Verfahren zur Herstellung von Äthanolaminen mit einer Dreifachbindung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Äthanolamine mit einer Dreifachbindung der Formel
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In dieser Formel bedeuten R, und R3 bis R6 Was serstoff oder eine Alkyl-, Aryl-,
Alkaryl- oder Aral- kylgruppe und R2 eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylgruppe.
R7 kann Wasserstoff, eine Al'kyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aral'kyl-, Alkaryl- oder Oxyalkylgruppe sein.
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Im allgemeinen sind die Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung die folgenden: Das Oxazolidin wird bevorzugt in einem geeig neten Lösungsmittel, wie vorzugsweise Dioxan oder insbesondere Di'methyl@formamid, gelöst zur Reak tion gebracht.
Obwohl die obenstehende Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vor sich geht, wurde gefunden, dass sie ruhiger und besser Die neuen Verbindungen werden erfindungsge- mäss hergestellt, indem man eine Verbindung mit einer dreifachen Bindung, welche mindestens ein aktives Wasserstoffatom aufweist,
mit einem Oxazo- 1'id#in umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt nach der fol genden Gleichung: regulierbar und die Temperaturkontrolle leichter er folgt, wenn ein Lösungsmittel zugegen ist. Die erfor derliche Menge des verwendeten Lösungsmittels hängt weitgehend von. der verwendeten Apparatur ab.
Im allgemeinen jedoch werden etwa 1 bis 5 Teile Lösungsmittel pro Teil Oxazolid'in verwendet. Wird Dioxan als Lösungsmittel gewählt, so werden vor zugsweise 2 bis 3 Teile Dioxan pro Teil Oxazolidin verwendet. Wird' Dimethylformamid als Lösungsmit tel verwendet, so beträgt die bevorzugte Menge 1 bis 5 Teile pro Teil Oxazolidlin.
Die Reaktion ist exothermisch, weshalb bei Tem peraturen zwischen 0 und 60 C gearbeitet wird. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 5 und 30 C.
Die erfindtw.gsgemä'sse Umsetzung kann innerhalb eines weiten Druckbereiches, von Unterdruck bis Überdruck, ausgeführt werden. Es scheint eine ge wisse Abhängigkeit zwischen der Geschwindigkeit und dem ruhigen Verlauf der Reaktion einerseits und dem Druck anderseits zu herrschen, doch wurde dieses Problem noch nicht völlig abgeklärt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion ruhig bei leich tem Überdruck zwischen etwa 127 und 356 mm Hg; ein Druck von 203-254 mm wird speziell bevorzugt.
Da die Ausgangsverbindiung mit dreifacher Bin dung meistens :gasförmig ist, können Verdünnungs gase wie Stickstoff und andere inerte Gase verwen det werden, =um eine Explosion oder eine gefährliche Überladung der ungesättigten Verbindung zu verhin dern.
Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemä ssen Verfahrens ist die Gegenwart einer Quelle von Cuproionen. Diese Cuproionen bilden einen kataly tischen Kupferkomplex mit der !ungesättigten Ver bindung.
Die Quelle: der Cuproionen kann in irgend einem Kupfersalz bestehen, welches im Reaktions gemisch zu den gewünschten Cuproionen zerfällt. So sind beispielsweise Kupferchlorid, Kupfer-(I)-Sulfat und dergleichen verwendbar.
Nachdem das Oxazolidin im gewünschten Lö sungsmittel gelöst ist, Cuproionen vorhanden sind und Temperatur und Druck auf den erforderlichen Wert eingestellt sind, wird die Verbindung mit drei facher Bindung unter ständigem Rühren zum vorer wähnten Gemisch gegeben. Üblicherweise entsteht ein leuchtend gefärbter Niederschlag vom Kupferkom plex mit der ungesättigten Verbindung.
Dieser Stoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Vorzugsweise wird so das .Schwefelwasserstofffgas in das Reaktions gemisch geleitet, um alle restlichen Cuproionen zu fällen. Es kann jedoch auch jedes andere Mittel ver- wendet werden, um die überschüssigen Cuproionen zu binden und zu entfernen.
Nach Entfernung der überschüssigen Cuprtiionen wird das Reaktionsgemisch destilliert, um es vom Lösungsmittel zu befreien. Nach, dem Lösungsmittel wird das gewünschte Produkt bei einer bestimmten Temperatur, die meistens um nicht mehr als 2-10 C
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schwankt, abdestilhert. Die Aufarbeitung des Roh produktes kann nach einer der bekannten Methoden, wie erneute Destillation, Umkristallisation usw., er folgen.
Das erhaltene Produkt wird mittels einer was serfreien Titration, einer Hydrierung zwecks Bestim mung der Menge aufgenommenen Wasserstoffs und anderen bekannten Methoden geprüft.
Die nach, dem erfindungsgemässen Verfahren er haltenen Äthanolamine mit dreifacher Bindung sind vielseitig anwendbar. Sie sind wertvolle Zwischenpro dukte bei der Herstellung einer grossen Anzahl von. Industrieprodukten infolge der Gegenwart von drei hochaktiven Gruppen im Molekül, nämlich der Ace tylengruppe, der Aminogruppe und der Hydroxyl- gruppe, welche alle mit zahlreichen bekannten Stof fen umgesetzt werden können und die klassischen Reaktionen dieser Verbindungen ergeben.
Ist beispielsweise R7 in der obigen Formel Was serstoff, so können die, Äthanolamine mit dreifacher Bindung alle klassischen Acetylenreaktionen ein gehen, wie Äthynylierung, Vinylierung, Carbonylie- rung usw.
Ist R8 ein organischer Rest wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen, so können die Ver bindungen Additionsreaktionen eingehen, wie Halo- genierung, Hydrierung @usw. Auf Wunsch können die Verbindungen auch verwendet werden zur Durch führung der klassischen Reaktionen tertiärer Amine, wie Salzbildung, Bildung quaternärer Ammonium verbindungen usw.
Die Hydroxylgru.ppe kann zur Bildung von Estern, Äthern, Metall'alkohoiaten usw. verwendet werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Äthanolamine mit dreifacher Bindung sind als Heilmittel verwend bar.
Gewisse Derivate, wie insbesondere die Hydro- chloride, besitzen hypnotische und sedative Wirkung, wenn sie Tieren verabreicht werden. Ferner sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wert volle Häriungsmittel und@ sind zum Beispiel zum Här ten von Epoxydharzen und anderen derartigen Har zen verwendbar.
Die als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Herstellung von Äthanolaminen mit dreifacher Bin dung verwendeten Oxazolidine können nach bekann ten Methoden erhalten werden.
Eine dieser Synthe sen ist zum Beispiel kurz beschrieben die folgende: Ein primäres Amin wird mit einem 1,2-Epoxyd in Gegenwart von Wasser zu einem Äthanolamin umgesetzt. Dieses Äthanolamin wird mit einem Alde hyd oder Keton unter Abspaltung von einem Mole kül Wasser zum gewünschten Oxazolidin konden siert. Diese Synthese erfolgt nach folgendem Schema: Die in der obenstehenden Formel dargestellten.
monosubstituierten Monoäthanol'amine können auch durch reduktive Alkylierung eines Monoäthanolamins mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erhal ten werden.
<I>Beispiel 1</I> N-Isobutyl-N-(2-propynyl)-äthanolamin In einen Einliter-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Dean-Starke- falle zum Entfernen -des Wassers, mit aufgesetztem Rückflusskühler versehen war, wurden 200 em3 Ben zol, 122 g Monoäthanol'amin und 144 g Isobutyraldre- hyd gegeben.
Das Gemisch wurde während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei während dieser Zeit 36 cm3 Wasser in der Dean-Starke-Falle abgeschieden wurden.
Der Kolben wurde der Destil lation unterworfen und das ganze Lösungsbenzol ab- destilliert. Dem Rückstand wurden sodann. 300 cm3 Methanol und 0,2 g Platinkatalysator zugesetzt und das Gemisch in einer Parr-Schüttelapparatur bei Zimmertemperatur hydriert.
Nachdem die theore tische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator von der Lösung abfiltriert, das Methanol abdestill'iert und der Rückstand der Destillation unterworfen. Es wurden 181 g N-Iso- butyläthanolamin erhalten. Dieses Material wurde in einen Kolben gegeben, der wie oben beschrieben ausgerüstet war. Dann wurden 250 cm-' Benzol zu gesetzt und schliesslich 46,5 g Paraformaldehyd ein geführt.
Das Gemisch wurde während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und während dieser Zeit 21 cm3 Wasser in der Dean-starke-Falle aufgefangen. Das Lösungsbenzin wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Es wurden 124 g 3-Isobutyloxazolidin vom Sdp. 61 ;'20 mm erhalten.
In einen Einliterkolben, der mit einem Rühren einem Zuführrohr zum Einführen von Acetylen und einem Abführrohr in Verbindung mit einem offenen U-Rohr-Quecksilbermanometer versehen war, wur den 109 g 3-Isobutyloxazol'idin, 250 cm3 Dioxan und 5 g pulverförmiges Kupferchlorür gegeben.
Das Gemisch wurde gerührt und Acetylen unter einem Druck von 50-76 mm Hg über Atmosphärendruck eingeleitet. Die Temperatur wurde mit Hilfe eines Eisbades während der Zufuhr von Acetylen auf etwa 20-25 C gehalten. Innerhalb einer Zeitspanne von 2 Stunden wurden insgesamt 20g Acetylen absor biert.
Dann wu'rd'e der Katalysator von der Reak tionsmischung a'bfiltriert, das Dioxan durch Destil lation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand fraktioniert. Es wurden 59 g eines bei 59 C/7 mm siedenden Produktes erhalten; ND = 1,4545. Die wasserfreie Titration ergab, dass 98,8 /o des Produktes aus der gewünschten Verbindung N Isobutyl'-N-(2-propynyl)-äthanolamin bestand.
<I>Beispiel 2</I> N-t-ButylL-N-(2-propynyl)-äthanolamin Das Oxazolidin wurde auf die übliche Art aus t-Butyläthanolamin, Paraformaldehyd) und Benzol hergestellt.
In einem geeigneten Kolben wurden 65 g 3-t- Butyloxazolidin, 200 cm3 Dimethylformamid und 5 g Kupferchlorür eingefüllt. 16 g Acetylen wurden im Laufe von 6 Stunden bei 15-25 C eingeleitet. Das Filtrat wurde mit Schwefelwasserstoff, Aktivkohle und Filter-Cel behandelt und filtriert.
Das Filtrat wurde sodann an der Wasserstrahlpumpe vom Di- methylformamid befreit und der Rückstand abd'estil- liert. Man erhält 41 g N-t-Butyl-N-(2-propynyl-ätha- nolamin, das bei 63-70 C/0,24 mm überging. Die er neute Destillation des Materials ergab ein Produkt vom Siedepunkt 98-101 C/15 mm.
Dieses Material ergab eine Reinheit von 97,3 "/o bei wasserfreier Ti- tration und wies. ein ND von 1,4665 auf. <I>Beispiel 3</I> N-t- ]3utyl-N-(1-n-propyl-2-propy!nyl)
-äthanolamin Das Oxazolidin wurde aus t.Butyläthanolamin und Butyraldehyd unter Verwendung von Benzol als azeotropes Mittel nach dem oben beschriebenen Ver fahren hergestellt. In einen geeigneten.
Kolben wurden 86.g des Oxazolidins, 200 cm3 Dimethylformamid, und 10 g Kupferchlorür eingefüllt. In, dieses Gemisch wurde unter Rühren Acetylen, eingeführt, wobei in 3 Stun den 8,5 g Acetylen absorbiert wurden.
Nach dieser Zeit wurden weitere 100 cm3 Di'methylformamid zu gesetzt und wiederum Acetylen eingeleitet. Das Ge misch nahm innerhalb 5 Stunden weiter 7,5 g Acety lenauf, so d!ass die Gesamtmenge des aufgenommenen Acetylens 16 g betrug.
Das Gemisch wurde filtriert, um den Kupferkatalysator zu entfernen, und das restliche Kupfer wurde durch Einleiten von Schwe felwasserstoff in das Filtrat, Zusatz von Filter-Cel und erneute, Filtration; entfernt. Das Dünethylform- amid wurde an der Wasserstrahlpumpe entfernt, und nach dessen völliger Entfernung schied sich ein fester Stoff im Destillierkolben ab.
Dieser feste Stoff wurde abfiltriert und mit Skellysolve. .gewaschen und, diese Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereint.
Das Filtrat wurde sodann von Skellysolve befreit-und der Rück- stand destilliert. Man erhielt 28,5 g N-t-Butyl! N-(1- n-propyl-2rpropynyl)-äthanolamin vom Siedepunkt 80-83 CI0,5 man. Das,
untersuchte Material ergab bei wasserfreier Titration einen Gehalt von 1001/0 an obiger Verbindung und hatte ein ND von 1,4635. <I>Beispiel 4</I> N t-Butyl N-(2-propynyl)-beta-phenyläthanolamin In einen Kolben, welcher mit einem Rückfluss- kühler, einer Dean-Starke@-Falle, einem Rührer und einem Thermometer versehen war,
wurden 79 g t-Bu- tyl-ss phenyläthanolamin, hergestellt nach den im J. Am. Chem. Soc. <I>78,</I> 4039 (1956) beschriebenen Methode, 122 g Paraformaldehyd und 150 cmss Ben zol eingefüllt. Dieses Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluss gekocht und das bei der Reaktion ge bildete Wasser in :der Dean Starke-Falle abgeschie den.
Das Benzol wurde, unter Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man er hielt 77 g 3-t Butyl 5-phenyl-oxazolidin, Kp.
88 C 0,3 mm, N1,5138. D In einen geeigneten Kolben wurden 77 g des oben beschriebenen Oxazolid'ins, 250 cm3 Dimethylform- amid und 5 g Kupferchlorür eingefüllt. Dann wurde Acetylen während 8 Stunden bei Zimmertemperatur eingeleitet.
Es wurde eine Gesamtmenge von 17 g Acetylen absorbiert. Das Gemisch wurde auf die übliche Art aufgearbeitet und ergab nach der Destil lation 50 g eines bei 130 C/0,25 mm siedenden Ma terials. Die Prüfung ergab einen Gehalt von 96,3 0/0. ND betrug 1,5185.
<I>Beispiel</I> S N-Benzyl-N-(2-propynyl)-äthanolamin In einen mit Rührer, Dean-Starke-Falle mit auf- gesetztem Rückflusskühler und Thermometer versehe- nen 3-Literkolben wurden 755 g Benzyläthanolamin, 800 cm3 Benzol und 180 g Paraformaldehyd einge füllt.
Das Gemisch wurde unter Rühren am Rück fluss gekocht, wobei in der DeanStarke-Falle 95 ,m3 Wasser abgeschieden wurden,. Das Benzol wurde bei
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<I>a) <SEP> Akute <SEP> intraperitonale <SEP> Toxizität <SEP> bei <SEP> Mäusen</I>
<tb> Wirkung <SEP> Intraperitonale <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> Beruhigung <SEP> Subhypnose <SEP> Hypnose <SEP> mg/kg <SEP> D/U <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Mäuse)
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 577 <SEP> 0,5*
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 751 <SEP> 0,5*
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 976 <SEP> 5,5* <SEP> 20 <SEP> Min.
<SEP> (5)
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 1269 <SEP> 5,5* <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> (5)
<tb> 7/30/56 <SEP> A-LD50 <SEP> = <SEP> 856 <SEP> mg/kg <SEP> (5/20 <SEP> Mou <SEP> IP; <SEP> 28 <SEP> g)
<tb> <I>b) <SEP> Akute <SEP> orale <SEP> Toxizität <SEP> bei <SEP> Ratten</I>
<tb> Wirkung <SEP> TP <SEP> Orale <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> Beruhigung <SEP> Subhypnose <SEP> Hypnose <SEP> Vo <SEP> Mo <SEP> mg/kg <SEP> D/U <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Ratten)
<tb> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 400 <SEP> 0,5
<tb> <I>4/5 <SEP> 1/5</I> <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 600 <SEP> 0,5
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> <I>5/5 <SEP> 5/5</I> <SEP> 5/5 <SEP> 900 <SEP> 0,5
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 1350 <SEP> 0,5*
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5<B><I>1</I></B>5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 2025 <SEP> 0,
5*
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 3040 <SEP> 4,5* <SEP> 12 <SEP> Min. <SEP> (4)
<tb> 4550 <SEP> (5,5) <SEP> * <SEP> angenommen
<tb> 7/30/56 <SEP> A <SEP> LD5o <SEP> - <SEP> 2690 <SEP> 219 <SEP> SD <SEP> mg/kg <SEP> (5/30 <SEP> Rat <SEP> 0R; <SEP> 11l-20 <SEP> gm)
<tb> 48,5 <SEP> SE <SEP> mg/kg Mit nichtleithalen Dosen wurden alle Ratten inner halb 10 Minuten in. Hypnose versetzt und erwachten daraus wieder nach 30 Minuten.
Die Ratten waren gewöhnlichem Druck abdestilliert und -das erhaltene Produkt unter vermindertem Druck der Destillation unterworfen. Es wurden eine praktisch, quantitative Ausbeute an 3-Benzyloxazolidin, Kp-. 125-127 C 18 mm erhalten.
A. Umsetzung von 3-Benzyloxazolidin mit Acety len bei Zimmertemperatur.
In einen geeigneten: Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgerüstet war, wurden 83 g 3-Benzyloxazolid'in, 200 ,m3 Dioxan und 5 g Kupferchlorür eingefüllt. In dieses Gemisch wurde Acetylen bei 20-30 C einge leitet. In 3 Stunden wurden 15g Acetylen aufgenom men.
Dias Gemisch wurde sodann 2 Tage stehen gelassen, vom Katalysator abfiltriert, das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt und der Rückstand destilliert. Es wurden 54 g einer bei 124 C/1,5 mm siedenden Fraktion undi 20 g einer bei 124-150 C11,5 mm unter Zersetzung sie denden Fraktion erhalten. Die wasserfreie Titration der ersten Fraktion ergab, düss das Produkt N-Benzyl- N-(2-propynyl)-äthlanol'amin war.
Es zeigte sich, d'ass diese Verbindung, eine Base in flüssiger Form, eine kurze Hypnose, erzeugt, wenn sie Mäusen intraperitonal verabreicht wird (W. R.
7-4-56). Es wurde daher ein Chlorhydrat hergestellt, um seine Wirksamkeit bei intravenöser Verabreichung prüfen zu können. Das Salz wurde in Form einer 9,18%ügen wä'ssrigen Lösung erhalten.. Die erzielten Resultate sind die folgenden: bei 900 mg!kg betäubt.
Die geschätzte orale anäste- sierende Dosis (Anes D 50) beträgt 735 mg/kg oder 27 % A-LD50 (Rat 0R). B. Umsetzung von 3-Ben@zyloxazolidin mit Acety len bei niederer Temperatur.
83 g 3-Benzyloxazolidin, 200 cm3 Dioxan und 5 g Kupferchlorür wurden in einen wie in Beispiel 2 ausgerüsteten Einliter-Kolben eingefüllt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10 C gekühlt und das Acetylen bei dieser Temperatur eingeleitet. Inner halb 5 Stunden wurden 16 g Acetylen absorbiert.
Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Di- oxan durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt @destilliert. Es. wurden 68,5 g eines bei l24-128 C/1,5 min siedenden Pro duktes erhalten.
C. Umsetzung von Acetylen mit 3-Benzyloxazo- lidin unter Verwendung von Aceton als Lösungs mittel.
83 g 3-Benzyloxazolidin, 250 cm,3 Aceton und 5 g Kupferchlorür wurden in einen wie im Beispiel 2 ausgestatteten Einliter-Kolben eingefüllt. Das Reak tionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor Acetylen einsgeleitet wurde. Innerhalb 6 Stunden wur den 15 g Acetylen absorbiert.
Der Katalysator wurde durch Filtration auf die übliche Art entfernt, das Aceton bei vermindertem Druck a-bdestilliert und das Produkt d'estill'iert. Es wurden 41 g des Produktes erhalten.
D. Umsetzung von Acetylen mit 3-Benzyl-oxazo- lidin; Entfernung des Katalysators mit H2S- In einen wie im Beispiel' 2 ausgestatteten Einliter- Kolben wurden 83 g 3-Benzyloxazolidin,
200 cm3 Dioxan und 5 g Kupferch l'orür eingefüllt. Das Ge misch wurde in. einem Eisbad auf etwa 10 C ge kühlt und während 4 Stunden bei 5-10 C Acetylen
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IP <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> Wirkung <SEP> mg/kg <SEP> DIU <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Mäuse)
<tb> Ataxia <SEP> ; <SEP> Pseudohypnose; <SEP> Konvulsionen
<tb> - <SEP> ; <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 0/5
<tb> - <SEP> ; <SEP> - <SEP> - <SEP> 372 <SEP> 0/5
<tb> - <SEP> ; <SEP> - <SEP> - <SEP> 629 <SEP> 0/5
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> 818 <SEP> 0/5
<tb> <SEP> ;
<SEP> - <SEP> - <SEP> 1063 <SEP> 2/5 <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> (1); <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> <SEP> ; <SEP> - <SEP> ; <SEP> - <SEP> 1382 <SEP> 1/5 <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> (1)
<tb> ;> <SEP> ; <SEP> - <SEP> - <SEP> 1797 <SEP> 1/5 <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> (1)
<tb> <SEP> ; <SEP> 415 <SEP> - <SEP> 2326 <SEP> 2/5 <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> (2)
<tb> - <SEP> ; <SEP> 415 <SEP> 215 <SEP> 3024 <SEP> 3/5 <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> (3)
<tb> - <SEP> ; <SEP> - <SEP> 515 <SEP> 3913 <SEP> 5/5 <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> (5)
<tb> 7/23/56 <SEP> A-LD5o <SEP> = <SEP> 2576-311 <SEP> SD <SEP> mgikg <SEP> (5/40 <SEP> Mou <SEP> IP;
<SEP> 23,9 <SEP> gm)
<tb> 68 <SEP> SE <SEP> mg/kg <I>Beispiel ?</I> N-Benzyl-N-(1-n-propyl-2-propynyl)-äthanolamin Nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 129 g Benzyläthanolamini, 300 em3 Ben zol und 72 g N-Butyraldehyd 150 .g 2-N-propyl=3- benzyl'oxazolidin mit einem Siedepunkt von 143 'bis 1450C112 mm erhalten; ND 1,5076.
eingelditet. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zim mertemperatur stehengelassen. Es wurden 15,5 g Acetylen aufgenommen. Der Katalysator wurdle so dann unter Verwendung eines Filterhilfsbettes abfil- triert:
Der Katalysatorkuchen wurde mit Dioxan ge waschen, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat ver- eint und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff behan delt, um einen Kupfersulfidniederschlag zu bilden.
Das Kupfersulfid wurde abfiltriert. Das erhaltene Fil trat war jedoch nicht klar; es wurde daher weiter Schwefelwasserstoff eingeleitet, Aktivkohle zugesetzt und die Fil'trati'on wiederMt. Auf diese Art wurde ein schwach orange gefärbtes Filtrat erhalten.
Dias Dioxan wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und d!er Rückstand im Vakuum de- stilliert, wobei 70 g eines bei 104-106 C/0,27 mm siedenden Produktes erhalten wurde. Während die ser Destillation wurde keine Zersetzung beobachtet.
<I>Beispiel 6</I> N-benzyl=N-(1-phenyl-,2-propynyl)-läthanolamin wurde wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wo bei 151 g Benzyläthanalamine, 300 cm3 Benzol und 106 g Benzaldehyd verwendet wurden. Man erhielt 200 g des gewünschten: Oxazolid'ins, das bei 130 Cl 1 mm schmilzt; ND 1,5075.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 durch geführt unter Verwendungvon 119 g 2 Phem.yl:-3-bevzyl- oxazolidin, 250 cm3 Dioxan, 10 g Kupferchlorür und <B>12,g</B> Acetylen.
Der Ansatz wurde in üblicher Weise verarbeitet und ergab 75 g des gewünschten Produk- tes; Kp. 151-155 C/0,25 mm; Nl,5695. D Diese Ver- bindung wies folgende pharmakologischen Eigen- schaften auf:
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden aus 103g Oxazolidin, 200 cm3 Dioxan, 10 g Kupfer- chlorür und 15g Acetylen 95 g des gewünschten Pro- d'uktes erhalten; Kp. 115-117 C/3 mm;
N1,5155. D Diese Verbindung wies die folgende pharmakolo- gische Wirkung auf:
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IP <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> mg/kg <SEP> D/U <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Mäuse)
<tb> Beruhigung <SEP> 5/5 <SEP> 1063 <SEP> 0/5
<tb> <SEP> ; <SEP> Subhyp. <SEP> 5/5; <SEP> Hyp. <SEP> 3/5 <SEP> 1382 <SEP> 1/5* <SEP> 48 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> - <SEP> <SEP> ; <SEP> <SEP> 5/5 <SEP> 1797 <SEP> 1/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> - <SEP> <SEP> <SEP> 5/5 <SEP> 2326 <SEP> 5/5* <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> (2); <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (2)
<tb> 48 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> - <SEP> <SEP> ; <SEP> <SEP> 5/5 <SEP> 3024 <SEP> 4/5* <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> (2); <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (2)
<tb> 7/30/56 <SEP> AOLD5o <SEP> = <SEP> 1877-216 <SEP> SD <SEP> mg/kg <SEP> (5j25 <SEP> MouIP;
<SEP> 27,7 <SEP> gm)
<tb> 48 <SEP> SE <SEP> mg/kg <I>Beispiel 8</I> A. Umsetzung von Acetylen mit 3-Benzyloxazo- lidin unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel.
In ein geeignetes Gefäss wurden 87 g 3-Benzyl- oxazolidin, 250 em3 Dimethylformamid und 5 g Kup- ferchlorür gegeben. In dieses Gemisch wurde Acety len unter raschem Rühren mit einem Überdruck von 7,5-15 cm Hg eingeleitet.
Die Temperatur wurde zwi schen 5 und 10 C gehalten. Es trat eine äusserst rasche Absorption von Acetylen ein, und nach einer Stunde waren 22 g Acetylen durch die Mischung aufgenommen.
Diesem Gemisch wurde sodann ein und der Marke Filter-Cel bekanntes Filtrierhilfsmit- tel zugesetzt und dias Gemisch filtriert und der Filter- kuchen mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen.
Das Filtrat wurde mit Schwefelwasserstoff behandelt, Aktivkohle zugesetzt und wiederum filtriert, um die Kohle und das Kupfersulfid zu entfernen. Man er hielt ein klares, farbloses Filtrat, welches. unter ver mindertem Druck von Aceton und Dimethylform- amid befreit wurde. Das hochsiedende Material wurde sodann destilliert und ergab 82 g eines bei 106 bis 11011C/0,25 mm siedenden Produktes.
Dies ent- spricht einer Ausbeute von 82% der Theorie. <I>Beispiel 9</I> N-Benzyl N-(4-acetoxy-4methyl-2-pentynyl)- äthanolami'n-acetat In einen Einliter-Dreihalskolben mit Thermo meter, Rückfl'usskühler,
Tropftrichter und Rührer wurden 85 g 3-Benzyloxazol'i d'! , 200 cm- Dioxan und 10 g Kupferchlorür eingefüllt.
Unter Rühren wurden sod'aim 50 g Dimethyläthynylcarbinol zutrop- fen gelassen. ,Diese Zugabe bewirkte eine leicht exo- therme Reaktion,
und die Temperatur stieg auf 4811 C und wurde auf dieser Höhe. durch leichtes Kühlen in einem Eisbad auf 45-47 C gehalten. Das erford@er- liche Dimethyläthynylearbinol wurde innerhalb 40 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde, 2 Stunden weitergerührt, wobei es sehr dickflüssig wurde,
so dass weitere 200 cm-' Dioxan zur Verdünnung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde nun über Nacht stehen gelassen, anschliessend Schwefelwasserstoff hindurch geleitet, Aktivkohle und Filter-Cel zugesetzt und fil- triert. Man erhielt eine klare Lösung, aus welcher das Dioxan bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand folgendermassen behandelt wurde:
Zu diesem Rückstand wurden in einem geeigne ten Gefäss mit Rührer, Thermometer und Tropftrich ter 300 cm3 Benzol, 80g Pyridin und unter Rühren innerhalb 30 Minuten und unter Konstanthaltung der Temperatur auf etwa 75 C mit Hilfe eines Eisbades 180 g Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde noch weitere 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam mit einer Lösung von 92g
Natriumhydroxyd in 150 ein- Wasser versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe des Eisbades unter 20 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde sodann durch Filter-Cel fil triert, mit Natriumcarbonat neutralisiert, die obere Schicht abgetrennt und die untere Schicht mit Benzol extrahiart. Die Benzolauszüge wurden mit der oberen Schicht vereint und über wasserfreiem Kaliumcarbo- nat getrocknet. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert.
Es er gab 125 g eines bei 167 C; 0,26 mm siedenden Stof fes. Dieser Stoff wurde durch wasserfreie Titration als N-Benzyl N-(4-acetoxy-4-methyl-2-pentynyl)-ätha- nolamin-aeetat identifiziert.
<I>Beispiel 10</I> N-Benzyl-N-(4-oxy-4-methyl-2-hexynyl)-äthanol- amin In einem ähnlichen Versuch wurden 48 g 3-Ben- zyloxazol'id'in, 200 cm3 Dioxan und 5 g Kupferchlo- rür i'n einen Kolben gegeben und bei 35 C mit 25 g Methylät'hyläthynylcarbinfal versetzt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden .gerührt und
anschliessend über Nacht stehengelassen. Alsdann wurde Schwefel wasserstoff eingeleitet, Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Dioxan wurde an der Wasser- strahlpumpe abgezogen und der Rückstand destil liert. Man erhielt 54<B>g</B> des, gewünschten Stoffes; Kp. 175-180 Ci0,26 mm.
Dieses Material wurde nach der wasserfreiem Methode titriert und erwies sich zu 99,8 % als N Benzyl-N-(4-oxy-4-methyl-2- hexynyl)-äthanolamin; ND = 1,5366.
<I>Beispiel 11</I> N-Benzyl-(2-heptynyl)-äthanolamin In einen Einliter-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 86 g 3-Benzyloxazolidin, 250 cm3 Dioxan und 5 g Kupferchlorür eingefüllt und innerhalb 20 Minuten 46 g n-Butyläcetylen zugesetzt. Es entstand eine leicht exotherme Reaktion.
Das Reaktionsge- misch wurde 5 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen, dann auf 500 C erwärmt und weitere 60 Stunden bei 40-50 C gerührt. Dann wurde das Ge misch filtriert, das Filtrat mir H.S behandelt, Filter- Cel zugesetzt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Dioxan befreit und der Rückstand destilliert.
Man erhielt 86g N-Benrzyl-N-(2-heptynyl)- äthanol'amin. Das ND dieses Stoffes betrug 1,5202, und sein Gehalt wurde durch wasserfreie Titration auf 97 % ermittelt.
Beispiel <I>12</I> N-Isopropyl-N-(2-propynyl)-äthanolamin In einen Einliter-Dreihälskolben mit DeanrStarke- Falle und aufgesetztem Rückflu'sskühler, Rührer und Thermometer wurden 103g N-Isopropyl'äthanolamiü,
200 cm-3 Benzol und 30 .g Paraformaldehyd einge- füllt. Das Gemisch wurde am Rückflüss gekocht und 20 cm-' Wasser in der Dean Starke-Falle abgeschie- den. Das Benzol wurde sodann bei gewöhnlichem Druck abdestilhert und der Rückstand der
Vakuum- destillation unterworfen. Man erhielt 82 g 3-Isopro- pyloxazol'idin vom Kp. 450 C/30 mm.
In einen geeigneten Kolben wurden 77,5 g 3-Iso- propyloxazolidin, 200 cm?, Dioxan und: 5 g Kupfer- chlorür gegeben. Dann wurde bei 10-20 C Acetylen durch die Mischung geleitet, wobei innerhalb 8 Stun den 17g Acetylen absorbiert wurden (theoretische Menge 19 g).
Der Katalysator wurde abfil'triert, dies Filtrat mit HZS gesättigt, Norit-Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch wiederum filtriert. Das Dioxan wurde nun im Vakuum entfernt und das Produkt im Vakuum d'estill'iert. Man erhielt 46,5 g der ,gewünsch- ten Verbindung, Kp.
96-980C/'0,1.6 mm-. Eine wei tere, höher siedende Fraktion vom Kp. 64-1450C/ 1,5 mm wurde nicht weiter untersucht.
<I>Beispiel 13</I> N-Isopropyl-N-(4-oxy-4-methyl-2-hexynyl)- äthanolamin In einem ähnlichen Versuch wurden 74 g 3-Iso- propyloxazolidin mit einem Gehalt von 80 /o, 200 cm3 Dioxan und 10 g Kupferchlorür in einen Kolben ein gefüllt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 50g Methyläthyläfhynylearbinol versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unter 400 C ge halten wurde.
Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde es in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach Entfernung des Dioxans an der Wasserstrahlpurnpe wurde der Rück stand destilliert und ergab 65 g N-Isopropyl-N-(4- oxy-4-methyl-2-hexynyl)
-äthanolamin. Dieses Mate- rial ergab bei wasserfreier Titration einen Gehalt an 99,7 % und hatte ein N25 D von 1,4821. Beispiel <I>14</I> N-Isopropyl-N-[3-(2-cyclohexanol)-2-propynyl:
]- äthanolamiu In einem ähnlichen Versuch wurden 85 g 3-Iso- propyloxazolidin, 200 cm:
3 Dioxan und 5 g Kupfer- chlorür in. einen Kolben eingefüllt und durch den Tropftrichter unter Rühren eine Lösung von 62 g Äthynyleyclohexanol in 20 cm,3 Dioxan zugesetzt. Die Zugalbe des ÄtihynylcycIohexanols erforderte 20 Minuten,
und die dabei auftretende Höchsttempera tur betrug 380 C. Das Gemisch wurde sodann. 2I/2 Stunden gerühmt und anschl'ie'ssend wie üblich aufge arbeitet. Man erhielt 65g N-Isopropyl-N-[3-(2-cyclo- hexanol)-2-propynyl] äbhanolamin vom Kp.
1580- C 0,5 mm. Das Material wies ein ND von 1,5057 auf, und die wasserfreie Titration ergab einen Gehalt von 990/0.
<I>Beispiel 15</I> N-isopropyl N-(2 butynyl)-äthanolamin In einen ähnlichen Kolben, wie er für die Acety lenumsetzungen verwendet wurde, wurden 60 g 3-Iso- propyloxazold'in,
250 cm3 Dioxan und 5 g Kupfer chlorür eingefüllt. In dieses Gemisch wurde bei 25 bis 300 C während 10 Stunden Methylacetylen (1- Propyn) eingeleitet, während welcher Zeit 34 g Mer thylacetylen absorbiert wurden.
Das Gemisch: wurde vom Katalysator albgetrennt, wie üblich mit H.S be handelt, an der Wasserstrahlpumpe vom Dioxan be- freit und der Rückstand destilliert. Man erhielt 63 g N-Isopropyl - N - (2 - bwtynyl) - äthanolamin vom Kp.
640 C/0;6 mm; der Gehalt wumde durch wasserfreie Titration bestimmt und ergab 97,3 %ND = 1,4728. <I>Beispiel 16</I> N-isopropyT N-(2 methyI 1-buten-3-yn) Umsetzung von 3-Isopropyloxazalidin mit Isopro- penylhcetylen.
Der Versuch wurde ähnlich ausgeführt wie mit Butyl!acetylen. In einen Einliterkolben wurden 120 g 3 Isopropyloxazolidhn, 200 em3 D'ioxan und 7,5 g Kupferchlorür eingefüllt.
Dann wurde langsam. eine Lösung von 68 g Isopropenyl'acetyl-en in 100 cm3 Dioxan zugesetzt. Es entstand eine exotherme Reak tion, welche zu einer Temperatur von 350 C führte. Die Temperatur wurde sodann, durch Kühlung wäh rend,
der 25 Minuten dauernden Zugabe auf 30-35 C gehalten. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und al1'mähiich, gekühlt.
Dann wurde es über Nacht ste hengelassen und auf die übliche Art durch Filtration, Behandlung mit H2S und Entfernung des siedenden Lösungsmittels an .der Wasserstrahlpumpe aufgear beitet.
Man erhielt 136 g eines bei 720 C/0,25 mm siedenden Produktes, dessen wasserfreie Titration 98%, N-Isopropyl-N- (2-methyl-l-buten-3-yn)ätha- nolamin ergab.
<I>Beispiel 17</I> N-isopropyl-N-(2-heptynyl)äthanolamin Wie oben beschrieben, wurden 120 g 3-Isopro- pyloxazolidihu, 400 em3 Dioxan und 10 g Kupferchlo- rür mit 86 g Butylacetylen umgesetzt. Die Temperatur betrug während der Zugabe des Butylacetylens 33 bis 400 C.
Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, innerhalb 20 Minuten auf 60a C erwärmt und ging während 45 Minuten auf 68 C. Die Wärmequelle wurde sodann entfernt und der Ansatz unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der Ka talysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Schwe felwasserstoff und Darco G-60 behandelt und dann wieder filtriert. Das Doxan wurde an der Wasser strahlpumpe entfernt und der Rückstand im Hoch vakuum destilliert.
Man erhielt 165g N-Isopropyl- N-(2-heptyryl)-äthanolamin, Kp. 88-90 C0,5 mm; N= D 1,4678. Beispiel 18 a) In einen Einliter-Dreihalskolben mit Rührar, Thermometer, Dean-Starke=Falle und Rückflussküh- ler wurden 210 g Diäthanolamin,
250 cms Benzol und 120g Propionaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und, am Rückfluss gekocht, wobei 40 cm-' Wasser abgeschieden wurden.
Das Benzol wurde bei gewöhnlichem Druck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt<B>1,97</B> g 3-(ss-oxyäthyl)-2-äthyl'oxazolidin vom Kp.108-112a C! 15 mm. Das<B>N21</B> betrug 1,4665, und das untersuchte Material wies einen Gehalt von 100,25 % bei der wasserfreien Titration auf.
In einen mit Thermometer, Rühren Gaseinlei- tungsrohr und Gasentweichungsrohr in Verbindung mit einem offenen Quecksilbermanometer ausgerüste ten Kolben wurden 143 g des obigen Oxazolid'ins, 350 cm.J Dmethylformamid und 8 .g Kupferchlorür gegeben.
Das Gemisch wurde unter Rühren auf 311 C abgekühlt, und nach einer Spülung mit Acetylen, wurde Acetylen in, die Mischung eingeleitet und die Reaktion während' 4 Stunden bei einer Temperatur von -3 bis 4 C durchgeführt. Es wurden im ganzen 24 g Acetylen absorbiert. Das Gemisch wurde fil triert, um den Kupferkatalysator abzufiltrieren, das Filtrat mit 500 cm?, Aceton verdünnt und mit H.S gesättigt.
Die Lösung wurde vom Sulfid abfiftriert und das Aceton und Dimethylformamid an der Was- serstrahlpurnpe entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und, ergab 85g N-Oxy-äthyl-N- (1-äthyl-2-propyn)-ät'hanolamin, Kp. 122-128"C,-' 1,3 mm; ND - 1,4895.
Ausbeute gemäss wasserfreier Titration: 102,8 /a.
EMI0008.0083
Wirkung <SEP> IP <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> mg/kg <SEP> D/U <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Mäuse)
<tb> Beruhigung
<tb> 3/5 <SEP> 1382 <SEP> 0/5
<tb> 5/5 <SEP> 1797 <SEP> 0/5
<tb> 5/5 <SEP> 2326 <SEP> 3/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (1); <SEP> 48 <SEP> Std. <SEP> (2)
<tb> 5/5 <SEP> 3024 <SEP> 3/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (2); <SEP> 72 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> 10/12/56 <SEP> A-LDSO <SEP> = <SEP> 2527-230 <SEP> SD <SEP> mg/kg <SEP> (5/20 <SEP> MoulP;
<SEP> 26,5 <SEP> gm)
<tb> 51 <SEP> SE <SEP> mg/kg b) Ein Zweiliterkolben mit Rühren Kühler, Thermometer und Tropftrichter wurde mit 800 cm,' Dioxan und 130 g (1,13 Mol) N-Isopropyloxazolid'in beschickt. Bei Zugabe von 40g Kupferchlorür trat eine leichte Erwärmung auf<B>350</B> C ein. Aus dem Tropftrichter wurden im Laufe von 45 Minuten 125 g (2,23 Mol) Propargylalköhol zugesetzt. Die Reaktion verlief exotherm, und die höchste Tem peratur betrug 490 C.
Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt, dann fiftriert, um den gelben Feststoff (Kupfersalz des Propargylal'kohols) zu ent fernen. Das Filtrat wurde mit H2S behandelt und vom abgeschiedenen Kupfersulfid filtriert. Das orange rot gefärbte Filtrat wurde vom Dioxan und über schüssigen Propargylalkohol befreit. Die Destillation unter Vakuum ergab einen: kleinen Vorlauf von nicht umgesetztem Propargylalko:hol. Die Hauptfraktion ging bei 147-150 C 0,75 mm über.
Sie betrug 91 g N-Isopropyl-N-(4-oxy-2-bu:tynyl)-äthanolamin; ND = 1,4974. Im Destillierkolben verblieben 48 g eines harzigen Rückstandes. <I>Beispiel 19</I> N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propynyl)-äthanola:min Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden aus 65g Monomebhyläthanolamin, 200 cm-' Benzol und 106 g Benzal@dehyd', 106 g 2-Phenyl-3-methyl- oxazol'id!in vom Kp. 110-115 C;18 mm erhalten.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden aus 81 g des Oxazolidins, 200 g Dioxan, 10g Kup- ferchlorür und' 8,5g Acetylen 41 g des gewünschten Produktes vom Kp. 103a C;0,26 mm erhalten.
<I>Beispiel 20</I> N-Oxyäthyl-N-(2-propynyl)-äthanolamin Aus 105g Diäthanolamin, 200 cm3 Benzol und 30 g Paraformaldehyd wurden 100,5 g 3-(/3-oxyäthyl)- oxazalidin des Oxazolidins vom Kp.<B>680</B> C,0,5 mm erhalten; ND - 1,4775.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wur den aus 58,5 g des Oxazolid'ins, 200 cms Dioxan, 7 g Kupferchlorür und 14,5 g Acetylen 32 g des bei 113-116a C/0,5 mm siedenden Produktes erhalten.
Das Material wurde beim Stehen fest und erwies sich bei der wasserfreien Titration als 960/auig rein. Diese Verbindung wies folgende pharmakologische Wirkun gen auf:
<I>Beispiel 21</I> N-PhenyL N-(2 propynyl)-äthanol'amin Aus 139g Phenyläthanolamin, 200 cms Benzol und 30 g Paraformaldehyd wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren 135 g 3-Phenyl-oxazolidin
EMI0009.0007
IP <SEP> Dosis <SEP> Mortalität
<tb> Wirkung <SEP> mg/kg <SEP> D/U <SEP> Zeit <SEP> (Anzahl <SEP> Mäuse)
<tb> Beruhigung; <SEP> Hypnose
<tb> 4/5 <SEP> ; <SEP> 3/5 <SEP> 372 <SEP> 1/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> 5/5 <SEP> ; <SEP> 3/5 <SEP> 484 <SEP> 2/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (1);
<SEP> 48 <SEP> Std. <SEP> (1)
<tb> 5/5 <SEP> 3/5 <SEP> 629 <SEP> 3/5* <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> (3)
<tb> 5/5 <SEP> ; <SEP> 5/5 <SEP> <B>818</B> <SEP> 5/5* <SEP> 6 <SEP> Min. <SEP> (5)
<tb> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 1063 <SEP> 5/5* <SEP> 5 <SEP> Min. <SEP> (5)
<tb> 10/8/56 <SEP> A-LD5o <SEP> - <SEP> 534 <SEP> - <SEP> 64 <SEP> SD <SEP> mg/kg <SEP> (5/25 <SEP> Mou <SEP> IP;
<SEP> 28,1 <SEP> gm)
<tb> -14 <SEP> SE <SEP> mg/kg <I>Beispiel 22</I> N-t-Octyl-N-(2-propynyl)-äthanol-amin In einem ähnlichen Versuch wurden<B>100</B> g t-Oc- tyl-äthanolamin, 200 cm3 Bemal und 18,5 g Para- formaldehyd am Rückfluss gekocht, unter Abschei- dung von 11 cms Wasser in der Falle.
Das Benzol wurde an der Wasserstrahlpumpe entfernt, und der Rückstand, welcher 136,5 g wog, wurde als völlig aus 3-t-Octyloxazolidin bestehend betrachtet.
In einem ähnlichen Versuch wurden die 136,5 g des öligen Rückstandes, 250 cm3 Dioxan und 5 g Kupferchlorür unter Rühren bei Zimmertemperatur mit Acetylen umgesetzt. Nach 8 Stunden waren 15 g Acetylen aufgenommen. Das Gemisch wurde auf übliche Weise aufgearbeitet.
Die Destillation. ergab 78,5 g N-t-Octyl-N-(2-propynyl)-äthanolamin vom D Kp. 104-112 CJl,7-2,0 mm; N= 1,4722; Rein heit (wasserfreie Titration) 1010/9.
EMI0009.0035
mit einer acetylenisch ungesättigten Verbindung der Formel R7 C - CH in welchen Formeln R1 und R3 bis RG Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylgruppen sind,
R2 eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl- gruppe, R7 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl- oder Oxyalkylgruppe ist,
in Gegenwart einer Quelle für Cuproionen bei einer Temperatur zwischen 0 und, 60 C umsetzt, die- nicht vom Kp. 87 C/0,28 mm erhalten; N= D 1,5730.
Das Material ergab bei wasserfreier Titration eine Reinheit von 104%.
Die daraus mit Acetylen hergestellte Verbindung gab folgende pharmakologische Wirkung: <I>Beispiel 23</I> N-t-Octyl-N-(1-n-propyl-2-propyn)-äthanolamin Dieses Oxazolid!in wurde auf die übliche, Art aus t-Octyläthanolamin, n-Butyraldiehyd und Benzol als azeotropes Mittel hergestellt.
114 g 2-n-Propyl-3-t-octyloxazolidin, 300 cm Dimethylformamid und 7 g Kupferchlörür werden auf übliche Weise mit Acetylen behandelt. Im Laufe von 4 Stunden wurden bei 15-25 C 16g Acetylen absor biert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fil- trat ohne weitere Reinigung verwendet, dpa keine Fär bung auf verbliebenes Kupfer hinwies. Das Dimethyl- formamid wurde an der Wasserstrahlpumpe abgeso- gen und der Rückstand destilliert. Man erhielt 76 g des bei 81-85 C/0,75 mm siedenden Produktes;
N D = 1,4561.