Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazinium-Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, an einem Ringstickstoffatom einen aliphatischen Rest mit einer Kette von mindestens vier Kohlenstoffatome aufweisender Phthalazinium Verbindungen sowie der sich von ihnen ableitenden Pseudobasen. In den neuen Verbindungen kann der Phthalazinrest weiter substituiert sein, so z. B. auch einen ankondensierten Ring tragen; vorzugsweise ist jedoch der Phthalazinrest unsubstituiert. Der aliphatische Rest kann gesättigt sein oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen besitzen und weist vorzugsweise nicht über 30 Kohlenstoffatome auf; vorteilhaft besitzt er 10-22 Kohlenstoffatome. Er ist in erster Linie ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest, der auch, besonders am endständigen Kohlenstoffatom, Substituenten tragen kann, wie z.
B. freie oder veresterte Carboxylgruppen, besonders niedere Carbalkoxygruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, oder Halogenatome.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie stark antibakteriell wirksam, z. B. gegenüber Staphylococcus aureus und Esch. coli, und können als desinfizierende oder Heilmittel Verwendung finden. Ausserdem verstärken sie die durch Antigene ausgelösten immunisatorischen Reaktionen, indem sie z. B. die Antikörperbildung verstärken. Sie können dementsprechend z. B. bei der Herstellung von Vaccinen im Organismus von Tieren angewendet werden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin n eine ganze Zahl von 9-21 darstellt und A das Anion einer Säure, wie der Halogenwasserstoff-, z. B. Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder Anionen von organischen Säuren, wie Alkylsulfonsäuren, z. B. der Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, oder der Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Naphthalincarbonsäure, oder Anionen von Alkylschwefelsäuren, wie z. B. der Methylschwefelsäure, darstellt. Besonders zu erwähnen sind n-Decyl-, Lauryl-, Stearyl- und Dokosanylphthalaziniumsalze, insbesondere die Hydrohalogenide, wie Hydrochloride.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man o-Phthalaldehyd oder ein im Ring substituiertes o-Phthalaldehyd oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer dieser Verbindungen wie ein Acetal, Oxim, Hydrat oder deren Ester usw., mit einem aliphatischen Hydrazin, das eine Kette von mindestens vier Kohlenstoffatomen aufweist oder einem seiner Salze kondensiert.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in Form der quaternären Salze, der freien Ammoniumhydroxyde oder der sich von ihnen ableitenden Pseudobasen, deren Formel am Beispiel eines unsubstituierten Phthalazins wie folgt illustriert werden kann:
EMI1.2
Die quaternären Salze lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien, wie Alkali-carbonaten oder -hydroxyden, oder anderen geeigneten Metallhydroxyden oder -carbonaten, oder mit Anionenaustauschern in die Hydroxyde bzw. Pseudobasen, oder mit entsprechenden Anionenaustauschern in andere Salze überführen.
Pseudobasen oder Ammoniumhydroxyde lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxy äthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, pAmino- salicylsäure oder Toluolsulfonsäure in die entsprechenden quaternären Salze umwandeln.
Die neuen Verbindungen können als desinfizierende Mittel in Form technischer Präparate oder als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1,3 g o-Phthalaldehyd und 2,7 g n-Decylhydraziniumsulfat werden in 40 cm3 Alkohol-Wasser 1:1 gelöst und während 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Zur dunklen Reaktionslösung gibt man dann etwas Tierkohle, kocht weitere 15 Minuten und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 cm3 100/obiger wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und in Eis gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden dann abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 80 cm3 Äther umkristallisiert. Man erhält 1,3 g 1-Oxy-2-n-decyl
1,2-dihydrophthalazin vom F. 77". 15,9 g dieser Verbindung werden in 100 cm3 gesättigter methanolischer Salzsäure gelöst. Die klare Lösung wird zur Trockene verdampft. Man erhält ein Ö1, das aus 100 cm3 Aceton kristallisiert. Die gebildeten Kristalle werden mehrere Male aus Aceton umkristallisiert und man erhält schliesslich 9 g n-Decyl-phthalaziniumchlorid als farblose Nadeln vom F. 93 .
Auf analoge Weise erhält man l-Oxy-2-n-butyl 1,2-dihydrophthalazin vom F. 691 660 und daraus n-Butyl-phthalaziniumchlorid vom F. 64 .
Beispiel 2
1,3 g o-Phthalaldehyd und 2,7 g Cetylhydrazinsulfat löst man in 40 cm3 500/obigem wässrigem Alkohol und kocht während 4 Stunden am Rückfluss.
Darauf setzt man etwas Tierkohle zu, kocht weitere 15 Minuten und filtriert. Das Filtrat wird mit Soda alkalisch gemacht und in Eis gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Umlösen aus 200 cm3 Äther-Benzol 1:1 erhält man 1,6 g l-Oxy-2-cetyl-1,2-dihydrophthalazin vom F. 80,5 bis 82,50. 1 g dieser Verbindung wird durch Erwärmen in 30 cm3 mit Salzsäure gesättigtem Methanol gelöst und darauf stark abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und 2mal aus je 12 cm3 Aceton umkristallisiert. Man erhält Cetyl-phthalaziniumchlo rid als farblose Kristalle vom F. 700.
Auf analoge Weise erhält man 1-Oxy-2-lauryl-
1 ,2-dihydrophthalazin vom F. 780 und daraus Lauryl phthalaziniumbromid vom F. 78".
Beispiel 3
1,3 g o-Phthalaldehyd und 3,8 g Stearylhydrazin sulfat werden in 40 cm3 Alkohol-Wasser 1:1 gelöst, 4 Stunden am Rückfluss gekocht, darauf mit etwas Tierkohle versetzt und nach kurzem Kochen filtriert.
Das Filtrat wird mit Soda alkalisch gestellt und in Eis gekühlt. Man erhält nach dem Trocknen der abgenutschten Kristalle 4,0 g rohes 1-Oxy-2-stearyl-1, 2- dihydrophthalazin, das nach Umlösen aus 250 cm3 Benzol-Ather 8:1 bei 820 schmilzt. 15 g dieser Verbindung werden in 100 cm3 Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 100 cm3 kalt gesättigte methanolische Salzsäure. Beim Abkühlen bilden sich rasch farblose Kristalle, die aus 250 cm3 Aceton umkristallisiert werden. Man erhält 13 g Stearyl-phthalaziniumchlorid als farblose Kristalle vom F. 97".
Auf analoge Weise erhält man 1 -Oxy-2-dokos- anyl- 1 ,2-dihydrophthalazin vom F. 83 ,5ü und daraus Dokosanyl-phthalaziniumchlorid vom F. 920.
Beispiel 4
1,3 g o-Phthalaldehyd und 3,8 g Oleylhydrazinsulfat werden in 40 cm3 50 /oigem wässrigem Alkohol gelöst und während 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Darauf setzt man etwas Tierkohle zu, kocht weitere 15 Minuten, filtriert und bringt das Filtrat mit Soda auf einen PH von 10. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,7 g 1-Oxy-2-oleyl-1, ,2-dihydrophthalazin, das aus Äther-Benzol 15:1 umkristallisiert bei 78-80" schmilzt. 1 g dieser Verbindung wird mit 25 cm3 mit trockener Salzsäure gesättigtem Methanol so lange erwärmt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, die aus 10 cm3 Aceton umkristallisiert werden. Man erhält Oleyl-phthalaziniumchlorid vom F. 76".
Auf analoge Weise können 1-Oxy-2-(c,-Carbo- methoxy-n-decyl)-1 ,2-dihydrophthalazin vom F. 80 bis 81o, (co-Carbomethoxy-n-decyl)-phthalaziniumbro- mid vom F. 9495o, (co-Carboxy-n-decyl)-phthal- aziniumbromid vom F. 166,5-167 und (w-Carboxyn-decyl)-phthalaziniumchlorid vom F. 100" erhalten werden.