Verfahren zur Herstellung von Di-(4'-hydroxyphenyl)-pyridyl-methanen Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäss Patent 320946.
Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Di-(4'-oxyphenyl)-pyridyl-methanen oder deren O-Acyl- oder O-Alkyl-derivaten, wobei Pyri- dinaldehyde oder Pyridylketone, die am Pyridinring z.
B. durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substi tuiert sein können, mit ein- oder mehrwertigen Phenolen, die in p-Stellung nicht substituiert sind, im übrigen aber durch Alkyl-, Aryl- oder A.ralkylreste substituiert sein können,
oder mit O-Acyl- oder O-Alkylabkömmlingen dieser Phenole in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln kondensiert. Gege benenfalls werden dabei in den Ausgangsstoffen oder Endprodukten vorhandene freie Oxygruppen in an sich bekannter Weise während der Kondensation bzw, nachträglich ganz oder teilweise acyliert oder alkyliert.
Nach dem Hauptpatent werden dieselben Ver bindungen auch dadurch erhalten, dass anstelle der Pyrdinaldehyde oder der Pyridylketone, welche zur Autoxydation bzw. zu Verfärbungen neigen, ihre un empfindlichen Bisulfitverbindungen bzw. ihre Acetale zur Kondensation verwendet werden.
Die Kondensation der Bisulfitverbindungen der Pyridinaldehyde und Pyridylketone bzw. der diesen entsprechenden Oxymethansulfonsäuren mit Phenolen in Gegenwart wasserentziehender Mittel verläuft mit guten Ausbeuten, jedoch werden bei der Umsetzung entsprechende Mengen an dem zu Belästigungen füh renden Schwefeldioxyd in Freiheit gesetzt, was beson ders bei Ansätzen im technischen Massstab unange nehm in Erscheinung tritt.
Bei der Kondensation der Acetale der Pyridinal- dehyde mit Phenolen sind keine derartigen Belästi gungen möglich, jedoch ist die Herstellung der Acetale verhältnismässig umständlich und eine völlige Trennung vom Aldehyd nicht möglich (Unart, Liebigs Annalen, Band 410, Seite 105, [1957]).
Es wurde nun gefunden, dass sich gegenüber den bereits bekannten Verfahren zur Darstellung von Di-(4'-hydroxyphenyl)-pyridyl-methanen ein techni scher Fortschritt, welcher diese Nachteile vermeidet, dadurch ergibt, dass man anstelle der freien Pyridin.- aldehyde, welche im Pyridinring mit Alkylgruppen substituiert sein können, ihre leicht herstellbaren, bequem zu handhabenden,
stabilen und kristallinen stickstoffhaltigen Derivate der Formel
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in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten und Z eine Hydro- xylgruppe, ein Ureidorest oder der Rest
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ist, mit ein- oder mehrwertigen Phenolen, welche in p-Stellung nicht substituiert sind, im übrigen aber durch Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylreste substituiert sein können, oder mit O-Acyl oder O: Alkylderivaten dieser Phenole in Gegenwart wasserentziehender Mit tel kondensiert.
Die Kondensation verläuft mit guten Ausbeuten. Als wasserentziehende Mittel werden hierbei bevor zugt Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet, jedoch können auch die anderen üblichen sauren Kondensationsmittel Verwendung finden.
Man arbeitet zu Beginn der Reaktion oft vorteil haft unter Kühlung und dann weiterhin bei Zimmer temperatur oder Unter mässigem Erwärmen. Die als Ausgangsstoffe bei dem erfindungsge mässen Verfahren verwendeten Pyridinaldehydoxime, -azine und -semicarbazone zeichnen sich durch grosse Stabilität aus und lassen sich nur mit energischen Mitteln wieder in ihre Komponenten zerlegen.
(Ver gleiche Brady und Whitehead, Journ. Chem. Soc., London, 1927, S. 2933 ff und Goldschmidt und Neer, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 65, 1946, S. 796). Aus diesem Grunde ist bisher nie der Versuch unter nommen worden, derartige stickstoffhaltige Aldehyd derivate anstelle der freien Aldehyde für Kondensa tionen einzusetzen.
Es ist nun ausserordentlich über raschend, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren die Spaltung der C-N Bindung der verwendeten Pyri- dinaldehydderivate ohne zusätzliche Verfahrensmass nahmen eintritt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen finden als wirksame Abführmittel arzneiliche Ver wendung.
<I>Beispiel 1</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan 10,5 g Pyridin-2-aldehyd-azin werden mit 25 g Phenol gemischt und unter Kühlung und Rühren anteilsweise mit 15 cm3 75 o/oiger Schwefelsäure ver setzt. Unter öfterem Umrühren lässt man das Gemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann Wasser und so lange 10 o/oige Natronlauge zu, bis eine klare Lösung entstanden ist.
Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zum Neutralpunkt wird das fast farblose Kondensationsprodukt ausgefällt, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 18 g. Der Schmelzpunkt des Rohprodukts steigt nach einmaligem Um-kristalli- sieren aus Äthanol von 218 bis 220 auf 245 an.
Das aus dem so erhaltenen Di-(4'-hydroxy-phenyl)- (pyridyl-2)-methan durch Acetylierung hergestellte Di- (4'-acetoxy-phenyl) - (pyridyl-2) - methan schmilzt bei 136 .
<I>Beispiel 2</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan Ein Gemisch aus 10,5 g Pyridin-2-aldehyd-azin und 25 g Phenol wird unter Rühren mit 50 cm3 85 o/oiger Phosphorsäure versetzt und 24 Stunden unter gelegentlichem Umrühren auf 60 erwärmt. Man arbeitet den Reaktionsansatz dann wie in Bei spiel 1 beschrieben weiter auf und erhält 25,5 g Roh produkt vom F. = 220 , das, aus Äthanol umkristalli- siert, bei 243 bis 245 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl-(pyridyl-2)-methan Eine Mischung von 12 g Pyridin-2-aldoxim und 28 g Phenol wird bei einer 10 nicht überschreitenden Temperatur unter Rühren mit 15 ems konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man anschliessend noch 24 Stunden unter häufigem Rühren auf 50 . Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält 24 g Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 17 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 liefert.
<I>Beispiel 4</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl)-(pyridyl-2)-methan 16,4 g Pyridin 2-aldehyd-semicarbazon und 47 g Phenol versetzt man unter Rühren tropfenweise mit 25 cm3 80 o/oiger Schwefelsäure, wobei man die Tem peratur auf 50 ansteigen lässt. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man das Gemisch noch 72 Stunden auf 60 und arbeitet den Ansatz wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält nach der Um kristallisation aus Methanol 20 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 245 .
<I>Beispiel 5</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl)-(6-methyl-pyridyl-2)-methan Zu 17,8 g 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd-semicar- bazon und 28 g Phenol gibt man unter Rühren und Kühlen 30 cm3 75 o/oige Schwefelsäure und erwärmt dann 48 Stunden auf 60 . Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Hierbei erhält man nach der Umkristallisation aus Äthanol 18 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 238 bis 239 .
<I>Beispiel 6</I> Di-(4'-hydroxy-phenyl)-(6-methyl pyridyl-2)-methan Man mischt<B>13,6</B> g 6-Methyl-pyridin-2-aldoxim mit 28 g Phenol, gibt 25 cm3 75o/oige Schwefelsäure unter Kühlen und Rühren zu, hält den Reaktions ansatz 3 Tage lang auf einer Temperatur von 50 bis 60 und arbeitet wie oben beschrieben auf. Die Aus beute an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 239 (aus Äthanol) beträgt 15 g.