CH366282A

CH366282A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: CH366282A
Application number: CH660162A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger; Jindrich Dr Kebrle; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-10-14
Filing date: 1957-10-14
Publication date: 1962-12-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer     Benzimidazole       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     1-(tert.-Amino-niederalkyl)-2-benzyl-          benzimidazolen    der Formel:  
EMI0001.0004     
    worin A einen niederen     Alkylenrest,    R eine tertiäre       Aminogruppe    und X Sauerstoff oder Schwefel be  deuten, und worin einer der Reste     R1    und     R2    für  einen     Niederalkylrest    und der andere für     Wasserstoff     oder einen     Niederalkylrest    steht.

   Die tertiäre     Amino-          gruppe    ist beispielsweise eine gegebenenfalls durch  ein     Heteroatom    unterbrochene niedere     Alkylenimino-          gruppe,    wie eine     Piperidino-,        Pyrrolidino-,        Piperazino-          oder        Morpholinogruppe,    besonders aber eine     Di-          niederalkyl-aminogruppe,    vor allem die     Diäthylamino-          gruppe.     



  Die neuen Verbindungen sind wirksam als Anal  getika und     Muskelrelaxantia    und können dement  sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von  besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen  Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel:  
EMI0001.0027     
    worin     alkyl'    für eine     Niederalkylgruppe    steht, und  worin einer der Reste     R1    und R2 für     Methyl    und  der andere für Wasserstoff oder     Methyl    steht, wie       1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-          5-methylbenzimidazol,          1-(B-Diäthylamino-äthyl)

  -2-(p-methylmercapto-          benzyl)-5-methyl-benzimidazol,          1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-          6-methyl-benzimidazo1,          1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-          5,6-dimethyl-benzimidazol,     und     ihre    Salze.

      Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     2-(R-A-NH)-4-R2        5-Ri          anilin    mit einer     p-Alkoxy-    oder     p-Alkylmercapto-          phenylessigsäure    oder einem ihrer reaktionsfähigen  funktionellen Derivate umsetzt. Als reaktionsfähige  funktionelle Derivate kommen insbesondere Ester  mit leicht     abspaltbaren    Alkoholen oder     Iminoäther     in Frage.  



  Die verfahrensgemässen     Umsetzungen    können in  An- oder Abwesenheit von     Verdünnungs-        undioder          Kondensationsmitteln,    wenn nötig bei erhöhter  Temperatur im offenen oder     im    geschlossenen Gefäss  unter Druck ausgeführt werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Verbindungen        in    Form der freien Basen oder     ihrer     Salze. Aus den     Salzen    können in an sich bekannter  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die  zur Bildung therapeutisch verwendbarer     Salze    ge  eignet sind, Salze gewinnen, wie z.

   B. der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos  phorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,     Pro-          pionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,           Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,          Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure     oder von therapeutisch wirksamen Säuren.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel,  z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre     Salze    in Mischung  mit einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale          Applikation    geeigneten, pharmazeutischen, organi  schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä  germaterial enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorides    der       p-Äthoxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  8,05 g     p-Äthoxy-benzylcyahid,    2,9     cm3        abs.    Alkohol  und 60     cm3        Chloroform    durch Einleiten von trocke  nem     Salzsäuregas    bei -10' und Stehenlassen bei 25   während 16 Stunden, werden 11,1 g     2-(ss-Diäthyl-          amino-äthylamino)

  -5-methyl-anilin    zugegeben und  während 16 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    ge  kocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum ein  gedampft, der Rückstand in wässriger     Salzsäure    ge  löst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit       wässrigem    Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essig  ester     extrahiert    und der mit     Sodalösung    gewaschene  und über     Magnesiumsulfat    getrocknete Essigester  auszug eingedampft.

   Der Rückstand wird im Hoch  vakuum     destilliert,    wobei das     1-(ss-Diäthylamino-          äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5-methyl-benzimidazo1    als  schwach gelbes dickflüssiges Öl vom Kp. 200-205   (0,05     Torr)    erhalten wird.  



  Bei der Umsetzung einer     alkoholischen    Lösung  der Base     mit    zwei Äquivalenten     Salzsäure    in Essig  ester erhält man ein     Di-hydrochlorid    vom F. 93-95".  



  Das als Ausgangsmaterial     benötigte        2-(ss-Diäthyl-          amino-äthylamino)-5-methyl-anilin    kann wie folgt  hergestellt werden:  68,6 g     3-Nitro-4-chlor-toluol    werden langsam  unter Rühren bei 130  in 92,8 g     ss-Diäthylamino-          äthylamin    eingetragen und dann noch 3 Stunden bei  l50  gerührt. Dann wird auf 70' gekühlt und in eine  kalte     wässrige        Natronlaugelösung    gegossen.

   Man  extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit  Wasser und trocknet sie über     Magnesiumsulfat.    Nach  dem     Abdestillieren    des Lösungsmittels wird der  Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das  2-     (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-nitrobenzol     als dickflüssiges rotes Öl vom Kp. 140-145  (0,05       Torr)    erhalten wird.  



  87 g     2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-          nitrobenzol,    gelöst in 500     cm3    Alkohol, werden in  einer Wasserstoffatmosphäre mit 5 g     Raney-Nickel     bei 25  geschüttelt. Nach Aufnahme von 24,5 Liter  Wasserstoff wird unterbrochen, vom Katalysator ab-    filtriert, im Vakuum eingedampft und das rohe 2-(ss  Diäthylamino -     äthylamino)    - 5 -     methyl-anilin    bei 128  bis 132  und 0,06     Torr    destilliert.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Methylmercapto-phenylessigsäure,    die erhalten wird  aus 4,9 g     p-Methylmercapto-benzylcyanid,    1,75     cm3          abs.    Alkohol und 30     cm3    Chloroform durch Einleiten  von trockenem     Salzsäuregas    bei -10' und Stehen  lassen bei 25      während    16 Stunden, werden 6,7 g       2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin    zuge  geben und während 24 Stunden unter Rühren am       Rückfluss    gekocht.

   Das Reaktionsgemisch wird im  Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässriger       Salzsäure    gelöst, die mit Essigester gewaschene saure  Lösung mit     wässrigem        Ammoniak    alkalisch gestellt,  mit Essigester extrahiert und der mit     Sodalösung    ge  waschene und über     Magnesiumsulfat    getrocknete       Essigesterauszug    eingedampft.

   Der Rückstand wird  im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(ss-Diäthyl       amino-äthyl)-2-(p-methylmercapto-benzyl)-5-methyl-          benzimidazol    als schwach gelbes, dickflüssiges Öl  vom Kp.     210-215'    (0,02     Torr)    erhalten wird.  



  Die Base wird in Alkohol gelöst, und durch Zu  gabe von zwei Äquivalenten Salzsäure in Essigester  entsteht das     Di-hydrochlorid    vom F. 205-207 .  



  Das als Ausgangsmaterial benötigte     p-Methyl-          mercapto-benzylcyanid    wird wie folgt bereitet:  26 g     p-Methylmercapto-benzylchlorid    werden in  150     cm3    Aceton mit 21,5 g     Kaliumeyanid    und 1 g       Kaliumjodid    16 Stunden unter Rühren gekocht. Nach       Abfiltrieren    und Eindampfen wird der Rückstand in  Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen.

   Die  mit     Magnesiumsulfat    getrocknete ätherische Lösung  gibt nach Eindampfen p -     Methylmercapto    -     benzyl-          cyanid    vom Kp. 116-120  (0,07     Torr)    und vom  F.

       44-45 .       <I>Beispiel 3</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorides    der       p-Methoxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  7,5 g     p-Methoxy-benzylcyanid,    2,9     cm3    absolutem  Alkohol und 50 cm-' Chloroform durch Einleiten von  trockenem     Salzsäuregas    bei -10' und Stehenlassen  bei 25' während 14 Stunden, werden 11 g     2-(ss-Di-          äthylamino    -     äthylamino)    - 5 -     methyl-anilin    zugegeben  und während 18 Stunden unter Rühren am     Rückfluss     gekocht.

   Das Reaktionsgemisch wird eingedampft,  in wässriger     Salzsäure    aufgenommen, die mit Äther  extrahierte saure     wässrige    Lösung mit     wässrigem     Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extra  hiert und der mit     Sodalösung    gewaschene     Chloro-          formauszug    nach Trocknen mit     Magnesiumsulfat    ein  gedampft.

   Das erhaltene rohe     1-(ss-Diäthylamino-          äthyl)    -2-     (p-methoxy-benzyl)-5-methyi-benzimidazol     wird durch Lösen in Alkohol, Zugabe der berechne  ten Menge alkoholischer     Salzsäure    in das     Hydro-          chlorid    vom F.     147-148'    überführt.

        <I>Beispiel 4</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorides    der       p-Äthoxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  6,5 g     p-Äthoxy-benzylcyanid,    2,3     cm3        abs.    Alkohol  und 50     cm3    Chloroform durch Einleiten von trockenem       Salzsäuregas        bei-10     und     Stehenlassen    bei     25     während  16 Stunden, werden 8,8 g     2-(ss-Diäthyl-amino-äthyl-          amino)-4-methyl-anilin    zugegeben und während 24  Stunden unter Rühren am     Rückfluss    gekocht.

   Das  Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der  Rückstand in wässriger     Salzsäure    gelöst, die     mit     Essigester gewaschene, saure Lösung mit     wässrigem     Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extra  hiert und der mit     Sodalösung    gewaschene und über       Magnesiumsulfat    getrocknete     Chloroformauszug    ein  gedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum  destilliert, wobei das     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-          äthoxy-benzyl)-6-methyl-benzimidazo1    als schwach  gelbes dickflüssiges Öl vom Kp. 210-215  (0,05     Torr)     erhalten wird.  



  Bei der Umsetzung einer alkoholischen Lösung  der Base mit einem Äquivalent     Salzsäure    in Essig  ester erhält man das Hydrochlorid vom F. 170-173 .  



  Das als Ausgangsmaterial benötigte     2-(ss-Diäthyl-          amino-äthylamino)-4-methyl-anilin    wird nach dem  im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Darstel  lung des     2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-          anilins,    ausgehend von     3-Chlor-4-nitro-toluol    und       /3-Diäthylamino-äthylamin,    hergestellt und ist ein  schwach gelbes Öl vom Kp. 114-118  (0,03     Torr).     



  In analoger Weise kann das     1-(ss-Diäthylamino-          äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol,     dessen Hydrochlorid bei 167-168  schmilzt, herge  stellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel: EMI0003.0034 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und X Sauerstoff oder Schwefel be deuten, und worin einer der Reste R1 und R2 für einen Niederalkylrest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-(R-A-NH)

-4-R2 5-Ri anhin mit einer p-Alkoxy- oder p-Alkylmercapto-phenyl- essigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktio nellen Derivate umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino-niederalkylamino)-4- undloder -5-nie- deralkyl-anilin mit einem Iminoäther einer p-Alkoxy- oder p-Alkyhnercapto-phenylessigsäure umsetzt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl- anilin mit einem Iminoäther einer p-Äthoxy-phenyl- essigsäure umsetzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2 - (ss - Diäthylamino - äthylamino)-5-methyl- anilin mit einem Iminoäther einer p-Äthylmercapto- phenylessigsäure umsetzt.