CH415684A

CH415684A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxylaminverbindungen

Info

Publication number: CH415684A
Application number: CH407561A
Authority: CH
Inventors: Gaeumann Ernst Dr Prof; Prelog Vladimir Dr Prof; Hans Dr Bickel; Ernst Dr Vischer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-04-07
Filing date: 1961-04-07
Publication date: 1966-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxylaminverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxylaminverbindungen, vorzugsweise in reiner Form oder ihrer Salze. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um eisenfreie Ferrioxamine, somit D esferri-ferrioxamine.

Es ist bekannt, dass man aus höheren und niederen Pflanzen, insbesondere Actinomyceten, eisenhaltige Wuchsstoffe, die Ferrioxamine, gewinnen kann.

Von diesen wurde bisher Ferrioxamin B am eingehendsten untersucht, doch war seine Struktur noch unbekannt (vgl. H. Bickel et al., Experientia 16, 129 ff [1960]).

Es ist nun gelungen, die Konstitution der Ferrioxamine und der entsprechenden Desferri-ferrioxamine aufzuklärbn Desfeni-ferrioxamin B besitzt folgende Struktur:
EMI1.1
Desferri-ferrioxamin Dt ist sein N-Acetylderivat.

Es wurde nun gefunden, dass diese Aminopentyl hydroxy- carb amyl-propionyl-amin aminopenl - hydroxy - carbanayipropionyi aminopentyl-hydroxylamine der Formel
EMI1.2
worin Rt für Wasserstoff oder Acetyl steht, und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und daher als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können.

So verhindern sie die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe bzw. bewirken in Fällen von Eisenablagerung im Organismus eine Ausscheideng des Eisens, z. B. bei Hämochromatose und Hämosiderose sowie auch bei Lebercirrhose. Sie können auch zur Ausscheidung anderer Metalle aus dem Organismus verwendet werden, z. B. von Kupfer.

Die obigen Hydroxylaminverbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man Ferrioxamin B oder Dl oder Säureadditionssalze von Fer rioxanlin B mit Mineralsäuren, starken Alkalien oder mit Eisenkomplex-bildenden Stoffen, z. B. 8-Oxychinolin, in die eisenfreien Verbindungen überführt. Aus eisenfreiem Desferrioxamin B kann durch Acetylierung eisenfreies Ferrioxamin D, erhalten werden.

Das freie Desferri-ferrioxamin B kann mittels Säuren in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Desferri-ferrioxamine sind farblose Verbindungen, die mit Eisenionen spontan wieder in die braunroten Ferrioxamine zurückgeführt werden. Die Desferri-ferrioxamine bilden auch mit anderen Metallionen Metallkomplexe, z. B. mit Kupfer die grünlichen Kupferkomplexe.

Desferri-ferrioxamin-B-hydrochlorid ist eine farblose Substanz vom F. 171-173 . Desferri-ferri oxamin Dt wird in Form eines weissen, feinkristallinen Pulvers vom F. 1850 erhalten.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in Form von Basen oder ihren Salzen. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy oder 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure.

Die neuen Hydroxylaminverbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischien oder anorganischen Trägermaterial.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 25 g Ferrioxamin B-hydrochlorid in 500 ml Methanol wird mit einer Lösung von 50 g reinem 8-Hydroxychinolin (2 X umkrist. aus EtOH-H2O) in 500 ml Methanol versetzt. Man lässt dann während 4-5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung färbt sich unter Ausscheidung von krist. Eisen-Oxychinolin schwarz. Man filtriert durch eine Glasfilternutsche (G4), wäscht mit wenig Methanol nach und engt das schwarzgefärbte Filtrat bei 30-38 im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgeschlämmt und mit je 300ml Chloroform 5 bis 6 mal ausgeschüttelt, wobei schwarzgefärbte Stoffe in die organische Phase aufgenommen werden. Die Chloroformextrakte passieren 2 Scheidetrichter mit 100 mm Wasser und werden dann verworfen.

Die jetzt gelb gefärbten, oxychinolin-freien, wässrigen Phasen werden vereinigt und bei 40 im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der kristalline, gelbliche Eindampfrückstand wird zweimal aus Wasser-Methanol Aceton wie folgt umkristallisiert: 1 g wird in 5 ml 805/obigem Methanol heiss gelöst und rasch mit 15 ml warmem Aceton versetzt. Die langsame Kristallisation erfolgt während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Produkt ist immer noch schwach gelblich gefärbt. Man erhält aus einem 25 g-Ansatz nach zweimaligem Umkristallisieren 18-19 g Desferri Ferrioxamin B-hydrochlorid.

F.,unkorr.: 171-1730 Analyse: C25H480sNB HC1, ber. C 50, 28 /0 gef. 50,34
H 8, 27 /0 8,21 (597,17) N 14,07 O/o 14,32 021,43 ovo 21,97
Cl 5,94 0/0 5,78 (C)CH9 2, 52 /o 2,84 IR-Spektrum in Nujol, vgl. Fig. 1.

Beispiel 2
Eine Lösung von 300 mg Ferrioxamin B-hydrochlorid in 10 ml Wasser wird mit 20 ml l-n. Natronlauge versetzt und das ausgeschiedene Eisen-(III)-hydroxyd abzentrifugiert. Das Filtrat wird sofort mit l-n. Salzsäure neutralisiert. Man schüttelt die erhaltene fast farblose Lösung mehrmals mit n-Butanol aus und wäscht die vereinigten Auszüge mit wenig Wasser. Nach dem Abdampfen des Buta nois im Vakuum erhält man einen kristallinen, gelb lichen Rückstand, der in der in Beispiel 1 angegebenen Weise weiter gereinigt wird. Das Endprodukt ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 gewonnenen Substanz.

Beispiel 3
257 mg Ferrioxamin D1 werden in 20 ml Wasser gelöst und ca. 20 ml N Natronlauge zugefügt. Das feinflockige Eisenhydroxyd wird d in der Zentrifuge abgetrennt und die Lösung mit 2-n. Salzsäure schwach angesäuert. Die Lösung wird dreimal mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Auszüge mit wenig Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Buta nols im Vakuum wird d der eisenfreie Grundkörper als kristalliner Rückstand erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus viel heissem Methanol erhält man 170 mg (72 ovo d. Th.) eines weissen, feinkristallinen Pulvers vom F. 185". Zur Analyse wird ein dreimal umkristallisiertes Präparat 20 Stunden bei 70" im Hochvakuum getrocknet.

C27H50O0N6 Ber. C 53,80 H 8, 36 N13,940/o
Gef. C 53,54 H 8, 42 N13,720/o IR-Absorpttonsspektrum in KBr s. Fig. 2.

Der Rf-Wert in n-Butanol-Eisessig-Wasser (4:1:1) ist 0,87 (das Chromatogramm wird mit 1 o/o Ferrichlorid in Alkohol besprüht, um die Substanz sichtbar zu machen).

Beispiel 4
200 mg Ferrioxamin D, werden in 10 ml 6-n. Salzsäure gelöst und während 2-3 Stunden mit Ather kontinuierlich extrahiert. Die nun farblose wässrige Lösung stellt man mit Natronlauge auf ein pH von ca. 4-5 ein und schüttelt mehrmals mit n-Butanol aus. Das eisenfreie Ferrioxamin Dt gewinnt man aus den mit Wasser gewaschenen Butanolauszügen durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol, wie in Beispiel 3 beschrieben. Es weist die dort angegebenen Eigenschaften auf.

Beispiel 5
11,94 g Desferri-ferrioxamin-B-hydrochlorid und 1,64 g wasserfreies Natriumacetat werden in 200 ml Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Hierauf kühlt man rasch auf Raumtemperatur ab und versetzt sofort, d. h. bevor Kristallisation eintritt, mit 180ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch, wird während 17 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen und hierauf am Vakuum zum öligen Rückstand eingeengt. Dieser wird zwecks Entfernung von Essigsäure zweimal mit ca. 200 ml Butanol im Vakuum nachverdampft.

Den öligen Rückstand, der vorwiegend das Tetraacetylderivat des Desferri-Ferrioxamins B enthält, nimmt man in 200 ml Methanol auf, sättigt bei 0 mit Ammoniak und lässt hierauf während 5 Stunden bei Raumtemperatur und schliesslich noch während 15 Stunden bei 0 stehen.

Das dabei ausgeschiedene, farblose Kristallisat wird durch Dekantieren und Vakuumtrocknung von der ammoniakalischen Lösung befreit: 11,74 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 600/obigem wässrigen Methanol erhält man 9, 12 g Desferri-ferrioxamin Dt, das gemäss Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, IR. 4pektrum, Farbreaktionen, Mikro analyse und Papierchromatographie identisch ist mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Material.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxylaminverbindungen oder ihrer Salze, dadurch gekennzeich net, dass man Ferrioxamin B oder Dt oder Säureadditionssalze von Ferrioxamin B mit Mineralsäuren, starken Alkalien oder Eisenkomplex-bildenden Stoffen in die eisenfreien Verbindungen überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man Ferrioxamin B oder Dt oder Säureadditionssalzen von Ferrioxamin B das Eisen mittels 8-Oxychinolin entzieht.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ferrioxamin B oder D, mit l-n. Natronlauge behandelt, um das Eisen zu entziehen.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ferrioxamin B oder Dj mit 6-n. Salzsäure behandelt, um das Eisen zu entziehen.

4. Verfahren nach Patentanspurch I und den Un teransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltenes basisches eisenfreies Ferrioxamin B in seine Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säureadditionssalze von eisenfreiem Ferrioxamin B in die freie Base überführt.

PATENTANSPRUCH II Die Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenem eisenfreiem Ferrioxamin B oder seiner Salze zur Herstellung von eisenfreiem Ferrioxamin Dt, dadurch gekennzeichr net, dass man eisenfreies Ferrioxamin B oder seine Salze acetyliert.