Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten der Formel I
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worin A für eine Alkylengruppe, R, für einen Acylrest steht und R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gruppen A, R2 und R, zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Hydrazin-Derivate der Formel II
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mit Aceton umsetzt und das entstandene Isopropylidenamino-Derivat der Formel III
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acyuen.
Die als Ausgangsstoffe zur Verwendung gelangenden Hydrazin-Derivate der Formel II werden hergestellt, indem man ein Säurehydrazid, beispielsweise Benzoesäure-oder Essigsäure-hydrazid, mit einer basisch substituierten Oxo-Verbindung, z. B.
Dimethylamino-aceton oder Dimethylamino-butan3-on, umsetzt, das so erhaltene Acylhydrazon zum acylierten Hydrazin reduziert und die Acylgruppe abspaltet. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II besteht darin, dass man ein Säurehydrazid, beispielsweise Essigsäurehydrazid, mit einem Halogenalkylamin der all Remeinen Formel IV
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worin A, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, zum acylierten Hydrazin-Derivat umsetzt und anschliessend desacetyliert.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Hydrazin-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie können auf mannigfaltige Art verwendet werden. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten. Ihre Umsetzung mit reaktionsfähigen mono-oder disubstituierten Malonsäure Derivaten führt, wenn R, im Ausgangsmaterial (siehe obige Formel I) eine freie Aminogruppe ist, zu 1-Amino-2, 4-dioxo-azetidin-Derivaten der allgemeinen Formel V
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wobei A, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung be sitzen wie in Formel I. Diese Azetidine sind wert volle Medikamente.
Sie wirken antiphlogistisch und können in der Behandlung rheumatischer Erkran kungen angewendet werden. Einige Azetidin-Derivate übertreffen in ihrer Wirkung das Phenylbutazon um ein Mehrfaches.
Besonders wichtig für die therapeutische Ver wendung dieser Verbindungen ist, dal3 sie eine ba sische Gruppe enthalten. Aus diesem Grunde kön- nen sie mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden, die in Wasser löslich sind. Dies erleichtert einerseits die Resorption dieser Medikamente bei peroraler Medikation, ermöglicht aber auch anderseits die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen Fällen für die parenterale Stosstherapie unentbehrlich sind.
Die neuen Hydrazin-Derivate besitzen indessen auch selbst therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch eine starke Monoamin-oxydase- Hemmwirkung aus.
Schliesslich sind die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazin-Derivate auch als Oxydations-Inhibitoren von Treibstoffen für Otto-Motoren verwendbar, indem sie die Lagerbeständigkeit der Treibstoffe beträchtlich erhöhen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1,0 g 1-(2'-Diäthylamino-isohexyl-l')-hydrazin wird in 5 cm3 Aceton gelöst, wobei Erwärmung ein- tritt. Man lässt die Reaktionslösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt anschliessend noch 1/2 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Darauf wird das Aceton abdestilliert, und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 1-(2'-Diäthylamino isohexyl-1')-2-isopropyliden-hydrazin bei 110 bei 9 mm Hg als farblose Flüssigkeit überdestilliert. nD = 1,4532.
Zu einer Lösung von 2,3 g 1-(2'-Diäthylamino- isohexyl-1')-2-isopropyliden-hydrazin in 10 cm3 abs. Chloroform lässt man bei 0"hunter starkem Kühlen und Rühren langsam eine Lösung von 0,83 cm3 Acetylchlorid in 5 cm3 abs. Chloroform zutropfen. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei + 3 bis + 5 weiter gerührt und sodann 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird die Reaktionslösung auf 0 abgekühlt und zweimal mit je 25 cm3 eisgekühlter, wässeriger, gesättigter Sodalösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das 1-(2'-Diäthyl amino-isohexyl-1')-1-acetyl-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 119-121 bei 1 mm Hg als leicht gelb ge färbtes Öl übergeht. n D = 1, 4669.
Beispiel 2
3,4 g ss-Diäthylamino-äthyl-hydrazin werden in
20 cm3 Aceton gelöst, wobei Erwärmung eintritt.
Man lässt die Reaktionslösung 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt sie anschliessend noch 1/2 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Darauf wird das Aceton abdestilliert, und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 1- (13-Didthylamino- äthyl)-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 86-87 bei
9 mm Hg überdestilliert. n = 1, 4561.
Zu einer Lösung von 14,0 g l-(ss-Diäthylamino- äthyl)-2-isopropyliden-hydrazin in 40 cm3 abs.
Chloroform lässt man bei 0 unter starkem Kühlen und Rühren langsam eine Lösung von 6,5 cm3 Acetylchlorid in 15 cm3 abs. Chloroform zutropfen.
Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei einer Temperatur von +2 bis + 5 weiter gerührt und sodann 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird die Reaktionslösung auf 09 abgekühlt und zweimal mit je 25 cm3 wässeriger, gesättigter Sodalösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt, und der Rück- stand im Vakuum destilliert, wobei das l-(ss-Diäthyl- amino-äthyl)-1-acetyl-2-isopropyliden-hydrazin zwi schen 103-105 bei 1 mm Hg als farblose Flüssigkeit iibergeht. n22 = 1,4721.
Beispiel 3
75 g Dimethylamino-isopropyl-hydrazin werden unter Kühlung zu 200 cm3 Aceton gegeben und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Darauf wird die Reaktionslösung noch 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, das überschüssige Aceton im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das 1- (Dimethylamino- isopropyl)-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 63 und 640 bei 10 mm Hg übergeht. Dipikrat, Prismen vom Smp. 144-148 (aus Methanol).
Man lässt zur Lösung von 33 g 1- (Dimethyl- amino-isopropyl)-2-isopropyliden-hydrazin in 100 cm3 abs. Chloroform unter Rühren bei 0-10 17 cm3 Acetylchlorid zutropfen. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden zu der Lösung unter gutem Kühlen 150 cm3 30 /aige Pottaschelösung tropfenweise zugesetzt, dann die Chloroformschicht abgetrennt, und die wässerige Phase noch zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei 1- (Dimethylamino-isopropyl)-l-acetyl-2-isopropyliden- hydrazin bei 0,2 mm Hg zwischen 76-82 als gelbes O1 übergeht.
Beispiel 4
8,3 g Diäthylamino-isopropyl-hydrazin werden in 25 cm3 Aceton gelöst, wobei die Temperatur auf 30 steigt. Man lässt über Nacht stehen, erhitzt darauf die Lösung 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden und dampft das Aceton ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei das 1- (Diäthylamino-isopro- pyl)-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 77-80 bei 10 mm Hg übergeht.
Das Dipikrat, umkristallisiert aus Methanol, schmilzt bei 124-128 (Zers.).
Zu einer Lösung von 9,0 g 1- (Diäthylamino-iso- propyl)-2-isopropyliden-hydrazin in 30 cm3 abs.
Chloroform wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 4 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 abs.
Chloroform zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 5 , lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, kühlt die Reaktionslösung auf 0 ab und schüttelt mit Pottaschelösung durch. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform abgedampft, und der Rückstand destilliert, wobei das 1- (Diäthylamino-isopropyl)-l-acetyl-2-isopropyliden- hydrazin zwischen 93-95 bei 0,2 mm Hg über- geht.
Beispiel 5
Man löst 38,2 g 1-Dimethylamino-butyl-3hydrazin unter Kühlung in 100 cm3 Aceton, lässt die Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, erhitzt sie darauf 1 Stunde zum Sieden am Rück- fluss, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand. 1- (1'-Dimethylamino-butyl-3')-2-isopro- pyliden-hydrazin destilliert bei 12 mm Hg bei 87 bis 89 als farblose Flüssigkeit ; n23 = 1,4575.
Das Dipikrat kristallisiert aus Methanol in Prismen, die bei 132-134 unter Zersetzung schmelzen.
Zu einer Lösung von 46 g 1- (l'-Dimethylamino- butyl-3')-2-isopropyliden-hydrazin in 150 cm3 Chloroform lässt man unter Rühren bei 5 20 cm3 Acetylchlorid tropfen. Dann rührt man 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf gibt man unter Kühlen 200 cm3 30 /oige Pottaschelösung zu, trennt die Chloroformschicht ab und schüttelt die Pottaschelösung nochmals mit Chloroform aus. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. 1- (1'-Dimethylamino-butyl-3')-1- acetyl-2-isopropyliden-hydrazin destilliert bei 0,03 mm Hg von 86-87 ; n'l = 1,4690.
Beispiel 6
Man löst 29,4 g 1-Diäthylamino-butyl- (3)-hy- drazin unter Kühlung in 50 cm3 Aceton, lässt die Lösung über Nacht stehen, erhitzt dann 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, dampft das überschüssige Aceton ab und destilliert den Rückstand. l-(l'-Di- äthylamino-butyl-3')-2-isopropyliden-hydrazin destilliert bei 11 mm Hg bei 104-107 .
Zu einer Lösung von 34 g l-(l'-Diäthylamino- butyl-3')-2-isopropyliden-hydrazin in 100 cm3 abs.
Chloroform lässt man unter Rühren bei 5 eine Lösung von 11,5 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 Chloroform zutropfen. Dann rührt man 17 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf gibt man unter guter Kühlung 100 cm3 30 /eige wässerige Kalilauge zu, trennt die Chloroformschicht ab und schüttelt die wässerige alkalische Lösung noch dreimal mit Chloroform aus. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat wird das Lo sungsmittel eingedampft, und der Rückstand fraktioniert destilliert. l-(l'-Diäthylamino-butyl-3')-1- acetyl-2-isopropyliden-hydrazin destilliert bei 0,1 mm Hg bei 106-110 .
Beispiel 7
Man löst 7,8 g 1-Dimethylamino-pentyl-4-hy- drazin unter Kühlung in 20 cm3 Aceton, lässt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, erhitzt dann 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, dampft das überschüssige Aceton ab und destilliert den Rückstand. 1- (l'-Dimethylamino-pentyl-4')-2isopropyliden-hydrazin siedet unter einem Druck von 12 mm Hg bei 104-106 .
Zu einer Lösung von 17,5 g 1- (l'-Dimethyl- amino-pentyl)-4')-2-isopropyliden-hydrazin in 50 cm5 abs. Chloroform lässt man unter Rühren bei 0-5 eine Lösung von 6,7 cm3 Acetylchlorid in 10 cms Chloroform zutropfen. Dann rührt man 17 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschliessend versetzt man unter guter Kühlung mit 50 cm3 30 /oiger wässeriger Kalilauge, trennt die Chloroformschicht ab, und schüttelt die wässerige Phase noch dreimal mit Chloroform aus.
Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand fraktioniert destilliert. l-(l'-Dimethylamino-pentyl-4')-1- acetyl-2-isopropyliden-hydrazin siedet unter einem Druck von 0,08 mm Hg bei 100-103 .
Beispiel 8
Man löst 18,0 g 1- [1'- (N-Methyl-N-isopropyl)- amino-butyl-3']-hydrazin in 30 cm3 Aceton, erhitzt die Lösung 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss, dampft das überschüssige Aceton ab und destilliert den Rückstand. 1- [1'- (N-Methyl-N-isopropyl) amino-butyl-3']-2-isopropyliden-hydrazin destilliert bei 11 mm Hg bei 103-108 .
22,0 g 1- [1'- (N-Methyl-N-isopropyl)-amino-butyl- 3']-2-isopropyliden-hydrazin werden tropfenweise mit 9,0 g Acetylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit 30 feiger, wässeriger Kamauge stark alkalisch gemacht und anschliessend dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand destilliert. 1- [1' (N-Methyl-N-isopropyl)-amino-butyl)-3']-l-acetyl-2isopropyliden-hydrazin siedet unter einem Druck von 0,3 mm Hg bei 102-106 .