CH395071A - Verfahren zur Herstellung von Tigogenin-16a-essigsäure - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Tigogenin-16a-essigsäure       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von     Tigogenin-16a-essig-          säure    bzw. deren     Äthylester    und     Äthylesteracetat.     



  Die Verbindung     besitzt    als Zwischenprodukt eine  grosse Nützlichkeit für die pharmazeutische Industrie.  Das Verfahren der vorliegenden Erfindung be  ruht zunächst auf der Reaktion eines     16-Oxo-Steroids     mit einem     a-Halogenester    in Gegenwart von Zink  und nachfolgender     Hydrolyse    des Additionskom  plexes, wobei auf diese Weise eine Verbindung mit  einer     Oxy-Gruppe    und einer     Alkoxycarbonylalkyl-          Gruppe    in der     16-Stellung    erhalten wird.

      Es ist wohl zu beachten, dass bei diesem Ver  fahren wohl die     16-Oxygruppe    reagiert, während die  in     22-Stellung    befindliche     Oxygruppe        unangegriffen     bleibt, Danach wird das so erhaltene     5,6-Dihydro-          16-oxy-16-äthoxy-carbonylmethyl-kryptogenin-        3,27-          diacetat    mit Alkali behandelt und die erhaltene     Tigo-          genin-16a-essigsäure    in ebenfalls     bekannter    Weise  in ihren     Methylester    bzw. ihr     Methylesteracetat    über  geführt.  



  Dieses Verfahren bis zum Erhalt der     Tigogenin-          16a-essigsäure    kann durch die folgenden Teilfor  meln I,     1I,    111 veranschaulicht werden:  
EMI0001.0031     
      worin X ein Halogen, R eine     niedrige        Alkylgruppe     und     Ac    den     Acetylrest    bedeuten.  



  Als     a-Halogenessigsäureester    kann der     a-Jod-          ester,    der     a-Bromester    oder der     a-Chlorester        verweni-          det    werden.  



  Als     Ausgangsmaterial    für die vorliegende Erfin  dung kann jede     Steroid-Verbindung    mit einer     Oxo-          Gruppe    in der     16-Stellung    benützt werden. Falls  diese     Ausgangsmaterialien    noch andere     Oxo-Grup-          pen    ausser der     16-Oxo-Gruppe    enthalten,     ist    es rat  sam, solche     Oxo-Gruppen    gegen die Reaktionsmittel  entsprechend zu schützen.  



  Obschon als     a-Halogenester    der     a-Jodester,    der       a-Bromester    oder der     a-Chlorester    verwendet wer  den kann, ist der vorzugsweise benützte der     a-Brom-          ester.     



  Das für diese Reaktion benützte Zink muss das  reinste Zink sein und muss eine frische reine Ober  fläche haben. Es     können    Zinkstaub, Zinkfolien, gra  nuliertes Zink und Zinkschwamm gleichwertig ver  wendet werden, vorausgesetzt dass jede dieser Formen  von Zink zunächst mit verdünnter Säure, dann mit  Wasser, mit Alkohol und mit     Aceton    unter Rühren  gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wird.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit da  durch gekennzeichnet, dass man     5,6-Dihydroxy-          kryptogenin-3,27-diacetat    mit einem     a-Halogen-          essigsäureester    und Zink in einem passenden Lö  sungsmittel, wie Benzol,     Toluol,        Xylol    oder ähnliche,  zur Reaktion     bringt    und dann :

  die gebildete Addi  tionsverbindung mit verdünnter Säure     hydrolysiert.     Falls Schwierigkeiten auftreten, kann eine Zugabe  von einigen Kristallen Jod, ein klein wenig amalga  miertes Zink oder     ein    wenig     Alkylmagnesiumjodid     die Reaktion     anregen.     



  Das erhaltene     5,6-Dihydro-16-oxy-16-äthoxy-          carbonylmethyl-kryptogenin-3,27-diacetat    wird mit       Alkali    behandelt und die erhaltene     Tigogenin-16a-          essigsäure    in ihren     Methylester    bzw. ihr     Methylester-          acetat    überführt.  



  Falls die Produkte überdies nicht stabil oder  schwer zu isolieren     sind,        können    sie in zum Isolieren  passende Derivate konvertiert werden.  



  Das so erhaltene     16-substituierte        Steroid    ist ein  wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von  neuen     steroiden    Verbindungen mit einer hohen phy  siologischen Aktivität.  



  <I>Beispiel</I>       In    einer     300-m1        Dreihalsflasche    wurden 10 g von  5,6 -     Dihydrokryptogenin    - 3,27 -     diacetat    in 60 ml  trockenem     Toluol    und 40     ml    trockenem     Benzol    ge  löst und 4 g von granuliertem Zink     hinzugefügt.     Hernach wurde das Gemisch zwecks     Entfernung    von  Feuchtigkeit in einem Ölbad gekocht und abgekühlt.

    Zu diesem Gemisch wurden 10g     Athyl-a-Brom-          acetat    und ein wenig     Jodkristalle    hinzugegeben und,  bis zum Beginn der Reaktion, unter Rühren leicht       erwärmt.    Sobald die Reaktion einsetzte wurde das  Ölbad entfernt und das Gemisch mit Wasser gekühlt,    so dass die Reaktion langsam ihren     Fortgang    nahm.  Nach Behandlung des Gemisches unter Rückfluss  bedingungen noch während 1 Stunde, wurde dieses  in mit Eis gekühlte verdünnte Schwefelsäure zur  Hydrolyse des Additionskomplexes geschüttelt. Die  organische Schicht wurde separiert und die     wässrige     Schicht mit     200-ml-Portionen    Chloroform extrahiert.

    Diese Extrakte wurden mit der oben erhaltenen orga  nischen Schicht     vereinigt,    mit     verdünnter        Natrium-          carbonat-Lösung    und hernach mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs  mittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde  in 300 ml Methanol gelöst, 30 g einer     20%igen          Kaliumbiearbonat-Lösung    hinzugefügt und während  5 Stunden in einem Ölbad unter     Rückflussbedingun-          gen    behandelt.

   Nach Entfernung des Methanols im  Vakuum wurde zu dem Rückstand Wasser     hinzu-          gefügt    und der entstandene Niederschlag filtriert, mit  Wasser und mit Chloroform gründlich gewaschen  und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die     wäss-          rige    Schicht wurde mit dem oben erhaltenen Nieder  schlag vereinigt und mit verdünnter Chlorwasserstoff  säure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden  durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen  und getrocknet.

   Nach     Rekristallisieren    aus Methanol  wurden 46 g von     Tigogenin-16a-essigsäure    erhalten;  Schmelzpunkt 254-255  C     (Zers.);     
EMI0002.0087  
   (  4 ) (in     Dioxan),     I. R.
EMI0002.0089  
   3520     cm-1,    984     cm-1,    902 cm-',  888 cm-', 865 cm-', (888 cm-' > 902 cm-').  Analyse:  berechnet für     C.9H4,0.:    C 73,38, H 9,77  gefunden: C 73,10, H 9,73.       Methylester:    Schmelzpunkt     194-195'C,     
EMI0002.0095  
   (  2 ) (in Chloroform).

         Methylesteracetat:    Schmelzpunkt 167-168 C,  
EMI0002.0097  
   (      2')    (in Chloroform).  



  Diese Reaktionen entsprechen dem oben mit       (I)-(II)-(III)    bezeichneten Schema.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tigogenin-16a- essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6- Dihydrokryptogenin-3,27-diacetat mit einem a-Halo- genessigsäureester in Gegenwart von Zink umsetzt, die erhaltene Additionsverbindung mit verdünnter Säure hydrolysiert und das erhaltene 5,6-Dihydro- 16-oxy-16-äthoxy-carbonyl-methylkryptogenin - 3,27- diacetat mit Alkali behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch zur Her stellung des Methylesters von Tigogenin-16a-essig- säure, das ist von Methyl-3ss-hydroxy-5a,22ss- spirostan-16a-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man Tigogenin-16a-essigsäure mit Diazomethan be handelt. 2.

   Verfahren gemäss Patentanspruch zur Her stellung von Methylesteracetat von Tigogenin-16a- essigsäure, das ist von Methyl-3a-acetoxy-5a,22,B- spirostan-16a-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man Tigogenin-16a-essigsäure mit Diazomethan be- handelt und den erhaltenen Methylester mit Essig säureanhydrid und Pyridin umsetzt.