CH348705A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von Steroiden    Die Erfindung betrifft ein Verfahren     zur    Herstel  lung von Steroiden der     Oestrogen-    und     Androgen-          gruppe,    die in     C-16-Stellung    eine     Hydroxylgruppe    mit       a-Konfiguration,    welche gegebenenfalls     veräthert    oder  verestert sein kann,

   aufweisen und als weitere funk  tionelle     Gruppe    eine freie oder eine     verätherte    oder  veresterte     Hydroxylgruppe    in     C-3-Stellung    haben,  während sie in     C-17-Stellung    keine funktionelle  Gruppe tragen.  



  Es hat sich herausgestellt, dass die     östrogene    Akti  vität des     Oestradiol-3,16ss    zu vernachlässigen ist, wäh  rend das     epimere        Oestradiol-3,16a    eine beträchtliche       östrogene    Aktivität aufweist.

   Während eine Verschie  bung der     Carbinolgruppe    mit     ss-Konfiguration    im    Ring D aus     C-17-Stellung,    die sie im natürlichen       Oestradiol    innehat, in die     C-16-Stellung,    wie im       Oestradiol-3,16ss    mit einem nahezu vollständigen  Verlust der     östrogenen    Aktivität verbunden ist, ist die       a-Konfiguration    des Alkohols an C-16, wie in     Oestra-          diol-3,16ca    mit beträchtlicher     östrogener    Aktivität  verbunden.

   Von dem Standpunkt physikalischer  Eigenschaften ist das     Oestradiol-3,16a    mehr rechts  drehend als das     ss-Epimer,    von dem es sich noch  in verschiedener anderer Hinsicht unterscheidet, wie  im Schmelzpunkt und dergleichen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  von Steroiden der Formel  
EMI0001.0035     
    worin Ring A null bis drei Doppelbindungen, Ring B  null bis zwei Doppelbindungen aufweist, Y in dem  Fall, da am     C-10-Atom    keine Doppelbindung vor  handen ist, Wasserstoff oder     Methyl,    X OH,     OCH,R'     oder     OCOR'    bedeutet, wobei R' eine niedere     alipha-          tische    Gruppe, z. B. die     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-          oder        Butylgruppe,    eine aromatische Gruppe, eine  niedere     araliphatische    Gruppe, z.

   B. die     Benzyl-          gruppe,    oder eine     heterocyclische    Gruppe bedeutet,  ist dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbin  dung Steroide, die am     C-16-Atom    eine     Oxygruppe     in     ss-Stellung    aufweisen, verwendet werden, die     ss-Oxy-          gruppe    in     16-Stellung    mit einem     Arylsulfonylhalogenid       verestert wird,

   der erhaltene     C-16-Arylsulfonsäure-          ester    mit einem     Alkalisalz    einer niederen     aliphatischen     Säure in Anwesenheit einer niederen     aliphatischen     Säure umgesetzt wird, wobei sich der entsprechende       C-16a-Ester    der niederen     aliphatischen    Säure bildet,  der zu dem     16a-Oxy-steroid        hydrolysiert    wird.  



  Die     Epimerisierungsreaktion,    bei der ein     Steroid     mit einer     16ss-Gruppe    in das     16a-Epimere    umgewan  delt wird, ist in der Steroidchemie für die     C-16-Stel-          lung    neu. Die Reaktion ist allgemein und kann nicht  nur bei Verbindungen der     Androstanreihe,    sondern  auch bei Verbindungen der     Oestranreihe    durchgeführt  werden. Die Reaktion entspricht folgendem Schema:    
EMI0002.0001     
    Die Reaktion ist selbst dann durchführbar, wenn  an dem Steroidkern andere funktionelle Gruppen,  beispielsweise eine     Ketogruppe,    vorhanden sind.

   Sind  jedoch weitere     Hydroxylgruppen    am Steroidkern vor  handen, so können sie vor der Reaktion mit dem       Arylsulfonylhalogenid    blockiert werden, indem man  sie     veräthert    oder     verestert    oder falls weitere       Hydroxylgruppen    bei der Umsetzung mit dem     Aryl-          sulfonylhalogenid    ebenfalls verestert werden, können  sie vor der     Epimerisierung    der     16ss-Arylsulfonat-          gruppe    selektiv     hydrolysiert    werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Herstellung von     Oestradiol-3,16a    durch     Epimerisation     von     Oestradiol-3,16ss     1 g     1,3,5(10)-Oestratrien-3,16f-diol        (Oestradiol-          3,16ss)    wird in 28     cm3    trockenem     Pyridin    bei Tempe  raturen eines Eisbades gelöst und mit 4,4 g festem       p-Toluolsulfonylchlorid    behandelt.

   Man lässt die Lö  sung etwa 2 Tage bei Raumtemperatur stehen,     ver-          dünnt        sie        dann        mit        Eiswasser,        das        etwa        10%        Natrium-          chlorid    enthält, und lässt die Mischung 24 Std. bei  etwa     5a    stehen. Danach schüttelt man die Mischung  mit Äther in einem Scheidetrichter durch, wäscht die  ätherische Phase mehrere Male, z.

   B. viermal, mit glei  chem Volumen von Wasser, schüttelt die     wässrigen     Phasen ein zweites Mal mit Äther aus, um das       Tosylat    zu entfernen. Die ätherischen Schichten wer  den auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft.  Die Ausbeute an rohem     Ditosylat    beträgt etwa 1,9 g.  



  Zu dem     Ditosylat    gibt man 4,8 g frisch geschmol  zenes Acetat und 92     cm3    gereinigte Essigsäure, er  hitzt die Mischung bei einer     Badtemperatur    von etwa  l38-150  etwa 1 Std. unter     Rückfluss,,bis    die Lösung  im wesentlichen vollständig ist. Dann kühlt man auf  etwa 5  ab, fällt das     Steroid    mit Eiswasser, das etwa       100/9        Natriumchlorid    enthält, innerhalb von 24 Std.

    aus, filtriert den Niederschlag ab, trocknet     ihn    und  verseift ihn mit     wässrigem        methanolischem    Kalzium  hydroxyd (200     cm3    Methanol und 60     cm3    2,5n Kali  lauge) durch Erhitzen am     Rückfluss    für etwa 1 Std.  Dann destilliert man das Methanol ab, fügt<B>100</B>     cm3     Wasser zu, gibt zu der klaren kalten Lösung 10     cm3     konzentrierte Salzsäure und stellt den     px-Wert    mit    Essigsäure auf etwa 5-6 ein. Das ausgefallene     Steroid     filtriert man ab, trocknet es bei etwa 40 , wobei  man eine Ausbeute von etwa 0,88 g erhält.

   Das  rohe     Oestradiol-3,16a,    das einen Schmelzpunkt von  213-215  aufweist, wird nach Umkristallisation aus        Skellysolve    B  (Petroleumnaphtha) und     wässrigem     Methanol in einer Menge von 0,55 g isoliert.  



  Das rohe Material kann durch Überführung in  das     Diacetat    und Rückumwandlung in das     Oestradiol     weiter gereinigt werden, indem man das Rohprodukt  unter Verwendung von<B>10</B>     cm3        Pyridin    und 10     cm3          Essigsäureanhydrid        acetyliert,    den     Diester    aus     wäss-          rigem    Methanol umkristallisiert, wobei man 0,63 g       Oestradiol-3,16a-diacetat    mit einem Schmelzpunkt  von 116-117  erhält.

   Das     Diacetat    wird in 127     em3     Methanol, 32 cm> 2,5n Natronlauge und 95     cm3    Was  ser gelöst, und die Lösung etwa 1 Std. am     Rückfluss          erhitzt.        Nach        dem        Abkühlen        neutralisiert        man        80%     des Alkalis mit konzentrierter     Salzsäure    und stellt  den     pii    mit Essigsäure zwischen 5 und 6 ein. Die  Lösung destilliert man bis zum Auftreten von Trü  bung und lässt sie dann bei niedriger Temperatur  etwa 24 Std. stehen.

   Die nach der Filtration erhal  tenen Kristalle stellen das     Oestradiol-3,16a    dar, das  einen Schmelzpunkt zwischen 223 und 224  aufweist.  Durch weitere Reinigung auf dem Wege der Um  kristallisation aus     Aceton- Skellysolve        B     und aus       wässrigem    Methanol kann der Schmelzpunkt auf 224  bis 224,5  (unter leichter Zersetzung) erhöht werden.  Die Verbindung weist eine Drehung von  
EMI0002.0086     
         (c    -     0,76        in        95%igem        Äthanol)        auf.     



  Durch Ersatz von     1,3,5(10)-Oestratrien-3,16ss-          diol,    durch     1,3,5(10),6,8-Oestrapentaen-3,16ss-diol    in       äquimolaren    Verhältnissen kann man     1,3,5(10),6,8-          Oestrapentaen-3,16a-diol    und durch 1,3,5(10),7  Oestratetraen-3,16ss-diol in     äquimolaren    Verhält  nissen     1,3,5(10),7-Oestratetraen-3,16a-diol    herstellen.  



  Wie beschrieben, kann das     1,3,5(10)-Oestratrien-          3,16a-diol-diacetat    aus     1,3,5(10)-Oestratrien-3,16a-          diol    hergestellt werden, indem z. B. 52g des     Diols     mit     Essigsäureanhydrid    in     Pyridin        acetyliert    werden,  wobei dieselben Mengenverhältnisse angewandt wer-      den, wie sie zur Reinigung des     Diols    über die       Diacetatbildung    und Rückumwandlung desselben be  nutzt wurden.

   Das     Diacetat    wird nach     Umkristalli-          sation        aus        80%igem        Methanol        in        Form        von        kurzen     starren Nadeln erhalten und hat einen Schmelzpunkt  von 117 .

      Die     Diacetate    von     1,3,5(10),6.,8-Oestrapentaen-          3,16a-diol    und von     1,3,5(10),7-Oestratetraen-3,16o#-          diol    gewinnt man, indem man     1,3,5(10)-Oestratrien-          3,16a-diol    durch die entsprechenden     Diole    ersetzt.  



  Die     Dipropionate    der aufgeführten     Diole    erhält  man, indem man statt Essigsäure     Propionsäureanhydrid     in     äquimolaren    Verhältnissen anwendet.  



  Auf ähnliche Weise kann die Herstellung von       3-Benzoxyöstra-1,3,5(10)-trien-16a-ol    erfolgen, indem  man 46 mg     Oestradiol-3,16a    bei Raumtemperatur in  30     cm3    0,5n Natronlauge löst und der Lösung 0,5     cm3          Benzoylchlorid    zufügt. Nach kurzem Rühren lässt  man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raum  temperatur stehen. Das gebildete     Monobenzoat     filtriert man danach aus der Lösung ab, wäscht es  zunächst mit 0,5n Natronlauge, dann mit Wasser und  trocknet es im Vakuum.  



  Man erhält ein rohes     Monobenzoat,    das nach       Umkristallisieren    aus     Aceton- Skelly-Solve    B  und  aus     wässrigem    Methanol einen Schmelzpunkt zwischen  179 und 181  aufweist.

   Nach weiterer     Umkristalli-          sation        aus        90        %        igem        Methanol        erhält        man        ein        Pro-          dukt    in Form von Bällchen winziger Kristalle, die  einen Schmelzpunkt von 179,5-181  aufweisen.  



  Zur Herstellung von     1,3,5(I0)-Oestratrien-3,16a-          diol-dibenzoat    kann man 150 mg     Oestradiol-3,16a     in 6,0     cm3    trockenem     Pyridin    lösen und die Lösung  mit 1,5     cm3        Benzoylchlorid    behandeln. Man lässt die  Reaktionsmischung unter gelegentlichem Umrühren  etwa 24 Std. stehen und fällt das     Dibenzoat    mit Eis  wasser aus.

   Das     Dibenzoat,    das in Form eines röt  lichen Öles anfällt, wird abgetrennt und aus     wäss-          rigem        äthanolischem    Aceton umkristallisiert, das  eine Spur von     Pyridin    enthält.

   Das Produkt gibt nach  Reinigung durch Umkristallisation aus     wässrigem     Äthanol, aus     Aceton- Skellysolve    B  und schliesslich       aus        95%igem        Äthanol        eine        Ausbeute        von        182        mg     und schmilzt bei 129,5-130,5 .

   Nach zwei weiteren       Umkristallisationen        aus        95        %        igem        Äthanol        werden     132 mg winziger Nadeln, die bei 130,5-131,5   schmelzen, erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von     3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-          16a-ol-acetat     118 mg     3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-16ss-ol     löst man in 2     cm3    trockenem     Pyridin    auf und setzt  es mit 0,2 g     p-Toluolsulfonylchlorid    zu dem entspre  chenden     16-p-Toluolsulfonat    um, wie es in Beispiel 1  beschrieben ist.

   Dem trockenen Produkt von etwa  101 mg fügt man 200 mg frisch geschmolzenes Na  triumacetat und 4,0     cm3    gereinigte Essigsäure zu,  erhitzt die Mischung unter wasserfreien Bedingungen  etwa 1 Std. auf dem Ölbad unter     Rückfluss    und extra-         hiert    die Mischung nach dem Abkühlen mit     Äthyl-          äther.    Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser mit  0,

  5n Natronlauge und wiederum mit Wasser und löst       den        ätherischen        Rückstand        in        44        cm3        95%igem          Äthanol        und        11        cm3        10        %        iger        Natronlauge        auf        und     erhitzt ihn dann etwa 1 Std.

   am     Rückfluss.    Die dabei  erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur     mit          Äthyläther    extrahiert, und der Ätherextrakt mit 0,25n  Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Nach der  Entfernung des Äthers     acetyliert    man das trockene  Produkt in     Pyridin    und     Essigsäureanhydrid    und fällt  das gebildete Acetat mit Eiswasser aus.

   Nach der  Abtrennung trocknet man die ölige Verbindung im  Vakuum, behandelt sie mit Tierkohle in Aceton und  kristallisiert sie aus Methanol um, wobei man 38 mg  langer     Nadeln    des     Oestradiol-3-methyläther-16a-          acetats    erhält, das einen Schmelzpunkt von 123 bis  123,5  aufweist.  



  <I>Beispiel 3</I>  Herstellung von     Androstan-3ss-16a-diol    aus       3-Benzoylandrostan-3ss,16,3-diol     400 mg     3ss-Benzoylandrostan-16ss-ol    werden in  8     cm3    trockenem     Pyridin    gelöst, und die Lösung mit  0,8 g festem     p-Toluolsulfonylchlorid    behandelt. Das       16-Tosylat    fällt man mit Eiswasser, nachdem man die  Mischung einen Tag bei Raumtemperatur unter gele  gentlichem Umrühren stehengelassen hat, filtriert den  Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet  ihn anschliessend im Vakuum.  



  Das     Tosylat    bedeckt man mit 1 g frisch geschmol  zenem     Natriumacetat    und erhitzt die Mischung 1 Std.  in einer Lösung von 20     cm3    gereinigter Essigsäure in  einem Ölbad, dessen Temperatur zwischen 137 und  l53  liegt, unter     Rückfluss.    Wenn die     Epimerisie-          rungsmischung    abgekühlt ist, wird sie mit     Äthyläther     und Wasser ausgeschüttelt, anschliessend die äthe  rische Phase mit     1n    Natronlauge und mit Wasser  gewaschen und danach zur Trockne eingedampft.

    Den Rückstand löst man in einer Lösung von 7,5 g       Kaliumhydroxyd,    12,5     cm3    Wasser und 100     cm3     Methanol und verseift das Ganze etwa 24 Std. bei  Raumtemperatur. Das freie     Diol    extrahiert man mit       Äthyläther    und wäscht es mit     1n        Alkalilauge    und mit  Wasser. Das nach dem Eindampfen der ätherischen  Lösung zur Trockene erhaltene     Diol    kristallisiert man  dann aus     Aceton- Skelly-Solve    B  um, wobei man  einen Schmelzpunkt von 184,5-186,5  erzielt.

   Zur  weiteren Reinigung durch Umkristallisation aus       Methyläther-keton-n-Heptan    und aus     Aceton-Skelly-          Solve    B  steigt der Schmelzpunkt auf 187,5-188   an. Die erhaltene Verbindung weist eine Drehung       von        (a)25        =    -     4         (c        =        0,777        in        95        %        igem        Äthanol)     auf.  



  Zur Herstellung von     Androstan-3ss,16a-diol-          diacetat    kann man 0,1g     Androstan-3ss,16a-diol    mit  2     cm3        Pyridin    und 2     cm3        Essigsäureanhydrid        acety-          lieren.    Nach verschiedenen Umkristallisationen aus       90%igem        Methanol        erhält        man        das        Androstan-          3ss,16a-diol-diacetat    in Form von flachen Plättchen,

    die einen     Schmelzpunkt    von 174-174,5  und eine      Drehung von (a) = - 26  (c = 0,963 in Chloro  D       form)        aufweisen.     



  Durch     äquimolekulare    Mengen des     3,16ss-Diols     kann das     3-Benzoylandrostan-3ss,16ss-diol    in Bei  spiel 3 ersetzt werden, wobei das entsprechende     Diol,     dessen     Hydroxylgruppe        in        C-16-Stellung        a-Konfigu-          ration    aufweist, erhalten wird.

   Bei Verwendung     äqui-          molekularer    Mengen von     d5.s-Androsten-3ss-ol-16-16-          Diol    kann entsprechend Beispiel 3 das entsprechende       Diol    hergestellt werden, in welchem die     Hydroxyl-          gruppe        in        C-16-Stellung        a-Konfiguration    aufweist.  



       Äquimolekulare    Mengenverhältnisse von 1,3,5  (10),6,8-Oestrapentaen-3,16f     diol    können anstelle  von     Oestradiol-3,16ss    in Beispiel 1 verwendet werden,  wobei das entsprechende     3,16a-Diol    erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel EMI0004.0026 worin Ring A null bis drei Doppelbindungen, Ring B null bis zwei Doppelbindungen aufweist, Y in dem Fall, dass am C-10-Atom keine Doppelbindung vor handen ist, Wasserstoff oder Methyl, X OH, OCH2R' oder OCOW bedeutet, wobei R' eine niedere alipha- tische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine niedere araliphatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung Steroide,

   die am C-16-Atom eine Oxygruppe in ss-Stellung aufweisen, verwendet werden, die ss-Oxygruppe in 16-Stellung mit einem Arylsulfonylhalogenid verestert wird, der erhaltene C-16-Arylsulfonsäureester mit einem Alkalisalz einer niederen aliphatischen Säure in Anwesenheit einer niederen aliphatischen Säure umgesetzt wird, wobei sich der entsprechende C-16a-Ester der niederen aliphatischen Säure bildet,

   der zu dem 16a-Oxy- steroid hydrolysiert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Arylsulfonylhalogenid, Benzol- sulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Naph- thalinsulfonylehlorid verwendet wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkali salz einer niederen aliphatischen Säure Natriumacetat und als niedere aliphatische Säure Essigsäure ver wendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen Oestradiol-3,16ss, 1,3,5(10), 6,8-Oestrapentaen-3,16ss-diol, 1,3,5(10),7-Oestra- tetraen-3,16ss-diol oder Androstan-3ss,16ss-diol ver wendet werden. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass bei erhaltenen Steroiden mit freien Oxygruppen diese verestert und/oder veräthert werden.