Desinfizierende Kombination Die vorliegende Erfindung betrifft eine anti septische Kombination.
Es wurde gefunden, dass eine Mischung von 5,7- Dibrom-8-hydroxy-chinolin mit einem bisher un bekannten 5,7-Dihalogen-8-acyloxy-chinaldin der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff oder Methyl, jedes R2 Chlor oder Brom und R;3 Methyl oder Phenyl bedeuten, antiseptisch wirkt.
Es wurde ferner gefunden, dass die anti septische Wirkung einer Kombination von 5,7- Dibrom-8 hydroxy-chinolin mit einem bisher un bekannten 5,7-Dihalogen-8-acyloxy-chinaldin der allgemeinen Formel I grösser ist als die arithmetische Summe der antiseptischen Wirkung jeder dieser Sub stanzen einzeln angewendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine antiseptische Kombination, bestehend aus 5,7-Di- brom-8-hydroxy-chinolin und einem bisher unbe kannten 5,7-Dihalogen-8-acyloxy-chinaldin der all gemeinen Formel I.
Das Kombinationspräparat kann beispielsweise angewendet werden als feinverteiltes Material und gegebenenfalls in geeigneter Weise verdünnt in Form eines antiseptischen Puders oder einer antiseptischen Salbe, die zur Desinfektion von lebenden und toten Oberflächen geeignet ist.
Schliesslich kann die antiseptische Kombination auch in Form eines Sprays verwendet werden, wo bei die wirksamen Substanzen in einem bei Zimmer temperatur flüssigen Verdünnungsmittel suspendiert werden.
Man kann die bisher unbekannten 5,7-Dihalogen- -8-acyloxy-chinaldine in guter Ausbeute herstellen, indem man ein 5,7-Dihalogen-8-hydroxy-chinaldin der allgemeinen Formel II (siehe Formelblatt), wor- in R, Wasserstoff oder Methyl und jedes R2 Chlor oder Brom bedeuten, mit Benzoylchlorid, und/oder Benzoesäureanhydrid, Acetylchlorid und/oder Essig säureanhydrid umsetzt.
Das Kombinationspräparat kann in allen Fällen verwendet werden, wo es sich darum handelt, le bende oder tote Oberflächen zu desinfizieren. Aus- serdem dient die erfindungsgemässe antiseptische Kombination zur Bekämpfung von Mikroorganismen an Instrumenten, Geräten und Einrichtungsgegen ständen sowie zur Raumdesinfektion.
Beispielsweise wird der synergistische Effekt von 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin mit den bisher un bekannten 5,7-Dihalogen-8-acyloxy-chinaldinen der allgemeinen Formel I anhand der in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse veranschau licht. Es wurde der synergistische Effekt von 5,7- Dibrom-8-hydroxy-chinolin (im folgenden A ge nannt) und 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin (im folgenden B genannt) untersucht.
Zur Prüfung der wachstumshemmenden Wirkung gegenüber Mikroorganismen in vitro, sowohl der einzelnen Komponenten als auch der Kombination, wurden Verdünnungsreihen der Substanzen in ge eigneten Nährlösungen hergestellt.
Bei Gram-posi- tiven und Gram-negativen Keimen wurde Hirn-Herz- Infusion Difco verwendet mit einem pH-Wert von 7,2, bei Pilzen eine Nährlösung bestehend aus ver dünnter, ungehopfter, heller Bierwürze mit 2,0 0/0 Trockenrückstand und einem Zusatz von 1 4/o Glu cose mit einem pH-Wert von 6,4.
Die mit den Gram-positiven und Gram-negativen Keimen, sowie die mit Candida albicans beimpften Verdünnungs reihen wurden bei 370 bebrütet und nach 24 Stun den die minimale Konzentration mit totaler Wachs- tumshemmung festgestellt. Bei den pathogenen Hautpilzen wurden die Versuchsreihen während 3 Wochen bei 22,1 bebrütet und darauf die minimale, total wachstumshemmende Konzentration festgestellt.
EMI0002.0004
1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Stamm <SEP> A <SEP> B <SEP> A+B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A+B
<tb> y/cc <SEP> y/cc <SEP> y/ec <SEP> y/cc <SEP> y/cc <SEP> /o <SEP> /o <SEP> <B>'VO</B>
<tb> <I>Gram-positive <SEP> Keime</I>
<tb> Str. <SEP> pyog<B>......</B> <SEP> -... <SEP> .............._ <SEP> 4,74 <SEP> 0,33 <SEP> 0,99 <SEP> 0,83 <SEP> 0,16 <SEP> 18 <SEP> 48 <SEP> 66
<tb> Str. <SEP> faec. <SEP> .... <SEP> .. <SEP> . <SEP> .... <SEP> ....... <SEP> <B>-------</B> <SEP> 12,1 <SEP> 16,8 <SEP> 9,90 <SEP> 8,26 <SEP> 1,64 <SEP> 68 <SEP> 10 <SEP> 78
<tb> Bac. <SEP> subst. <SEP> <B>-</B> <SEP> .<B>---------</B> <SEP> ....... <SEP> 7,6 <SEP> 0,52 <SEP> 1,27 <SEP> <B>1,06</B> <SEP> 0,21 <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> 54
<tb> <I>Gram-negative <SEP> Keime <SEP> *)</I>
<tb> E.
<SEP> coli.._.<B>---------</B> <SEP> ......<B>.....</B> <SEP> .<B>.... <SEP> .......</B> <SEP> . <SEP> 30 <SEP> >105 <SEP> <B>12,7</B> <SEP> 10,6 <SEP> 2,1 <SEP> 35 <SEP> G <SEP> 1 <SEP> 36
<tb> K1. <SEP> pneum. <SEP> ... <SEP> <B>..... <SEP> ..............</B> <SEP> 47 <SEP> >105 <SEP> 19,8 <SEP> 16,5 <SEP> 3,3 <SEP> 35 <SEP> G <SEP> 2 <SEP> 37
<tb> S. <SEP> ent. <SEP> <B>--------- <SEP> --- <SEP> ----------- <SEP> -------</B> <SEP> 30 <SEP> >l05 <SEP> 15,9 <SEP> 13,3 <SEP> 2,6 <SEP> 44 <SEP> G <SEP> 2 <SEP> 46
<tb> S. <SEP> typh. <SEP> <B>........ <SEP> ........................</B> <SEP> 30 <SEP> >105 <SEP> 9,9 <SEP> 8,3 <SEP> 1,6 <SEP> 28 <SEP> G <SEP> 1 <SEP> 29
<tb> S. <SEP> paraty. <SEP> ......__......._......_....__. <SEP> 12 <SEP> >l05 <SEP> 9,9 <SEP> 8,3 <SEP> 1,6 <SEP> 69 <SEP> G <SEP> 1 <SEP> 70
<tb> S. <SEP> typhim.
<SEP> <B>.....</B> <SEP> ......._.<B>........</B> <SEP> .<B>.....</B> <SEP> .. <SEP> 30 <SEP> >105 <SEP> 19,8 <SEP> 16,5 <SEP> 3,3 <SEP> 55 <SEP> G <SEP> 2 <SEP> 57
<tb> Sh. <SEP> sonnei <SEP> <B>.............. <SEP> -- <SEP> .... <SEP> - <SEP> ---</B> <SEP> 30 <SEP> >l05 <SEP> 12,7 <SEP> 10,6 <SEP> 2,1 <SEP> 35 <SEP> G <SEP> 1 <SEP> 36
<tb> Vib. <SEP> e1 <SEP> T. <SEP> .. <SEP> <B>--------------------</B> <SEP> 7,6 <SEP> <B>1,68</B> <SEP> 3,97 <SEP> 3,32 <SEP> 0,65 <SEP> 43 <SEP> 39 <SEP> 82
<tb> <I>Pilze</I>
<tb> Cand. <SEP> alb. <SEP> <B>................. <SEP> ............</B> <SEP> 1,21 <SEP> 3,3 <SEP> 0,63 <SEP> 0,53 <SEP> 0,10 <SEP> 44 <SEP> 3 <SEP> 47
<tb> Cand. <SEP> alb.
<SEP> ..<B>......................</B> <SEP> .<B>.....</B> <SEP> 1,44 <SEP> 6,6 <SEP> 0,79 <SEP> 0,66 <SEP> 0,13 <SEP> 46 <SEP> 2 <SEP> 48
<tb> K3 <SEP> Bierhefe <SEP> <B>------------------</B> <SEP> .<B>-----</B> <SEP> ..<B>....</B> <SEP> 0,76 <SEP> 0,84 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38 <SEP> 0,07 <SEP> 50 <SEP> 8 <SEP> 58
<tb> Tr. <SEP> interd. <SEP> <B>..........</B> <SEP> .<B>................</B> <SEP> ... <SEP> 1,21 <SEP> 4,2 <SEP> 0,79 <SEP> 0,66 <SEP> 0,13 <SEP> 55 <SEP> 3 <SEP> 58
<tb> Tr. <SEP> rubrum <SEP> <B>....... <SEP> - <SEP> .... <SEP> ........</B> <SEP> 0,61 <SEP> 2,1 <SEP> 0,49 <SEP> 0,41 <SEP> 0,08 <SEP> 68 <SEP> 4 <SEP> 72
<tb> Tr. <SEP> ment. <SEP> <B>.............. <SEP> 0,95</B> <SEP> 0,95 <SEP> 4,2 <SEP> 0,63 <SEP> 0,53 <SEP> 0,10 <SEP> 56 <SEP> 2 <SEP> 58
<tb> Tr. <SEP> gyps. <SEP> ._....<B>.................</B> <SEP> .<B>.......</B> <SEP> -...
<SEP> 0,76 <SEP> 4,2 <SEP> 0,79 <SEP> 0,66 <SEP> 0,13 <SEP> 88 <SEP> 3 <SEP> 91
<tb> Tr. <SEP> gall. <SEP> <B>.................... <SEP> ...............</B> <SEP> 0,76 <SEP> 4,2 <SEP> 0,49 <SEP> 0,41 <SEP> 0,08 <SEP> 54 <SEP> 2 <SEP> 56
<tb> Asp. <SEP> nig. <SEP> <B>.. <SEP> .... <SEP> ............. <SEP> -</B> <SEP> 0,76 <SEP> 8,4 <SEP> 0,79 <SEP> 0,66 <SEP> 0,13 <SEP> 87 <SEP> 2 <SEP> 89
<tb> \) <SEP> d.h. <SEP> unwirksam <SEP> bei <SEP> l05 <SEP> ,r/ce, <SEP> höhere <SEP> Konzentration <SEP> nicht <SEP> löslich. <SEP> Für <SEP> die <SEP> Berechnung <SEP> des <SEP> Komponenten anteils <SEP> @in <SEP> Prozent <SEP> der <SEP> hemmenden <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> betreffenden <SEP> Komponente <SEP> wurde <SEP> deshalb <SEP> die <SEP> nächst höhere <SEP> Konzentrationsstufe, <SEP> d.h.
<SEP> 166 <SEP> y/ec <SEP> angenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> resultierende <SEP> Prozentzahl <SEP> mit <SEP> <SEP> G <SEP> <SEP> ge kennzeichnet. Die Tabelle gibt in Spalte 2 und 3 an, in wel chen Konzentrationen, ausgedrückt in y/cc, die Kom ponenten A respektive B der Kombination einzeln angewendet werden müssen, um totale Wachstums hemmung der in Spalte 1 aufgeführten Mikro- organismen zu erzielen. In Spalte 4 figuriert die total wachstumshemmende Gesamtkonzentration einer Mischung von 7 Mol. A und 1 Mol. B.
Die Spalten 5 und 6 enthalten die absolute Konzentration der Komponenten A respektive B in dieser Kom bination. Spalte 7 gibt an, wieviel Prozent der total wachstumshemmenden Konzentration an Kompo nente A (laut Spalte 2) in der Kombination enthal ten ist, während Spalte 8 den entsprechenden Wert für die Komponente B anzeigt. Schliesslich zeigt Spalte 9 die arithmetische Summe dieser Prozent zahlen. Würde sich die Wirkung der Einzelkompo nenten in der Kombination rein additiv gegenseitig ergänzen, dann müsste diese Summe 100 % be tragen.
Dass diese Summe bei den hier behandelten Mikroorganismen unter 100,% bleibt, zeigt, dass durch die Kombination eine Potenzierung der Wir kung der Einzelkomponenten, d. h. ein synergisti- scher Effekt, eingetreten ist.
Das Kombinationspräparat gemäss vorliegender Erfindung ist praktisch farblos und geruch- und geschmackfrei ; ferner enthält es kein Jod, so dass es angewendet werden kann auch in Fällen, wo die Gegenwart von Jod in freier oder gebundener Form unerwünscht ist.
Die besten Resultate werden erhalten, wenn die fertigen Zubereitungsformen 4 bis 9 Mol. A auf ein Mol. B enthalten. Die vorliegende Erfindung um- fasst indessen auch Kombinationspräparate, die hö here Anteile von A - z. B. 100 Mol. - oder kleinere - z. B. 0,05 Mol. - auf ein Mol. B ent halten.
Vorzugsweise enthalten die fertigen Kombi nationen insgesamt 1 bis 60 Gewichtsprozent aktive Substanzen ; indessen liegen im Bereich der vor liegenden Erfindung auch Zubereitungsformen, die geringere (z. B. 0,1 Gewichts %) oder höhere (z. B. 99,9 O/o) Konzentrationen an aktiver Substanz ent halten.
Das optimale Verhältnis zwischen den wirk samen Substanzen in den fertigen Anwendungs formen des Kombinationspräparats gemäss vorlie gender Erfindung für die Anwendung als Ober flächen-Antiseptikum beträgt ca. 7 Mol. A auf ein Mol. B.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung er läutern, ohne ihren Umfang einzuschränken.
Teile sind Gewichtsteile.
EMI0003.0022
<I>Beispiel 1</I> 5,7-Dibrom-8-bezzzoyloxy-chizzaldin Zu einer Lösung von 47,5 g 5,7-Dibrom-8- hydroxy-chinaldin (Smp. 125-1260) in 100 ccm Pyri- din werden unter Kühlen in Eis portionenweise 31,6 g Benzoylchlorid (Sdp. 194-196) unter Um schwenken hinzugegeben. Nachdem der Ansatz bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehen gelassen wurde,
wird im Wasserstrahlvakuum bei 400 zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ccm Eis wasser angeteigt, dann 200 ccm Chloroform zuge setzt und der Chloroformteil zweimal mit je 100 ccm, total 200 ccm einer 10 9/oigen wässerigen Natrium- bicarbonatlösung ausgeschüttelt.
Der zweimal mit je 25 ccm, total 50 ccm Wasser nachgewaschene Chloroformteil wird über Natriumsulfat getrocknet, im Wasserstrahlvakuum eingeengt, worauf man das rohe 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin vom Smp. 124-130o erhält.
Nach wiederholtem Umkristallisie- ren der Substanz aus Benzol/Leichtbenzin erhält man das analysenreine 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy- chinaldin mit dem konstanten Smp. 130-1320.
<I>Beispiel 2</I> <I>Streupulver</I> a) Wirkstoffe 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin . 8,26 T. 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin 1,64 T. Kieselsäure hochdispers, amorph . . 5,00 T. Talk gereinigt (Fe-frei) . . . . . zu 100,00 T.
Die Wirkstoffe werden mit den Hilfsstoffen ge mischt und die Mischung durch ein Sieb mit 36-40 Maschen pro cm2 geschlagen.
b) Wirkstoffe 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin . 3,69 T. 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin 1,26 T. Kieselsäure hochdispers, amorph . . 5,00 T. Talk gereinigt (Fe-frei) . . . . . zu 100,00 T.
Die Wirkstoffe werden mit den Hilfsstoffen ge mischt und die Mischung durch ein Sieb mit 36-40 Maschen pro cm2 geschlagen.
<I>Beispiel 3</I> <I>Salben</I> a) Wirkstoffe 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin . 8,26 T. 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin 1,64 T. Fettstabilisator . . . . . . . . 0,10 T. Glyzerinmonostearat . . . . . . 0,20 T. Polyoxyäthylensorbitanmonostearat . 1,00 T. Wollfett . . . . . . . . . 4,00 T. Kieselsäure hochdispers, amorph . . 7,00 T. Isopropyhnyristat . . . . . . . 18,00 T. Ölsäureoleylester . . . . . . . 20,00 T. Erdnussöl . . . . . . . . . zu 100,00 T.
Die Wirkstoffe werden mit einem gewichts gleichen Teil Erdnussöl angerieben. Fettstabilisator, Glyzerinmonosterat, Polyoxyäthylensorbitanmono- stearat und Wollfett zusammengeschmolzen. Die Schmelze wird mit Isopropylmyristat, Ölsäureoleyl- ester und dem Rest des Erdnussöls versetzt. Dann werden nacheinander die Wirkstoffanreibung und die Kieselsäure in der Fettschmelze verteilt. Die Salbe wird homogenisiert.
b) Wirkstoffe 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin . 2,21 T. 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin 0,76 T. Destilliertes Wasser . . . . . . 10,00 T. Polyäthylenglykol 4000 . . . . . 25,00 T. Polyäthylenglykol 400 . . . . . zu 100,00 T.
Die Wirkstoffe werden mit einem gewichts gleichen Teil Polyäthylenglykol 400 angerieben. Polyäthylenglykol 4000 und der Rest des Poly- äthylenglykols 400 werden zusammengeschmolzen. Dann werden das destillierte Wasser und die Wirk stoffanreibung zugegeben. Die Salbe wird homogeni siert.
<I>Beispiel 4</I> Spray Wirkstoffe 5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin . 3,89 T. 5,7-Dibrom-8-benzoyloxy-chinaldin 1,05 T. Natrium-carboxy-methylcellulose . . 1,00 T. Sorbit 70 o/oig in Wasser . . . . 8,00 T. Destilliertes Wasser . . . . . . zu 100,00 T.
Die Wirkstoffe werden in 70 #O/oigem Sorbit an gerieben. Dann wird die Lösung von Natrium-car- boxy-methylcellulose in Wasser zugegeben und die Suspension homogenisiert.
Der Schutzbereich des Patentes wird durch Art. 2 Ziff. 2 PatG beschränkt.