Verfahren zur Herstellung von trans-10-Hydroxydec-2-en-carbonsäure 1 0-Hydroxydec-2-en-carbonsäure ist ein Bestandteil des Gelee Royale der Bienenkönigin, und es besitzt bestimmte biologische Eigenschaften. Die aus Gelee Royale isolierte 1 O-Hydroxydec-2-en-carbon- säure schmilzt bei 54 bis 560 C. Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des trans-Isomers dieser Carbonsäure vom Fp. 64 bis 65 C, dessen Derivate, wie Salze, Ester oder Glycoside, z. B. Glucoside, und therapeutische Massen, die irgendeine dieser Verbindungen enthalten, aus der die genannte Carbonsäure durch chemische oder enzymatische Verfahren in vivo in Freiheit gesetzt werden kann.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der trans-l O-Hydroxydec-2- en-carbonsäure, einem Salz, Ester oder einem Derivat derselben, bei dem die Hydroxylgruppe geschützt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer 10-Hydroxy-2-halogen-decansäure oder einem ihrer Salze oder Ester oder einem Derivat derselben, bei dem die Hydroxylgruppe geschützt ist, Halogenwasserstoff abspaltet. Vorzugsweise verwendet man die 10-Hydroxy-2-halogen-decansäure in Form eines ihrer Derivate, in der die Hydroxylgruppe z. B. durch eine Acylgruppe, insbesondere eine Acetylgruppe oder durch ein Tetrahydropyranoylderivat geschützt ist.
Es ist auch günstig, die 2-Jodcarbonsäure zu verwenden; somit ist das bevorzugt eingesetzte Produkt die 1 0-Acetoxy-2-joddecansäure.
Die Halogenwasserstoffabspaltung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise unter Erwärmen.
Geeignete Basen sind z. B. alkoholische Kalilauge, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, organische Basen, wie Chinolin, Pyridin, Dimethylanilin oder Alkoholate. Das Produkt wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser einrührt und z. B. mit Salzsäure ansäuert, worauf man mit einem organischen Lösungsmittel wie Ather, extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird die trans10-Hydroxydec-2-en-carbonsäure isoliert. Das Produkt kann weiter gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie und Umkristallisation.
Die 10-Acetoxy-2joddecansäure wird am zweckmässigsten aus der entsprechenden 10-Acetoxy-2- bromdecansäure hergestellt, durch Kochen dieser Verbindung unter Rückfluss mit einer Lösung eines anorganischen Jodids, z. B. Natriumjodid, vorzugsweise in Methyläthylketon, Aceton oder einem Alkohol, wie Äthanol.
1 O-Acetoxy-2-bromdecansäure kann durch Behandlung von 10 - Acetoxydecansäurechlorid mit Brom hergestellt werden. Das Säurechlorid kann aus der entsprechenden Säure in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, gewonnen werden.
10-Acetoxydecansäure kann durch Oxydation von Il-Acetoxyundecen-l, beispielsweise mit Kaliumpermanganat in Eisessig, erzeugt werden. Das 11 Acetoxyundecen-l kann aus dem entsprechenden ll-Hydroxyundecen-l nach üblichen Acetylierungsverfahren hergestellt werden. Das 11-Hydroxyundecen-l ist im Handel erhältlich; es kann aus der Undec- 1 Oen-carbonsäure (Undecylensäure) durch Reduktion erhalten werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 10 Acetoxydecansäure geht aus von einem Salz, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz des Halbesters der Sebacinsäure, das anschliessend reduziert wird, z. B. mit Natriumborhydrid und Aluminiumtrichlorid oder Natrium in Alkohol, z. B. Propanol oder Butanol, oder durch katalytische Hydrierung, z. B. mit einem Kupferchromitkatalysator. Bei Anwendung einer der beiden erstgenannten Hydrierungsmethoden erhält man das Natriumsalz der 10-Hydroxydecansäure, die glatt in die entsprechende lSAcetoxyverbindung in üblicher Weise überführt werden kann.
Bei einem andern Verfahren zur Herstellung der trans-1 0-Hydroxydec-2-enarbonsäure nach der Erfindung geht man aus vom 8-Hydroxyoctanal, das mit Malonsäure in Gegenwart eines sekundären Amins zur Dicarbonsäure der Formel
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kondensiert wird.
Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise zur lO-Hydroxydec-2-en- carbonsäure decarboxyliert werden. Die Kondensationsreaktion und die Decarboxylierung können wie bei der Döbner Reaktion gleichzeitig durchgeführt werden.
Bei diesem Verfahren wird das 8-Hydroxyoctanal vorzugsweise in Form eines seiner Derivate verwendet, bei denen die Hydroxylgruppe geschützt ist. Geeignete Derivate sind z. B. Acylderivate, insbesondere das Acetylderivat und das Tetrahydropyranoylderivat.
8-Acetoxyoctanal, eine bisher in der Literatur nicht beschriebene Verbindung kann aus 8-Acetoxyoctansäure über das durch Umsetzen mit Thionylchlorid in Benzol hergestellte Säurechlorid durch Reduktion des gereinigten Säurechlorids beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise einem PalIadium-auf Bariumsulfatkatalysator, hergestellt werden.
8 -Acetoxyoctansäure kann durch Malonestersynthese mit 6-Chlorhexanol und nachfolgende alkalische Hydrolyse, Acylierung, vorzugsweise Acetylierung, und Decarboxylierung hergestellt werden.
8-Acetoxyoctanal lässt sich auch aus 8-Acetoxyl-lbromoctan herstellen, das in das 8-Acetoxyoctanal l-p-toluolsulfonat umgewandelt und hierauf z. B. mit Dimethylsulfoxyd zum Aldehyd oxydiert wird.
Das 8-Acetoxyoctanal wird anschliessend mit Malonsäure in Gegenwart eines sekundären Amins zur Reaktion gebracht. Am besten eignet sich als sekundäres Amin Piperidin, doch können auch andere sekundäre Amine verwendet werden. Man kann z. B. das 8-Acetoxvoctanal und die Malonsäure jeweils in Pyridin gelöst miteinander vermischen und eine geringe Menge an Piperidin zusetzen. Man lässt das Reaktionsgemisch einige Zeit bei schwach erhöhter Temperatur stehen, säuert hierauf z. B. mit 50% iger Schwefelsäure an und erhält durch Extraktion, z. B. mit Äther, die trans-10-Acetoxydec-2-encarbonsäure. Die unveresterte Säure kann man aus dem Acetoxyderivat glatt durch Verseifen, z. B. mit Kaliumhydroxyd, gewinnen.
Die erfindungsgemäss hergestellte trans-1 0-Hy- droxydec-2-en-carbonsäure kristallisiert in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 64 bis 65 .
Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen nach der Erfindung biologische Aktivität und werden im allgemeinen in therapeutischen Zubereitungen verwendet, die trans-10-Hydroxydec-2-en-carbon- säure oder ein Derivat dieser Verbindung enthalten, aus denen sie chemisch oder enzymatisch in vivo in Freiheit gesetzt werden können. Die Verbindungen der Erfindung können als Nahrungszusatzstoffe für Tiere und Menschen verwendet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Zubereitungen, die einen grösseren Anteil eines Nahrungsmittels für Tiere oder Menschen und einen kleineren Anteil an trans-l 0- Hydroxydec-2-en-carbonsäure oder ein Derivat dieser Verbindung enthalten, aus denen die Säure in Freiheit gesetzt werden kann.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel I
37 g ll-Hydroxyundecen-l, 150 ml Essigsäureanhydrid und 17 g geschmolzenes Natriumacetat werden 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Produkt in Eiswasser eingerührt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Atherextrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und schliesslich der Rückstand destilliert. Ausbeute 39, g, 85 % der Theorie; Kp. 142 bis 1450/21 mm Hg, n2r2= 1,4387.
37 g 1 1-Acetoxyundecen-l werden in 350 ml Eisessig durch allmähliche Zugabe von 96 g Kaliumpermanganat oxydiert. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, mit Äther verdünnt und nach 1 Stunde Stehen das Mangandioxyd abfiltriert und das Filtrat in Wasser eingerührt. Die Atherschicht wird abgetrennt und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Abtrennen der wässrigen Phase und deren Ansäuern erhält man 16 g, 40% der Theorie, an 10-Acetoxydecansäure, Kp. 174 bis 1780/1 mm Hg, Fp. etwa 300 C.
6,2 g 10-Acetoxydecansäure werden mit 15 mi Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht und nach 2 Stunden mit 5,6 g Brom langsam versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Stehenlassen über Nacht in Eiswasser eingerührt. Nach dem Extrahieren mit Äther werden 8,4 g 10 - Acetoxy-2-bromdecansäure erhalten, die mit einer Lösung von 6 g Natriumjodid in 30 ml äthan unter Rückfluss gekocht werden. Nach 5 Stunden lässt man das Gemisch abkühlen, setzt 6 g Natriumhydroxyd und 1 ml Wasser zu und kocht eine weitere Stunde unter Rückfluss. Anschliessend wird das Produkt in Wasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Ma gnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockene eingedampft.
Es hinterbleibt ein dunkelgelbes Öl (4,3 g), das an Fullererde der Teilchengrösse 60 bis 100 mesch chromatographiert wird.
Nach Eluierung mit Äther-Benzol (10%, 20% und schliesslich 50% Äther) werden 2,2 g einer wachsartigen festen Substanz erhalten, die nach Umkristallisation aus Äther niedrigsiedendem Petroläther Kp. 40 bis 600 bei -300 C ein Produkt liefert, das von Spuren verfärbender Verunreinigungen durch Hindurchlaufenlassen seiner Methanollösung durch eine kurze mit aktivierter Holzkohle gefüllte Kolonne gereinigt wird. Das Produkt wird nun bei normaler Temperatur umkristallisiert, und man erhält trans 1 0-Hydroxydec-2-en-carbonsäure in farblosen Prismen in einer Ausbeute von 0,9 g. Fp. 63 bis 640.
Nach einer weiteren Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 64 bis 650. Die C-H-Analyse ergibt folgende Werte: gefunden: C 64,4% H 9,6% berechnet: C 64,5 % H 9,3 %
Die Analyse der Verbindung im Ultraviolettspektrographen ergab, dass es sich um das Transisomer handelt.
Beispiel 2
Herstellung von 8-Acetoxyoctansäure
76 g 6-Chiorhexanol werden unter Rückfluss 12 Stunden mit einer Äthanollösung von Natriummalonsäurediäthylester gerührt, der aus 15 g Natrium, 200 ml Äthanol und 119 g Malonsäurediäthylester hergestellt wird und dem 4 g Natriumjodid zugesetzt werden. Der Hauptteil des Alkohols wird hierauf abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt in Äther aufgenommen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 g Kaliumhydroxyd, 100 ml Wasser und 300 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck und Ansäuern der alkalischen Lösung mit 25 % iger Schwefelsäure bei 0 erhält man ein Ö1, das in Äther aufgenommen, gewaschen und getrocknet wird.
Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand mit 200 ml Essigsäureanhyndrid 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend in Eiswasser eingerührt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen und nach dem Trocknen der Äther abdestilliert. Das hinterbleibende Öl wird auf 170 bis 1800 erwärmt, bis die Kohlensäureentwicklung nachlässt und anschliessend fraktioniert destilliert.
Man erhält 33 g 8-Acetoxyoctansäure als farbloses, bei 130 bis 132010,2 mm Hg destillierendes Öl. Herstellung von 8-Acetoxyoctanal. a) Aus 8-Acetoxyoctansäure. 21 g 8-Acetoxyoctansäure in 50 ml trockenem Benzol gelöst werden mit 10 ml Thionylchlorid auf dem Wasserbad 1 Stunde lang erwärmt. Nicht umgesetztes Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das 8-Acetoxyoctansäurechlorid destilliert als farblose Flüssigkeit bei 94 bis 960/0,2 mm Hg. Ausbeute 20,4 g.
Trockener Wasserstoff wird in raschem Strom durch eine kräftig gerührte Lösung des Säurechlorids (20,4 g) in 100 ml reinem trockenem 3 g 5% eigen Palladium-auf-Bariumsulfatkatalysator enthaltendes Xylol geleitet, das im Ölbad auf 1600 erwärmt wird.
Der bei der Reaktion gebildete Chlorwasserstoff wird in Wasser aufgefangen, das einige Tropfen Phenolphthalein enthält, und mit in Natronlauge in kurzen Zeitabständen titriert. Nach 35 Minuten hört die Chlorwasserstoffentwicklung auf. Es werden 84% der theoretischen Menge an Salzsäure aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Diatomeenerde versetzt und von festen Substanzen abfiltriert. Nach dem Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad wird der Rückstand mit einer kurzen Kolonne fraktioniert destilliert. Das 8-Acetoxyoctanal geht als farblose Flüsssigkeit bei 810/0,3 mm Hg über. Ausbeute 9,5 g.
Im Ultraviolettspektrum finden sich Banden bei 3,67 (aldehydisches C-H) und 5,75 Mikron (Carbonylbande).
C10H10O3' berechnet: C 64,5 % H 9,7 % gefunden: C 64,3% H 9,7% b) Aus 8-Acetoxy-l-bromoctan. 27 g rohes 8-Acetoxy-l-bromoctan, verunreinigt mit 1,8 -Di- bromoctan und 1,8-Diacetoxyoctan, werden zu einer Lösung von 39 g des Silbersalzes der p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Acetonitril gegeben, das Gemisch im Dunkeln 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck stark eingeengt und mit Äther versetzt.
Überschüssiges kristallines Silbersalz der p-Toluolsulfonsäure wird entfernt und die ätherische Lösung eingeengt. Hierauf setzt man bei 0 Petroläther bis zur Trübung und anschliessend Äther bis zur Aufklarung zu, und bewahrt die Lösung bei 0 über Nacht auf. Man erhält Kristalle von 1,8-Di-(p-toluolsulfonyloxy)-octan. Ausbeute 7,1 g, Fp. 740 nach Umkristallisation aus Äther-Methanol.
Die Mutterlaugen werden eingedampft, und man erhält 24 g rohes 8-Acetoxyoctanol-l-p-toluolsulfo- nat. Diese Verbindung wird zu einem frisch hergestellten Gemisch von 450 ml Dimethylsulfoxyd und 60 g Natriumbicarbonat gegeben, durch das man Stickstoff leitet. Nach 3 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser rasch abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gründlich gewaschen und nach dem Trocknen der Äther abdestilliert. Es hinterbleiben 13 g eines Rückstandes, der mit einer Lösung von 25 g Natriummetabisulfit in 50 ml Wasser unter Kühlen geschüttelt wird. Die erhaltene feste Substanz wird isoliert, mit Äther gewaschen und in verdünnter Natronlauge gelöst. Das Gemisch wird mit Ather extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Nach Destillation erhält man 2,4 g des bei 85 bis 880/0,3 mm Hg siedenden Acetoxyaldehyds. Das Ultrarotspektrum der Verbindung war mit dem der obenbeschriebenen Verbindung identisch.
Herstellung von trans - 10 - Acetoxydec -2- en- carbonsäure.
8,7 g 8-Acetoxyoctanal und 5,2 g Malonsäure, beide in 20 ml Pyridin gelöst, werden bei 0 miteinander vermischt und 15 Tropfen Piperidin zugesetzt. Die Lösung wird 45 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Licht bei 500 C stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt, mit 80 ml eiskalter 50% Der Schwefelsäure angesäuert und das Produkt in Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, getrocknet und verdampft. Die Fraktionierung des Rückstandes ergibt trans-8-Acetoxydec-2-en-carbonsäure als farbloses Ö1. Ausbeute 7,8 g, Kp. 148 bis 1510/0,2 mm Hg.
C12H2004 berechnet: C 63,1% H 8,8% gefunden: C 62,9% H 8,9 9%
Im Infrarotspektrum finden sich Banden bei 5,78 (C=O), 5,9 (konjugierte C=O), 6,07 (konjugierte C=C) und 10,2 Mikron (trans CH=CH).
Herstellung von trans- lO-Hydroxydec-2-en- carbonsäure.
7,5 g der obengenannten Acetoxysäure werden mit 5 g Kaliumhydroxyd, 10 ml Wasser und 50 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss und unter Stickstoff als Schutzgas gekocht. Die Hauptmenge des Alkohols wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser verdünnt und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird bei 0 mit 25 Siger Schwefelsäure angesäuert und das Produkt in Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumsulfat gesättigt und nochmals mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft. Es hinterbleiben 5,6 g eines Rückstandes, der sich beim Anreiben mit Petroläther verfestigt und aus Äther Petroläther, Kp. 40 bis 600, in Rosetten farbloser Prismen kristallisiert, die bei 63 schmelzen. Ausbeute 4 g. Die Verbindung stimmt mit der trans-10 Hydroxydec -2- en-carbonsäure (Mischschmelzpunkt und Ultrarotspektrum) überein, die nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt ist. Nach nochmaliger Kristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch steigt der Schmelzpunkt auf 64 bis 650.