CH397691A - Verfahren zur Herstellung von substituiertem Piperazinon - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von substituiertem     Piperazinon       In den letzten Jahren wurde manches     wertvolle     Arzneimittel entwickelt, welches ein     Piperazinsystem     enthält.     Piperazin    selbst und eine Anzahl von einfa  chen an einem     Kohlenstoffatom    mit einer     Alkylgruppe          substituierten        Piperazinen    sind im Handel erhältlich,  aber diese können nicht leicht in chemischen Synthe  sen verwendet werden, ausgenommen Substitutionen  auf den Stickstoffatomen.  



  Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren     zur    Herstel  lung von     substituiertem        Piperazinon    der     Formel     
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    und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein     Äthy-          lendiamin    der Formel  
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    mit einem ungesättigten Ester der Formel  
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    umsetzt, in welchen Formeln Alk eine     Alkylgruppe    ist,       R1,        R.,

          R3    und R4 gegebenenfalls     substituierte        Alkyl-          oder        Aralkylgruppen    oder Wasserstoffatome bedeuten  und Z eine     Alkoxy-,    eine     Alkyl-,        Aryl-    oder     Aralkyl-          gruppe    ist.

   Wenn Z eine     Methylgruppe    ist, so hat man  einen Ester der     Acetylacrylsäure;    ist Z eine Phenyl-         gruppe,    einen Ester der     Benzoylacrylsäure,    und ist Z       Alkoxyl,    so ist der verwendete Ester ein     Diester    der       Malein-    oder     Fumarsäure.    Da Alk im Verlauf der Re  aktion in Form eines Alkohols abgespalten wird, ist  seine Natur für die Reaktion von geringer Bedeutung.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung verläuft wahr  scheinlich durch eine     Michaelsche    Addition einer       Aminogruppe    an die konjugierte     äthylenische    Bin  dung     zu    einer Verbindung der Formel  
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    Diese     liefert    durch     Ringschluss    das erwünschte     Piper-          azinon.     



  Wenn R3 und R4 Wasserstoffatome sind, verläuft  die Reaktion rasch und in guter Ausbeute und     liefert          im    allgemeinen ein     kristallines    Produkt. In solchen  Fällen kann man die Ausgangsstoffe     vorteilhaft        in     Äther oder einem ähnlichen     Lösungsmittel    lösen und  erhält das Produkt unmittelbar in brauchbarer Form.  



  Wenn R3 und R4     Alkyl-    oder     Aralkylgruppen     sind, verläuft die Reaktion     merklich    langsamer, und  es muss eine Erhitzung erfolgen, um diese in entspre  chender Zeit zu beenden. Die Ausbeuten sind aber  noch sehr zufriedenstellend (70 % oder höher). Die  verwendete Temperatur liegt zweckmässig zwischen  100 und 200 , und man kann den Verlauf der Reak  tion verfolgen, indem man den     abdestillierten        Alkohol     sammelt und dessen Menge bestimmt. Die Produkte  sind ölig und können durch Vakuumdestillation gerei  nigt werden.  



  Sind     R3    und R4 voneinander verschieden, so kön  nen sich     isomere    Produkte bilden, aber die Bildung      der einen     Art    wird gewöhnlich vorherrschen. Es kann  angenommen werden, dass, wenn das eine     Wasserstoff     ist, das andere     Alkyl    oder     Benzyl,    der     Wasserstoff    in  die Stelle     R-1    tritt, doch ist dies noch nicht sicher fest  gestellt worden.  



  Sind     R3    oder     R-1        Wasserstoffatome,    so können sie  mit     Hilfe    eines     Alkylierungs-    oder     Aralkylierungsmit-          tels    durch eine     Alkyl-    oder     Aralkylgruppe    ersetzt  werden.  



  Man kann die erfindungsgemäss erhaltenen Pro  dukte in ihre     Säureadditions-    oder     quaternäre    Salze  überführen, letzteres z. B. mit     Hilfe    von     Methyl-    oder       Äthylestern.     



  Die Bezeichnung     Arylgruppe    umfasst     substituierte          Phenylgruppen,    z. B.     Diphenyl-    und     Phenoxyphenyl-          gruppen.    Die     Gruppen        R1,        R.,        Rs,        R4    und Z enthal  ten zweckmässig nicht mehr als 16     Kohlenstoffatome.       <I>Beispiel 1</I>    Zu einer Lösung von 17,2 g     Fumarsäureäthyl-          ester    in 100 ml wasserfreiem     Äther    gibt man.

   6,6 g  98- bis 100prozentiges     Äthylendiamin    und lässt das  Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Im  Laufe dieser Zeit bildet sich ein weisses kristallines  Produkt. Nach 2 Stunden wird das Produkt gesam  melt und aus einem Gemisch von     Essigsäureäthyl-          ester    und     Hexan    oder aus Aceton     umkristallisiert.    Das  Produkt hat die Zusammensetzung     2-Carbäthoxyme-          thyl-piperazinon-(3),        Fp.    109-110 .

   Die Ausbeute  beträgt 11 g     (609o').    Es bildet ein Hydrochlorid, das  aus Äthanol umkristallisiert bei l80-181      schmilzt.     <I>Beispiel 2</I>  Die Zugabe von 7 g     Äthylendiamin    zu einer Lö  sung von 14,5 g     Maleinsäuremethylester    in 100 ml  Äther     liefert    nach zwei- bis dreistündigem Stehen bei  Zimmertemperatur 14 g (85prozentige Ausbeute)     2-          Methoxycarbonylmethyl-piperazinon-(3),        Fp.    95 bis  96', umkristallisiert aus einer Mischung von Aceton  und Äther.

   Das Hydrochlorid dieses Produkts schmilzt  nach     Umkristallisieren    aus     Methanol-Äther    bei 212  bis 213 .  



  <I>Beispiel 3</I>  Die Zugabe von 8 g     Äthylendiamin    zu einer Lö  sung von 20 g     Fumarsäure-n-propylester    in 100 ml  Äther gibt sofort eine ölige Ausscheidung. Nach drei  stündigem Stehen bei Zimmertemperatur erhält man  12 g (60prozentige Ausbeute)     2-Carbopropoxymethyl-          piperazinon-(3)    in Form von weissen     Kristallen,    die  nach dem     Umkristallisieren    aus     Äthylacetat-Hexan     bei 85-86  schmelzen.  



  <I>Beispiel 4</I>  Man lässt eine Lösung von 23 g     Maleinsäure-n-          butylester    und 8 g     Äthylendiamin    in 100 ml Äther  einige Stunden bei     Zimmertemperatur    stehen. Das  feste     2-n-Butoxycarbonylmethyl-piperazinon-(3)    wird  gesammelt und aus     einem    Gemisch von     Äthylacetat     und     Hexan    umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14 g    (67ö),     Fp.    92-94 . Dieser Stoff bildet ein bei 173  bis 174      schmelzendes    Hydrochlorid.  



  <I>Beispiel 5</I>  Man erhitzt ein Gemisch von 15 g     Fumarsäure-          methylester    und 10 g     N,N'-Dimethyl-äthylendiamin     5 bis 6 Stunden auf dem Metallbad auf 110-170  mit  aufgesetztem     Rückflusskühler    mit einer      Dean-Stark -          schen    Falle. Auf diese Weise werden in der genann  ten Falle 4,5 ml Methanol gesammelt.

   Das     erhaltene     1,4 -     Dimethyl-2-methoxycarbonylmethyl-piperazinon-          (3)    wird im Vakuum destilliert und 16 g     (80prozen-          tige    Ausbeute) gesammelt, die bei 20 mm     Hg    bei 182  bis 184  sieden. Das Produkt bildet ein     Hydrochlo-          rid,        Fp.    165 bis 166 , und ein     Methojodid,        Fp.    222  bis 223 .  



  <I>Beispiel 6</I>  Man erhitzt ein Gemisch von 14,4 g     Methyl-          maleinat    und 15g     N,N'-Di-n-propyl-äthylendiamin     24 Stunden auf 100 . Das     1,4-Di-n-propyl-2-me-          thoxycarbonylmethyl-piperazinon-(3)    wird im Va  kuum destilliert und siedet bei 187-189  bei  10     mm        Hg.    Die Ausbeute beträgt 25 g. Das     Hydro-          chlorid    schmilzt bei 130-132  und das     Methojodid     bei     162-1641.     



  <I>Beispiel 7</I>  Man erhitzt ein Gemisch von 14,4 g     Fumarsäure-          methylester    und 18 g     N,N'-Di-n-butyl-äthylendiamin     75 Minuten unter     Rückfluss    in einem Metallbad auf  l70-220 . Das entwickelte Methanol wird in einer        Dean-Stark -Falle    gesammelt.

   Die folgende Tabelle  zeigt den Einfluss der Zeitdauer und der Temperatur  der Reaktion auf die gesammelte     Methanolmenge.     Das erhaltene     1,4-Di-n-butyl-2-methoxycarbonylme-          thyl-piperazinon-(3)    wird destilliert, und man erhält  20 g (70- bis 75prozentige Ausbeute), bei     203-204'     bei 11 mm     Hg    siedend.

    
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    <I><U>Tabelle</U></I>
<tb>  Zeit <SEP> BadtemC <SEP> ratur <SEP> Methanolvolumen
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 35 <SEP> 143 <SEP> 0
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 40 <SEP> 160 <SEP> 0
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 40 <SEP> 168 <SEP> (Siedebeginn)
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 40 <SEP> 188 <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> (heftiges <SEP> Sieden)
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 45 <SEP> 220 <SEP> 3 <SEP> rril
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 45 <SEP> 215 <SEP> 3,2 <SEP> ml
<tb>  2:50 <SEP> 205 <SEP> 3,5 <SEP> ml
<tb>  2 <SEP> : <SEP> 55 <SEP> 197 <SEP> 3,5 <SEP> ml
<tb>  3 <SEP> <B>:15</B> <SEP> 192 <SEP> 3,6 <SEP> ml
<tb>  3 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> 190 <SEP> 3,8 <SEP> ml
<tb>  3 <SEP> :

   <SEP> 45 <SEP> 190 <SEP> 4,0 <SEP> ml
<tb>  3 <SEP> <B>:50</B> <SEP> 190 <SEP> 4,0 <SEP> ml <SEP> (Erhitzen <SEP> beendet)       <I>Beispiel 8</I>  Ein Gemisch von 9 g     Fumarsäureäthylester    und  14 g     N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin    wird 24 Stunden  auf 100' erhitzt. Das 1,4-Dibenzyl-2-äthoxycarbonyl-           methyl-piperazinon-(3)    wird als Hydrochlorid isoliert  und aus     Methanol-Äther    umkristallisiert. Ausbeute  18 g (90%),     Fp.    147-148 .  



  <I>Beispiel 9</I>  Eine Lösung von 19 g     Methyl-3-benzoyl-acrylat     in 300 ml Äther wird mit 7 g     Äthylendiamin    behan  delt. Das     Reaktionsgemisch    trübt sich     sofort    und es  erscheinen in wenigen Minuten weisse Kristalle. Nach  einigen Stunden wird das     2-Phenacyl-piperazinon-(3)     gesammelt und aus einem     Aceton-Äther-Gemisch    um  kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11 g (50%),     Fp.    99  bis 100 . Das Hydrochlorid dieser Base     schmilzt    bei       221-2220.     



  <I>Beispiel 10</I>  Eine Lösung von 7,5 g des Produktes nach Bei  spiel 1 und von 10 g (5,5 ml)     Äthyljodid    in 25 ml  Äthanol wird 20 Stunden auf     Rückfluss    gekocht. Beim  Abkühlen bilden sich 10 g gelbe Kristalle von       1-Äthyl-2-äthoxycarbonylmethyl-piperazinon-    (3)     -hy-          drojodid,    die nach     Umkristallisieren    aus Methanol  bei 217-218      schmelzen.     



  In ähnlicher Weise liefert das Produkt von Bei  spiel 1 nach Erhitzen unter     Rückfluss    mit überschüs  sigem     n-Propyljodid    in Äthanol oder     Acetonitril        1-n-          Propyl-2-äthoxycarbonylmethyl-piperazinon-    (3)     -hy-          drojodid,        Fp.    178-180 .  



  Wenn man eine Lösung des Produktes von Bei  spiel 1 in Äthanol mit     Äthylchloracetat        rückfliessen     lässt, erhält man     1,2-bis-(Carbäthoxymethyl)-piperazi-          non-(3)-hydrochlorid,        Fp.    169-170 .  



  Eine     Alkylierung    des Produktes von Beispiel 1     mit          p-Nitro-benzylchlorid    wird durchgeführt, indem man  diese Ausgangsstoffe in Äthanol oder     Acetonitril          rückfliessen    lässt.  



  Das     1-p-Nitro-benzyl-2-äthoxycarbonylmethyl-pi-          perazinon-(3)    wird als Hydrochlorid     isoliert,    das aus  Äthanol     umkristallisiert    bei 201-202      schmilzt.     



  Wenn man das Produkt von Beispiel 1 mit über  schüssigem     Methyljodid    10 Stunden in Äthanol rück  fliessen lässt, erhält man     1-Methyl-2-carboäthoxyme-          thyl-piperazinon-(3)-hydrojodid,    das bei etwa 125   schmilzt.  



  Man lässt ein Gemisch des Produktes von Bei  spiel 1 mit     Benzhydrylchlorid    einige Stunden in     ace-          tonischer    Lösung     rückfliessen    und erhält     1-Benzhy-          dryl-2-carbäthoxymethyl-piperazinon-    (3)     -hydrochlo-          rid,    nach     Umkristallisieren    aus Äthanol     Fp.    139  bis 140 .  



  <I>Beispiel 11</I>  Man lässt ein Gemisch, bestehend aus 9,3 g des  Produktes von Beispiel 1, 40 ml     Acetonitril    und  12     ml        n-Butyljodid    12 Stunden     rückfliessen.    Das Pro  dukt,     1-n-Butyl-2-äthoxycarbonylmethyl-piperazinon-          (3)-hydrojodid,    wird aus einem     Aceton-Äther-Ge-          misch        umkristallisiert    und     schmilzt    bei etwa 95 .  



  <I>Beispiel 12</I>  Man mischt 9,5 g     Methyl-ss-benzoylacrylat    und  7 g     N,N'-Dimethyl-äthylendiamin,    wobei sofort eine    schwach     exotherme    Reaktion eintritt. Das Gemisch  wird 2 Stunden im Metallbad erhitzt, wobei man die  Temperatur des Bades     allmählich    von 115  auf 165        steigert.    Das Reaktionsgefäss ist mit einem     Rückfluss-          kühler    mit      Dean-Stark -Falle    versehen.

   Man kann  die Geschwindigkeit und den Grad der     Ringbildungs-          reaktion    verfolgen, indem man die in der Falle ange  sammelte     Methanolmenge    bestimmt. Die theoretische       Methanolmenge    (2,4-2,5 ml)     wird        in    60 bis 90 Mi  nuten gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 bis  60 Minuten im Vakuum auf 200  erhitzt, um den       überschuss    an flüchtigen Ausgangsstoffen zu entfer  nen, und man erhält 12 g     1,4-Dimethyl-2-phenacyl-          piperazinon-(3)    (100prozentige Ausbeute), das für die  weitere Verwendung brauchbar ist.

   Man kann die  Base im Vakuum destillieren, und sie siedet bei 200  bis 210  bei 2 mm     Hg.    Ihr Hydrochlorid wird aus  Äthanol     umkristallisiert,        Fp.    208-210      (Zers.).    Wenn  man die Base in Aceton oder Methanol mit     Methyl-          jodid    behandelt, bildet sich ein     1-Methojodid,    aus  Methanol umkristallisiert,     Fp.    207-208      (Zers.).     



  <I>Beispiel 13</I>  Ein Gemisch von 28g     Methyl-ss-2-fluorenoylacry-          lat,    300 ml Methanol und 15     ml    98prozentigem     Äthy-          lendiamin    wird einige Minuten (weniger als 5) im  Dampfbad erwärmt. Der Ester löst sich rasch, und es  erfolgt sofort eine weisse kristalline Ausscheidung.

    Diese wird nach halbstündigem Stehen bei Zimmer  temperatur gesammelt und gibt 31 g     2,2'-Fluorenoyl-          methyl-piperazinon-(3)    (Ausbeute     1009o'),        Fp.    205  bis 210      (Zers.).    Nach     Umkristallisieren    aus warmem  Methanol erhält man 28 g (Ausbeute     90%),        Fp.    205  bis 207 .  



  Ähnlich behandeltes     Methyl-ss-p-phenoxy-ben-          zoylacrylat    gibt in beinahe quantitativer Ausbeute       2-p-Phenoxyphenacyl-piperazinon-(3),    aus Alkohol       umkristallisiert,        Fp.    153-154 .  



  Ähnlich behandeltes     Methyl-ss-3-acenaphthoyl-          acrylat    gibt     2-3'-Acenaphthoylmethyl-piperazinon-(3),     aus Alkohol umkristallisiert,     Fp.    152-154 .  



  Ähnlich behandeltes     Methyl-ss-p-phenylbenzoyl-          acrylat    gibt     2-p-Phenylphenacyl-piperazinon-(3),    aus  Methanol umkristallisiert,     Fp.    185-186 .  



  <I>Beispiel 14</I>       Äthylendiamin    gibt mit     Äthyl-ss-acetylacrylat        2-          Acetonyl-piperazinon-(3)    als Sirup, der bei 0,1 mm       Hg    destilliert, Siedepunkt 150 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von substituiertem Piperazinon der Formel EMI0003.0124 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Äthylendiamin der Formel EMI0004.0002 mit einem ungesättigten Ester der Formel EMI0004.0004 umsetzt, in welchen Formeln Alk eine Alkylgruppe ist, R1, R2, R3 und R4 gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppen oder Wasserstoffatome bedeuten und Z eine Alkoxygruppe oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in sein Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass R, und R2 Wasserstoffatome, R3 und R4 gleich sind und Wasserstoffatome oder Alkyl- gruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder Ben- zylgruppen bedeuten,

   dass Z eine Alkyl- oder Alkoxy- gruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Fluorenyl- oder Acenaphthylgruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Produkte, in denen R3 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, diese durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ersetzt. 4.

   Verfahren nach den Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene N,N'-unsub- stituierte Piperazinone mit einem eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder die Äthoxycar- bonylmethyl-, die Nitrobenzyl- oder die Benzhydryl- gruppe abgebenden Mittel behandelt werden.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhalte nen Produkte zur Herstellung ihrer quaternären Am- moniumsalze.