Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo[b,e] [1,4]diazepine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung basisch substituierter 10,11-Dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepine und 10,11-Dihydro-11- oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine der Formel:
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oder von Säure-Additionssalzen davon.
In Formel I stellt A die Carbonylgruppe -CO- oder eine gege benenfalls substituierte Methylengruppe -CHRi dar, worin R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet.
R und R' sind untereinander vertauschbar, wobei R Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder einen gegebenen falls substituierten Benzylrest bedeutet, während R' einen Rest -X-Y darstellt, worin X eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen und Y eine dialkylierte Aminogruppe mit höchstens 6 C-Atomen,
beispielsweise eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe oder eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende cyclische Alkylen- iminogruppe, z.
B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N2 Methyl-piperazinogruppe oder eine den genannten tert. Aminogruppen entspre chende Ammoniumgruppe bedeuten.
R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Substituenten, wie insbesondere Halogen, Tri- fluormethyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto.
Verbindungen gemäss Formel 1 werden erfin dungsgemäss erhalten, wenn man ein Amin der For mel Z-H, gegebenenfalls nach vorausgegangener oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensations mittels, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alko hols der Formel Y-X-OH umsetzt. In diesen For meln sind Z und Y unter sich vertauschbar. Z hat die Bedeutung eines der 10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazepinylreste
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Als reaktionsfähige Ester kommen solche anor ganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B.
Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure- oder Kohlen- säureester. Während bei Verwendung von Kohlen- säureestern die Zuhilfenahme eines Kondensations mittels gewöhnlich nicht erforderlich ist, sollte ein solches beim Arbeiten mit Halogenwasserstoffsäure- und Sulfonsäureestern in der Regel benützt werden. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Alkalimetalle, deren Hydride, Amide oder andere Alkaliverbindungen, z.
B. Natriumamid, Natrium- hydrid, Phenylnatrium oder tertiäres Butylkalium.
Geht man von einem Ausgangsstoff der Formel Z-H aus, in welchem R Wasserstoff darstellt, so bleibt nach der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester eines der beiden Diazepin-N-Atome unsubsti- tuiert, so dass nachträglich ein Alkyl- oder Benzyl- rest eingeführt werden kann.
Dies geschieht durch Umsetzen der in 5- oder 10-Stellung unsubstituierten Diazepinverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols oder gegebenenfalls substituier ten Benzylalkohols, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Konden sationsmittels.
Als Säurereste und Kondensations mittel kommen die gleichen in Betracht wie für die Aminoalkylierung. Im Falle von an beiden Diazepin- N-Atomen unsubsituierten Ausgangsstoffen, in wel chen A die Carbonylgruppe darstellt, hat sich gezeigt, dass der basische Rest in 10-Stellung geht, so dass die 5-Stellung gewünschtenfalls nachträglich in der beschriebenen Weise alkyliert oder benzyliert wer den kann.
Die Produkte gemäss Formel I können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essig säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel säure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfon- säure, gewonnen werden.
Um zu den quaternären Ammoniumderivaten zu gelangen, kann man die erhaltenen Amine nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise durch Behandeln mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden oder Sulfon- säurealkylestern.
Als Ausgangsverbindungen verwendbare 10,11- Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine erhält man beispielsweise durch Cyclisierung von N-Alkyl- (oder N-Benzyl-)-2-amino-diphenylamin-2'-carbon- säuren oder Alkylestern davon.
10,11-Dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepine lassen sich durch Reduk tion entsprechender 11-Oxo-Verbindungen oder durch Cyclodehydratisierung von N-Alkyl- (oder N Benzyl)-o-acylamino-diphenylaminen in Gegenwart von Polyphosphorsäure und anschliessende Hydrie rung in 10,11-Stellung gewinnen.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Sub stanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirk stoffe in Arzneimitteln Verwendung finden können. Beispielsweise zeichnen sich in 7-Stellung substi tuierte, 10-dialkylaminoalkylierte 10,11-Dihydro-11- oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine, insbesondere die Produkte gemäss den nachfolgenden Beispielen 38 und 59, durch vorzügliche Antihistaminwirkung aus. Andere Verbindungen, wie die Produkte der Bei spiele 3 und 4, zeigen antidepressive Wirkung.
<I>Beispiel 1</I> 6,31 g (0,03 Mol) 10,11-Dihydro-11-oxo-5H- dibenzo[b,e][1,4]diaz-epin wurden während 1 Stunde mit 1,40 g (0,036 Mol) pulverisiertem Natriumamid in 50 ml absolutem Dioxan gekocht.
Nach Zusatz einer konzentrierten benzolischen Lösung von 0,039 Mol f,-Dimethylamino-äthylchlorid, welche durch Zerlegen einer äquivalenten Menge (5,62 g) des Hydrochlorides mit konzentrierter Natronlauge, Auf nehmen in Benzol und Trocknen der Lösung mit Pottasche frisch zubereitet worden war, wurde wäh rend 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf man das Reaktionsgemisch zur Trockne einengte und den Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilte. Durch erschöpfendes Extr < !hieren der ba sischen Anteile mit verdünnter Essigsäure, Aus fällen mit Ammoniak,
Aufnehmen der Base in Äther und Aufarbeitung der ätherischen Lösung erhielt man 6,75 g (80ö der Theorie) 10-;>-Dimethyl- amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo -5H- dibenzo[b,e]- [1,4]diazepin mit einem Siedepunkt von etwa 210 C/ 0,05 Torr., das sich aus Äther ,/Petroläther (1 :4) in Form von Körnern mit dem Schmelzpunkt 112 bis 114 C kristallisieren liess.
<I>Beispiel 2</I> Aus 6,31 -desselben Ausgangsmaterials wie in Beispiel 1 erhielt man mit der entsprechenden Menge y-Dimethylamino-propylchlorid bei gleichem Vor gehen wie in Beispiel 1 7,71 g (87@) der Theorie) rohes 10-,,-DimethyL#miiio-propyl-10,11-dihydro-ll- oxo-5H-dib-nzo[b,e][1,4]diazepin als gelbliches, zähes Harz.
Durch Umsetzen des rohen Harzes mit einer äquimolaren Menge Salzsäure in Methanol, Ab dampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol/Äther (1 :3) erhielt man das Hydro- chlorid, Schmelzpunkt 222-226 C.
<I>Beispiel 3</I> Bei- gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 4,48 g 5-Methyl-10,11-dihydro-ll-oxo-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 0,86 g Natriumamid einerseits und einer aus 3,75 g des Hydrochlorids frisch zubereiteten benzolischen Lösung von /3-Di- methylamino-äthylchlorid anderseits 5,05 g (85 ö der Theorie) 5-Methyl-10-f-dimethylamino-äthyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin in Form eines zähen, gelblichen Harzes mit dem Siedepunkt 185<B>1</B> C,10,
01 Torr. <I>Beispiel 4</I> Bei gleichem Vorgehen. wie in Beispiel 3 und unter Verwendung von 6,72 g desselben. Diazepins sowie einer entsprechenden Menge ;
"-Dimethylamino- propylchlorid erhielt man 6,95 g (75 % der Theorie) 5-Methyl-10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin als zähes, gelb liches Harz vom Siedepunkt 205 C/0,05 Torr. <I>Beispiel 5</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 11 g 8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxo-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 2,05g Natriumamid in 100 ml absolutem Dioxan einerseits und einer aus 8,
4 g des Hydrochlorids frisch zubereiteten benzoliscnen Lösung von ss-Dimethylamino-äthylchlorid anderseits 10,58 g (74% der Theorie) 8-Chlor-10-ss-dimethyl amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[6,e]- [1,4]diazepin in Form von groben, rötlichen Kör nern vom Schmelzpunkt 144-145 C [aus Äther/ Petroläther (1<B>:3)].</B>
<I>Beispiel 6</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 und unter Verwendung von 9,79 g desselben Diazepins sowie einer entsprechenden Menge y-Dimethylamino- propylchlorid erhielt man 13,11 g (nahezu 100 % der Theorie) rohes 8-Chlor-10-y-dimethylamino-propyl- 10,11-dihydro-11- oxo - 5H - dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin in Form eines zähen, roten Harzes.
Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äqui- molaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trockenrückstandes aus Methanol/Äther (1 :3) er hielt man das Hydrochlorid in Form von rötlichen, glänzenden Körnern, Schmelzpunkt 249-251 C.
<I>Beispiel 7</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 8,60 g 5-Methyl-8-chlor-10,11-dihydro-11- oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 1,6g Natrium- amid in 50 ml absolutem Dioxan einerseits und einer aus 6,8 g das Hydrochlorids frisch zubereiteten ben- zolischen Lösung von ss-Dimethylamino-äthylchlorid anderseits 10,5 g (nahezu<B>100%</B> der Theorie)
rohes 5-Methyl-8-chlor-10 - ss - dimethylamino - äthyl -10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin in Form eines rötlichen, zähen Harzes, das bei einem Siede punkt von etwa 190 C/0,05 Torr. nur unter erheb licher Zersetzung destilliert werden konnte.
Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äqui- molaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trok- kenrückstandes aus Methanol/Äther (1 :3) erhielt man das Hydrochlorid in Form von massiven, glän zenden Körnern vom Schmelzpunkt 240-245 C.
<I>Beispiel 8</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 und unter Verwendung von 5,60 g desselben Diazepins sowie einer entsprechenden Menge y-Dimethylamino- propylchlorid erhielt man 6,35 g (85 rö der Theorie) 5-Methyl-8-chlor-10-y- dimethylamino -propyl-10,11- dihydro -11- oxo - 5H -dibenzo[b,e][1,4]diazepin als gelbliches, zähes Harz vom Siedepunkt 192 bis 193<B>1</B>C/0,01 Torr.
Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äqui- molaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trok- kenrückstandes aus Aceton/Ather (1<B>:3)</B> erhielt man das Hydrochlorid, Schmelzpunkt 193-197 C.
<I>Beispiel 9</I> 3,80 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- [1,4]diazepin wurden während 45 Minuten mit 0,85 g Natriumamid in 30 ml absolutem Dioxan gekocht.
Nach Zusatz einer durch Behandeln von 3,40 g ss-Di- methylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid mit konzen trierter Natronlauge frisch zubereiteten benzolischen Lösung von ss-Dimethylamino-äthylchlorid wurde während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne einengte und den Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilte. Durch erschöpfendes Extrahieren mit verdünnter Essigsäure, Ausfällen mit Ammoniak, Ausäthern und Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhielt man 3,
37 g 5-Methyl-10-ss-dimethylamino- äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin vom Siedepunkt 150-153 C/0,03 Torr., welches durch Behandeln mit Maleinsäure in Methanol ein Maleat vom Schmelzpunkt 149-1511 C ergab.
<I>Beispiel 10</I> Man löste 8 g 5,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepin in 150 ml absolutem Dioxan und erhitzte mit 1,5g Natriumamid 2 Stun den lang unter Rückfluss. Darauf gab man die aus 6,2 g y-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid freigesetzte Base in 50 ml absolutem Toluol zu und erhitzte das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rück fluss.
Hierauf entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum, löste den Rückstand in verdünnter Essig säure und schüttelte mit Äther aus. Die wässrig- essigsaure Phase wurde mit Ammoniaklösung alka lisch gestellt, und die abgeschiedene Base wurde mit Äther extrahiert. Man erhielt 8,5 ,g 5,11-Dimethyl-10-y-dimethylamino-propyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] [ 1,
4]diazepin als Öl vom Siedepunkt 155-159'C/0,008 Torr.
Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aceton gelöst. Auf Zusatz von etwas Äther kristallisierte das Maleat in Form von farb losen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 121,5 bis 122 C.
<I>Beispiel<B>11</B></I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 11 g 5,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 2,12 g Natriumamid in 200 ml absolutem Dioxan und 7,8 g ss-Dimethyl- aminoäthylchlorid-Hydrochlorid 10,8 g 5,11-Di- methyl-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11-dihydro - 5H- dibenzo[b;e][1,41diazepin als ölige Base vom Siede punkt 145-148'C/0,01 Torr.
Die Base wurde in Alkohol mit einer äquiva lenten Menge Weinsäure gelöst. Auf Zusatz von Äther kristallisierte das Tartrat in Form von farb losen Kristallen vom Schmelzpunkt 125-127 C.
<I>Beispiel 12</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 10 g 5,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 1,9 g Natriumamid in 200 ml absolutem Dioxan und 8,3 g y-Piperidino- propylchlorid 9,5g 5,11-Dimethyl-10-y-piperidino- propyl-10,11-dihydro- 5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepin als Öl vom- Siedepunkt 170-175'C/0,
01 Torr.
Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure, in Aceton gelöst. Auf Zusatz von Äther kristallisierte das Maleat in Form von farb losen Kristallen mit _ dem Schmelzpunkt 157 bis 159 C.
<I>Beispiel 13</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 11,2 g 5,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 1,38g Natriumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan und 11,2 g ,ss-Piperidino- äthylchlorid-Hydrochlorid 10 g 5,11-Dimethyl-10-ss piperidino-ätihyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazepin als ölige Base vom Siedepunkt 170 bis 174'C/0,01 Torr: Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aceton gelöst.
Auf Zusatz von Äther kristallisierte das Maleat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 152-154 C: <I>Beispiel 14</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 wur den 10,5 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazepin mit 2,15g Natriumamid in 150-m1 absolutem Dioxan metallisiert und anschliessend mit einer Lösung von y-Dimethylamino-propylehlorid, das aus 8,7 g des Hydrochlorids zubereitet worden war, in 50 ml Toluol behandelt.
Man erhielt 9,8 g 5-Methyl-10-y-dimethylamino-propyl-10,11- dihydro- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin vom Siedepunkt 158 bis 160 C/0,03 Torr. Dessen Maleat hatte den Schmelz punkt 145-148 C.
<I>Beispiel<B>15</B></I> Analog Beispiel 10 erhielt man, ausgehend von 17 g derselben Dibenzo-diazepin-Verbindung, jedoch unter Verwendung der Chlorbase aus 13,2 g ss-Mor- pholino-äthyichlorid-Hydrochlorid, 6,4 g 5,11-Di methyl-10-ss-morpholino.-äthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin in Form eines viskosen gelblichen Öls vom Siedepunkt 185-190 C/0,01 Torr. <I>Beispiel 16</I> Analog Beispiel 10 erhielt man aus 13 g dersel ben Dibenzo-diazepin-Verbindung und der Chlorbase aus 14 g ;
,-Morpholino-propylchlorid-Hydrochlorid 5,9 g 5,11-Dimethyl-10-y-morpholino-propyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin als viskoses Öl vom Siedepunkt etwa 200 C/0,01 Torr'.
<I>Beispiel 17</I> Durch Behandeln von 14,75 g 10-Methyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin mit 3,10g Natriumamid in 120 ml absolutem Dioxan sowie mit der Chlorbase aus 13,3 g ss-Dimethyl- aminoäthylchlorid-Hydrochlorid in Benzol erhielt man bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 16,4 g 5-ss-Dirnethylamino-äthyl-10-methyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin als zähes Harz vom Siedepunkt 186-188'C/0,
03 Torr. Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Methyl- 10,11-dihydro-11-oxo-5H..dibenzo[b,e] [1,4]diazepin wurde durch Methylierung von 10,11-Dihydro-11- oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin mit tert. Butyl- kalium und Methyljodid in Dioxan/tert. Butanol be reitet.
Die Ausbeute betrug 94 % der Theorie, der Schmelzpunkt 211-213 C (aus Aceton/Petroläther). <I>Beispiel 18</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, wobei man jedoch an Stelle des Natriumamids in Dioxan Kalium/tert. Butylat, hergestellt durch Auf lösen von 2,70g Kalium in 80 ml tert. Butanol, ver wendete, erhielt man 11,1 g des gleichen Produktes wie in Beispiel 17.
<I>Beispiel 19</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 7,0 g Phenylnatrium an Stelle von Natriumamid, erhielt man 9,3 g des glei chen Produktes wie in Beispiel 17.
<I>Beispiel 20</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 1,8 g Natriumhydrid an Stelle von Natriumamid, erhielt man 10,1 g des gleichen Produktes wie in Beispiel 17. <I>Beispiel 21</I> Aus 32,9 g 10-Methyl-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 30,2 g y-Dimethyl- amino-propylchlorid-Hydrochlorid erhielt man analog Beispiel 17 39,6 g 5-y-Dimethylamino-propyl-l0 methyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazepin als zähes Öl vom Siedepunkt 188-189 C/ 0,02 Torr.,
das bei längerem Stehen kristallisierte, Schmelzpunkt 80-83 C (aus Äther/Petroläther).
<I>Beispiel 22</I> Aus 10,2 g 10-Benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 6,85 g ss-Dimethyl- amino-äthylchlorid-Hydrochlorid erhielt man analog Beispiel 17 10,1 g gut getrocknetes, rohes 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-benzyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin als Harz. Mit 1 Äquivalent Salzsäure wurde ein aus Methanol/Äther kristallisierbares, 1 Mol Kristall wasser enthaltendes, zwischen 150 und 170 C un scharf schmelzendes, in Wasser ziemlich schwer lösliches Hydrochlorid erhalten.
Das -Methojodid kristallisiert beim Versetzen einer Benzollösung der Base mit Methyljodid in ge ringem überschuss mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123 C. Das Salz ist etwas hygroskopisch und nicht umkristallisierbar.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Benzyl- 10,11-dihydro-11-oxo- 5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin wurde wie die entsprechende Methylverbindung nach den Angaben von Beispiel 17 (mit Benzylchlorid statt Methyljodid) bereitet. Die Ausbeute betrug 93n der Theorie, der Schmelzpunkt 151-1541C (aus Aceton/Petroläther).
<I>Beispiel 23</I> Aus 20 g 10-Benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin und 13,7 g y-Dimethyl- amino-propylchlorid-Hydrochlorid erhielt man analog Beispiel 17 20,5 g 5-y-Dimethylamino-propyl-10- benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]- diazepin als zähes Harz vom Siedepunkt 230 C/ 0,03 Torr. <I>Beispiel 24</I> 1,23 g 5-Methyl-10-ss-dimethylamino-äthyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,
4]diazepin (herge stellt wie in Beispiel 3) wurden in 20 ml Benzol ge löst und mit einer äquimolaren Menge Dimethyl- sulfat versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,18g Methosulfat vom Schmelzpunkt 180-185 C.
Aus den entsprechenden in 10-Stellung unsubsti- tuierten 10,11-Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazepinen und den entsprechenden Aminoalkylderi- vaten erhielt man ferner die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte, und zwar diejenigen gemäss Beispiel 25-32 durch Vorgehen nach Bei spiel 3, diejenigen gemäss Beispiel 33-59 durch Vor gehen nach Beispiel 1.
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<I>Tabelle</I>
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Base <SEP> Smp, <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> (/a <SEP> der <SEP> Theorie)
<tb> 25 <SEP> 5-Methyl-10-ss-piperidino-äthyl- <SEP> <B>72%</B> <SEP> Sdp. <SEP> 201-203 <SEP> C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> HCI: <SEP> <B>140-153'C*</B>
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 26 <SEP> 5-Methyl-10-ss-morpholino-äthyl- <SEP> <B>58%</B> <SEP> Sdp. <SEP> <B>211-213'C/0,007</B> <SEP> Torr. <SEP> HCI: <SEP> <B>140-153'C*</B>
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 27 <SEP> 5-Methyl-10-ss-pyrrolidino-äthyl- <SEP> <B>68%</B> <SEP> Sdp. <SEP> 206-207 <SEP> C/0,005 <SEP> Torr. <SEP> HCl:
<SEP> <B>100-105'C*</B>
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 28 <SEP> 5-Methyl-10-ss <SEP> N-methyl-piperazino- <SEP> 64% <SEP> Sdp. <SEP> 220 <SEP> C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> 2 <SEP> HCl: <SEP> 185-190 <SEP> C**
<tb> äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 29 <SEP> 5-Methyl-10-ss-diäthylamino-äthyl- <SEP> <B>88%</B> <SEP> Sdp. <SEP> <B>186-187'C/0,01</B> <SEP> Torr. <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H- <SEP> ,
<tb> dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 30 <SEP> 5-Methyl-10-y-morpholino-propyl- <SEP> 54% <SEP> Smp. <SEP> 115-120 <SEP> C <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 31 <SEP> 5-Methyl-10-y-piperidino-propyl- <SEP> <B>83%</B> <SEP> Smp. <SEP> 94-96 C <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 32 <SEP> 5-Methyl-10-y-N-methyl-piperazino- <SEP> <B>53%</B> <SEP> Sdp.
<SEP> 210-212 <SEP> C/0,01 <SEP> Torr. <SEP> 2 <SEP> HC1: <SEP> <B>150-160'C*</B>
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 33 <SEP> 10-ss-Piperidino-äthyl-10,11- <SEP> <B>80%</B> <SEP> Smp. <SEP> 136-137 C <SEP> dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin
<tb> 34 <SEP> 10-ss-Morpholino-äthyl-10,11- <SEP> <B>56%</B> <SEP> Smp. <SEP> 116-118 C <SEP> dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin
<tb> * <SEP> nicht <SEP> lösungsmittelfreiT* <SEP> hygroskopisch
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<I>Tabelle</I> <SEP> (Fortsetzung)
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> ( <SEP> /o <SEP> der <SEP> Theorie)
<tb> 35 <SEP> 10-y-Piperidino-propyl-10,11- <SEP> 85 <SEP> % <SEP> Sdp. <SEP> 222-223 <SEP> C/0,01 <SEP> Torr.
<SEP> dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin
<tb> 36 <SEP> 7-Chlor-10-ss-dimethylamino-äthyl- <SEP> 85 <SEP> % <SEP> Smp. <SEP> 164-165 <SEP> C <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 37 <SEP> 8-Methoxy-10-ss-dimethylamino- <SEP> 84 <SEP> % <SEP> Smp. <SEP> 126-127 C <SEP> äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 38 <SEP> 8-Methoxy-10-y-dimethylamino- <SEP> <B>75%</B> <SEP> Sdp. <SEP> 216 <SEP> C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> HC1:
<SEP> 184-186 <SEP> C
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 39 <SEP> 8-Methyl-10-ss-dimethylamino- <SEP> <B>82%</B> <SEP> Smp. <SEP> 137-138 C <SEP> äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 40 <SEP> 3-Chlor-10-ss-dimethylamino-äthyl- <SEP> <B>83%</B> <SEP> Smp. <SEP> 142-144 C <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 41 <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-ss-dimethyl- <SEP> <B>99%</B> <SEP> Sdp. <SEP> <B>179-180'C/0,05</B> <SEP> Torr. <SEP> HCI: <SEP> <B>250-253'C</B>
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo 5H-dibenzo <SEP> [b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin
<tb> 42 <SEP> 2-Methoxy-5-methyl-10-ss-dimethyl- <SEP> <B>91%</B> <SEP> Sdp. <SEP> 201-202 <SEP> C/0,04 <SEP> Torr. <SEP> HCI:
<SEP> 207-210 <SEP> C
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo 5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb> 43 <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10-ss-dimethyl- <SEP> <B>89%</B> <SEP> Sdp. <SEP> 204-206 <SEP> C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> HCI: <SEP> 213-215 <SEP> C
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 44 <SEP> 5,8-Dimethyl-10-ss-dimethylamino- <SEP> <B>90%</B> <SEP> Sdp. <SEP> <B>193-195'C/0,02</B> <SEP> Torr. <SEP> HCI:
<SEP> <B>220-222'C</B>
<tb> äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 45 <SEP> 8-Methyl-10-y-dimethylamino- <SEP> <B>80%</B> <SEP> Smp. <SEP> <B>108-110'C</B>
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-SH dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 46 <SEP> 3-Chlor-10-y-dimethylamino- <SEP> <B>80%</B> <SEP> Smp. <SEP> 142-143'C
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 47 <SEP> 7-Chlor-10-y-dimethylamino- <SEP> <B>68%</B> <SEP> Smp. <SEP> <B>137-139'C</B>
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 48 <SEP> 7-Chlor-10-ss-pyrrolidino-äthyl- <SEP> 74% <SEP> Smp. <SEP> <B>159-160'C</B>
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 49 <SEP> 7-Chlor-10-ss-piperidino-äthyl- <SEP> <B>66%</B> <SEP> Smp.
<SEP> <B>187-189'C</B>
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
EMI0007.0001
7 <SEP> 892523
<tb> <I>Tabelle</I> <SEP> (Fortsetzung)
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der- <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> (/o <SEP> der <SEP> Theorie)
<tb> 50 <SEP> 7-Chlor- <SEP> 10-ss-morpholino-äthyl- <SEP> <B><I>50%</I></B> <SEP> Smp. <SEP> 220-222 <SEP> C
<tb> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 51 <SEP> 5,8-Dimethyl-10-y-dimethylamino- <SEP> <B>91%</B> <SEP> Smp. <SEP> 78-80 <SEP> C
<tb> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 52 <SEP> 3-Methoxy-10-ss-dimethyl-amino- <SEP> <B>81%</B> <SEP> Smp.
<SEP> 141-143'C
<tb> äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 53 <SEP> 8-Trifluormethyl-10-ss-dimethyl- <SEP> <B>90%</B> <SEP> Smp. <SEP> <B>115-118'C</B>
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 54 <SEP> 2-Chlor- <SEP> 10-ss-dimethylamino-äthyl- <SEP> <B>82%</B> <SEP> Smp. <SEP> 172-173,5 C <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 55 <SEP> 5-Methyl-8-trifluormethyl-10-ss- <SEP> <B>90%</B> <SEP> - <SEP> HC1:
<SEP> <B>222-226'C</B>
<tb> dimethylamino-äthyl-10,11- <SEP> (Zersetzung)
<tb> dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin
<tb> 56 <SEP> 7-Chlor- <SEP> 10-ss-dimethylamino- <SEP> <B>70%</B> <SEP> Smp. <SEP> <B>197-199'C</B> <SEP> propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 57 <SEP> 7-Methylmercapto-10-ss-dimethyl- <SEP> <B>60%</B> <SEP> Smp. <SEP> <B>126-129'C</B> <SEP> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 58 <SEP> 5-Methyl-10-y-(N'-hydroxyäthyl- <SEP> <B>70%</B> <SEP> Smp. <SEP> (Dihydrat) <SEP> 60 <SEP> C <SEP> piperazino)-propyl-10,11 dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin
<tb> 59 <SEP> 5-Methyl-7-methylmercapto-10- <SEP> <B>72%</B> <SEP> - <SEP> Dihydrochlorid
<tb> ss-dimethylamino-äthyl-10,11- <SEP> <B>205-2070</B> <SEP> C
<tb> dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin