CH364502A

CH364502A - Verfahren zur Herstellung von Rhodanhydrinen der Steroidreihe

Info

Publication number: CH364502A
Application number: CH5685158A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Loechel; Helmer Dr Richter; Martin Dr Schenck
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1957-04-11
Filing date: 1958-03-10
Publication date: 1962-09-30

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von     Rhodanhydrinen    der Steroidreihe         Rhodanhydrine    der     Steroidreihe    sind bisher     in    der  Literatur nicht beschrieben worden.

   Man hat zwar  schon     Rhodansteroide    hergestellt; hierbei wurden ent  weder     halogenierte    Steroide als     Ausgangsstoffe    be  nutzt und in diesen das Halogen gegen die     Rhodan-          gruppe    durch Umsetzung mit     Alkalirhodaniden    aus  getauscht, oder man behandelte     3-Ketosteroide        unter     UV-Einwirkung mit     Dirhodan.    Beide     Verfahren    führ  ten nicht zu     Rhodanhydrinen.     



  Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher  Reaktion zu     Rhodanhydrinen    der     Steroidreihe    da  durch gelangen kann, wenn man von     Steroidepoxyden     ausgeht und diese mit überschüssiger     Rhodanwasser-          stoffsäure    oder     mit    ihren     Salzen        organischer    Basen  umsetzt; hierbei wird die     Epoxydbindung    unter An  lagerung des     Rhodanwasserstoffes    aufgespalten.  



  Als Ausgangsstoffe dienen hierbei     Epoxyde    der       Steroidreihe,    wobei das Steroidmolekül gesättigt oder  ungesättigt     sein    kann und weitere     Substituenten    wie  Sauerstoff     und(oder        Hydroxylgruppen    besitzen und  am     C17    eine Seitenkette tragen kann. Vorzugsweise  werden     9,B,        11fl-5a,        6a-Epoxyde    verwendet, die mit  einem     überschuss    von     Rhodanwasserstoffsäure    aufge  spalten werden.

   Hierbei bilden sich vorwiegend     9a-          und        6fl-Rhodansteroide.    Man kann dabei in der Weise  verfahren, dass man die     Rhodanwasserstoffsäure        in     einem     indifferenten    organischen Lösungsmittel, in  dem das     Epoxyd    ebenfalls gelöst ist, wie z. B. Äther,  auf das     Epoxyd    einwirken lässt. Dieses Verfahren  eignet sich     insbesondere    für leicht     aufspaltbare        Epo-          xyde,    wie z.

   B. die 5a,     6a-Epoxyde.        Vorteilhafter    ist  es jedoch, im     Zweiphasensystem    zu arbeiten. Hierbei  kommt konzentrierte,     wässrige        Rhodanwasserstoff-          säure    (etwa     25o/oig)    zur Anwendung auf das     Steroid-          epoxyd,    das in einem     indifferenten    organischen, mit  Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel,        vorzugsweise            einem        halogenierten    Kohlenwasserstoff,

   wie     Methy-          lenchlorid    oder Chloroform, gelöst ist. Durch mehr  stündiges     Schütteln    bei     Zimmertemperatur,    zweck  mässig unter     Lichtausschluss    und in     einer        Stickstoff-          atmosphäre    wird die     Einführung    des     Rhodanrestes     erreicht.  



  Diese Methode bietet gegenüber der Anwendung  ätherischer     Rhodanwasserstoffsäure    folgende Vorteile:  a) Bessere     Löslichkeit    der meisten     Steroidepoxyde     in den     halogenierten        Kohlenwasserstoffen    gegenüber  Äther,  b) höhere     Konzentrationen    der     wässrigen        Rhodan-          wasserstoffsäure    gegenüber der     in    Äther möglichen.

    c) Das eventuell     empfindliche        Ste@roid    wird gegen  über der     Einphasenmethode    bei Nichtsteroiden stets  von der Säure getrennt gehalten, da     Reaktion    nur  in der     Phasengrenzfläche        erfolgt.     



  Es wird hier mit einem grösseren     überschuss    an       konzentrierter,    wässriger     Rhodanwasserstoffsäure    ge  arbeitet. Obwohl die hochkonzentrierte,     wässrige        Rho-          danwasserstoffsäure    sehr     zersetzlich    ist (u. a. Zerfall  in Schwefelwasserstoff,     Cyanwasserstoff    und Bildung  von     Polyrhodan),    findet die     Epoxydspaltung    nur  durch die     wesentlich    stärkere     Rhodanwasserstoffsäure     statt.

   Die Bildung von     Polyrhodan        wird        durch    Arbei  ten unter     Stickstoff    herabgesetzt. Das     gebildete        Poly-          rhodan    kann leicht entfernt werden.  



  Die     Aufspaltung    der     Epoxyde    von     Steroiden        ge-          lingt    unter besonders schonenden     Bedingungen,        wenn     man diese mit den     rhodanwasserstoffsauren    Salzen  organischer Basen, vorwiegend     tertiärer    Basen wie       Pyridin,        in    einem Lösungsmittel unter     Rückfluss    er  hitzt.     Hierbei    wird das     Pyridiniumrhodanid    ebenfalls  im     überschuss    z.

   B. 5     Mol    angewandt. Als Lösungs  mittel werden z. B.     Alkohole,        insbesondere        Äthanol,         Aceton und dergleichen zur Anwendung gebracht. Es  kann aber auch eine tertiäre Base, die zur Salz  bildung verwendet wurde, benutzt werden.  



  Die Aufspaltung einfacher     aliphatischer    oder       cyclischer        Alkylenoxyde    mit ätherischer     Rhodanwas-          serstoffsäure    ist an sich     bekannt.    Hierbei wurden  die     Alkylenoxyde    im     überschuss    angewandt und nach       Beendigung    der Reaktion das überschüssige Oxyd       abdestilliert.    Abgesehen davon, dass man hieraus nicht       schliessen    kann, dass bei so kompliziert konstituierten  und mancherlei Umlagerungen     zugänglichen    Verbin  dungen wie die Steroide,

   das bekannte Verfahren       anwendbar    sein     würde,    unterscheidet sich das er  findungsgemässe Verfahren gerade dadurch, dass hier  die     Rhodanwasserstoffsäure    im     überschuss    angewandt  wird; ein     Abdestillieren    der     Epoxyde,    wie es das  bekannte Verfahren vorsieht, kommt bei den     Steroid-          verbindungen        ohnehin    nicht in Frage.  



  Diese erfindungsgemässen     Pseudohalogenverbin-          dungen    besitzen wegen der pharmazeutisch interessan  ten 6- bzw.     9-Stellung    sowohl als solche sowie     als     Zwischenverbindungen für die Einführung von     -SH,          -S--S,        -S-Alkyl,        -S03H,        -OH-Gruppen    erheb  liches Interesse. Auch können die     Rhodanhydrine     durch Wasserabspaltung in ungesättigte     Rhodanste-          roide    übergeführt werden.  



  <I>Beispiel 1</I>       6ss-Rhodan-cholestan-3ss,5a-diol     
EMI0002.0035     
    1,00 g     5a,6-Oxidocholestan-3ss-ol    werden in 40 ml       Methylenchlorid    gelöst und mit 13,5     ml    einer äthe  rischen     Rhodanwasserstofflösung    versetzt:     (Mol-Ver-          hältnis        EpoxydjSäure    = 1 : 5.) Man lässt 48 Stunden  bei     Zimmertemperatur    im Dunkeln stehen. Die or  ganische Phase wird mit     NaHC03    Lösung und  anschliessend mit Wasser     rhodanidfrei    und neutral  gewaschen und über     Nass04    getrocknet.

   Nach dem  Einengen und Anreiben des Rückstandes mit Aceton  kristallisieren 0,65 g     6ss-Rhodan-cholestan-3ss,5a-diol,     die nach     zweimaligem        Umkristallisieren    aus Essigester  bei 183-184  schmelzen.

   (Das aus Aceton     umkristal-          lisierte    Produkt enthält Kristallaceton und schmilzt  bei 176-177<B>0</B>.)  
EMI0002.0052     
  
    Analyse: <SEP> C"H4702NS;
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,8 <SEP> % <SEP> Gef. <SEP> = <SEP> 73,1 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> = <SEP> 10,260/0 <SEP> = <SEP> 10,3 <SEP> 0/0
<tb>  N <SEP> = <SEP> 3,07% <SEP> = <SEP> 3,05 <SEP> 0/<B>9</B>
<tb>  S <SEP> = <SEP> 6,9 <SEP> 0/0 <SEP> = <SEP> 6,5 <SEP> 0/0     
EMI0002.0053     
    <I>Beispiel 2</I>       6ss        Rhodan-cholestan-3ss,5a-diol     7,50 g 5a,

  6 -     Oxidocholestan    -     3ss    -     o1    werden     in     200 ml Äthanol oder in 150 ml Aceton oder     in    75 ml       Pyridin    gelöst und mit<B>10,6</B> g     Pyridiniumrhodanid    ver  setzt;     (Mol-Verhältnis        Epoxyd(Salz    = 1 : 5). Man er  hitzt im Falle der     äthanolischen    bzw. der     acetonischen     Lösung 3 Stunden unter     Rückfluss    zum Sieden, wäh  rend man die     Pyridin-Lösung    3 Stunden auf 80  er  wärmt.

   Anschliessend werden die Lösungsmittel even  tuell unter vermindertem Druck     abdestillieart;    der  Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit     Methy-          lenchlorid    bzw. Chloroform extrahiert. Man wäscht  die organische Phase mit Wasser     rhodanid-    bzw.     pyri-          dinfrei    und trocknet über Natriumsulfat. Ausbeute =  5,35 g nach einmaligem     Umkristallisieren    aus Aceton;  F. =     173-174 .     



  <I>Beispiel 3</I>       6ss-Rhodan-cholestan-3ss,5a-diol     2,00 g     5a,6-Oxidocholestan-3ss-ol    werden in  100     ml        Methylenchlorid    bzw. Chloroform gelöst und  unter Stickstoff im Dunkeln mit 90 ml einer etwa       25        %        !gen        wässrigen        Rhodanwasserstofflösung        18        Stun-          den    bei     Zimmertemperatur    geschüttelt.

   Anschliessend  wird die überschüssige     Rhodanwasserstoffsäure    mit  festem     Natriumbicarbonat    bis zur schwach sauren  Reaktion abgestumpft; darauf saugt man zweckmässig  vom ausgeschiedenen     Polyrhodan    ab. Nach dem Ab  trennen der organischen Phase extrahiert man     noch     zweimal mit     Methylenchlorid,    wäscht die vereinigten  Extrakte mit     Natriumbicarbonat-Lösung    und Wasser       rhodanidfrei    und neutral und     trocknet    über Natrium  sulfat.  



  Ausbeute nach dem Anreiben mit Aceton =  1,76 g; F = 174-176 . Nach dem     Umkristallisieren     aus Essigester stieg der F. auf 183-184 .  



  <I>Beispiel 4</I>       9a-Rhodan-11        ss-hydroxy-17a-methyltestosteron     
EMI0002.0101     
    1,50 g     9ss-11-Oxido-17a-methyltestosteron    wer  den in 75 ml     Methylenchlorid    bzw. Chloroform ge  löst und mit 60 ml einer etwa 25 "/eigen     wässrigen          Rhodanwasserstofflösung    unter     Stickstoff    im     Dunkeln     18 Stunden bei     Zimmertemperatur    geschüttelt.

   An-      schliessend wird mit festem     Natriumbicarbonat    die  überschüssige     Rhodanwasserstoffsäure    abgestumpft;  das ausgeschiedene     Polyrhodan    wird zweckmässig ab  gesaugt. Die organische und die     wässrige    Phase werden  getrennt;     anschliessend    wird mit     Methylenchlorid     nachextrahiert. In     üblicher    Aufarbeitung werden die  organischen Extrakte mit     Natriumbicarbonat-Lösung     und Wasser     rhodanidfrei    und neutral gewaschen und  über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird  aus Essigester umkristallisiert; Ausbeute 1,35 g, F. =  133-140 .

   Durch     Umkristallisieren    aus Essigester  und aus     Aceton-Hexan    werden 0,68 g     9a-Rhodan-          llss-hydroxy-17a-methyltestosteron    vom Schmelz  punkt 148-149      (Zers.)    erhalten.

    
EMI0003.0015     
  
    Analyse: <SEP> Cz1H2903NS
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 67,17% <SEP> Gef. <SEP> = <SEP> 67,6 /o
<tb>  H <SEP> = <SEP> 7,79% <SEP> = <SEP> 7,9%
<tb>  N <SEP> = <SEP> 3,73% <SEP> = <SEP> 3,90/0
<tb>  S <SEP> = <SEP> 8,530/a <SEP> = <SEP> 8,4%     
EMI0003.0016     
    <I>Beispiel 5</I>       9a-Rhodan-hydrocortison-21-acetat     
EMI0003.0018     
    5,50 g     9ss-11-Oxido-d4-pregnen-17a,21-diol-3,20-          dion-21-acetat    werden     in    275 ml     Methylenchlorid     bzw.

   Chloroform gelöst und mit 220 ml einer etwa       25        %        igen        wässrigen        Rhodanwasserstofflösung        bei     Zimmertemperatur 18 Stunden unter     Stickstoff        im     Dunkeln geschüttelt. Die Aufarbeitung entspricht der  im Beispiel 4 angegebenen. Das Rohprodukt liefert,  mit Methanol angerieben, 3,66 g kristallines     9a-Rho-          dan-hydrocortison-21-acetat;    nach zweimaligem Um  kristallisieren aus     Aceton/Hexan    schmilzt die Ver  bindung unter Zersetzung bei 153-155 .

   Eine aus  Eisessig     erneut    umkristallisierte Probe zeigt bei sonst  gleichen physikalischen und analytischen Daten einen  Schmelzpunkt von     165-167         (Zers.).     
EMI0003.0037     
  
    Analyse: <SEP> C24HaiOsNS
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,40% <SEP> Gef. <SEP> = <SEP> 62,0%
<tb>  H <SEP> = <SEP> 6,78 <SEP> 0/0 <SEP> = <SEP> 6,9 <SEP> 0/0
<tb>  <B>0</B> <SEP> = <SEP> 20,83 <SEP> 0/0 <SEP> = <SEP> 21,0%
<tb>  N <SEP> = <SEP> 3,050/a <SEP> = <SEP> 3,20!o
<tb>  S <SEP> = <SEP> 6,94% <SEP> = <SEP> 6,70/0     
EMI0003.0038     
    Zur Identifizierung der     Rhodanhydrin-Steroide     wurde u. a. die intensive und scharfe     IR-Bande    bei       4,63-4,68,u    herangezogen.  



  <I>Beispiel 6</I>       5-Rhodan-allo-pregnan-3ss,6ss-diol-20-on     
EMI0003.0043     
    1 g     5ss,6-Oxidopregnan-3ss-ol-20-on    werden in       50m1        Methylenchlorid    bzw. Chloroform gelöst und       mit        40m1        einer        25        %        igen        wässrigen        Rhodanwasser-          stofflösung    17 Stunden bei Zimmertemperatur unter  Stickstoff im Dunkeln geschüttelt. Die Aufarbeitung  entspricht der im Beispiel 4 angegebenen; 1,3 g Roh  ausbeute.  



  Das Rohprodukt kristallisiert nach dem Anreiben  mit     Hexan    und wenig Aceton. Nach     zweimaligem          Umkristallisieren    aus     Essigester/Hexan    erhält man  0,35 g reines, kristallines Produkt vom     Schmelzpunkt     F =     161-162         (Zers.).     
EMI0003.0063     
  
    Analyse: <SEP> C22H3303NS
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 67,46% <SEP> Gef.:

   <SEP> C <SEP> = <SEP> 67,4%
<tb>  H <SEP> = <SEP> 8,49% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,60/a
<tb>  N <SEP> = <SEP> 3,57% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,6%
<tb>  S <SEP> = <SEP> 8,19% <SEP> S <SEP> = <SEP> 8,20/a     
EMI0003.0064     
    <I>Beispiel 7</I>       16ss-Rhodan-d5-pregnen-3ss-17a-diol-20-on-3,17-          diacetat     
EMI0003.0067     
      10 g     16a,17-Oxido-45-pregnen-3ss-ol-20-on-3-          acetat    werden in 215 ml Eisessig gelöst und mit einer       Eisessig-Rhodanwasserstofflösung    (Gemisch aus 10,7 g       100%iger    Schwefelsäure, 130     ml    Eisessig und 10 g  trockenes     Na-rhodanid)

      innerhalb von 20     Minuten     unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur ver  setzt; es wird unter strömendem Stickstoff gearbeitet.  Anschliessend     erhitzt    man     11/i    Stunden unter     Rühren     auf     100-105         Badtemperatur.    Das Gemisch wird  im Eisbad gekühlt und in viel Eiswasser (etwa 2,51)  eingerührt. Die ausgefallene     Verbindung    wird abge  saugt, mit Eiswasser gründlich gewaschen, in     Methy-          lenchlorid    gelöst, filtriert und über Natriumsulfat ge  trocknet. Nach dem Einengen im     Vacuum    erhält man  11,8g rohe Verbindung.  



  Das Rohprodukt     (3-Monoacetat)    wird durch zwei  malige Kristallisation aus Methanol oder durch ein  fache Verteilung     zwischen        Dimethylsulfoxyd/Äther-          Hexan,        vorgereinigt;    die     17a-OH-Gruppe    des vor  gereinigten Produktes wird     mit        Essigsäureanhydrid     bei     Gegenwart    von     p-Toluolsulfosäure        acetyliert.     Nach üblicher Aufarbeitung und     zweimaligem    Um  kristallisieren aus Methanol erhält man 3,3 g des       3,17-Diacetates;    F = 235,5-237 .

    
EMI0004.0030     
  
    Analyse: <SEP> C26Hs505NS
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 65,96% <SEP> Gef.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,0%
<tb>  H <SEP> = <SEP> 7,45 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,9 <SEP> %
<tb>  N <SEP> = <SEP> 2,96% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,2%
<tb>  S <SEP> = <SEP> 6,771/o <SEP> S <SEP> = <SEP> 6,7%     
EMI0004.0031     
    Die für die spezifischen Drehungen angegebenen  Konzentrationen c beziehen sich auf     [gfml].

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Rhodanhydrinen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroidepoxyde mit überschüssiger Rhodanwasser- stoffsäure bzw. ihren Salzen organischer Basen auf spaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man unter Lichtabschluss in indiffe renter Atmosphäre arbeitet. 2. Verfahren. nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung der Epoxyde im homogenen System vor nimmt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, däss man die Aufspaltung der in einem indifferenten orga nischen Lösungsmittel gelösten Epoxyde mit ätheri scher Rhodanwasserstoffsäure vornimmt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung mit einer alkoholischen bzw. acetonischen Lösung von rhodanwasserstoffsauren Salzen tertiärer Basen, wie Pyridin, vornimmt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung des Epoxydes im inhomogenen System vornimmt. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass Steroidepoxyde in einem indifferenten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem grossen L7berschuss einer hochprozentigen, wässrigen Rhodanwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre behandelt werden. 7.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass als organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, verwendet werden.