Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-pyrazolidin-N-carbonsäureestern Bekanntlich können 3,5-Dioxo-pyrazolidine her gestellt werden, indem man reaktionsfähige Derivate der Malonsäure bzw.
C-substituierter Malonsäuren, wie deren Ester, Halogenide oder Esterchloride mit Hydrazin oder entsprechende Basizität aufweisenden substituierten Hydrazinen in Gegenwart eines Kon densationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt.
Es wurde nun gefunden, dass zum Beispiel auch die 1,2-Hydrazindicarbonsäureester, welche eine ge ringe Basizität aufweisen, zum Aufbau von 3,5-Di- oxo - pyrazolidindicarbonsäureestern verwendet wer den können, wenn man sie mit reaktionsfähigen funk tionellen, den Acylrest der Malonsäure oder einer C-substituierter Malonsäure abgebenden Derivaten solcher Säuren, insbesondere mit den Säurechloriden, umsetzt.
So entsteht zum Beispiel bei der Reaktion von Malonylchlorid mit in Benzol suspendierten Hydrazodicarbonsäurediäthylester unter Chlorwasser stoffabspaltung das 1,2-Carbäthoxy-3,5-dioxo-pyra- zolidin. Ebenso entstehen bei wesentlich schnellerem Reaktionsablauf aus den basischeren und leichter lös lichen Hydrazinmonocarbonsäureestern oder substi tuierten Hydrazinmonocarbonsäureestem 3,5 Dioxo- pyrazolidin-N-monocarbonsäureester.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfah ren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-pyrazolidin-N- carbonsäureestern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein den Acylrest der Malonsäure bzw. einer C-substituierten Malonsäure abgebendes funk tionelles Derivat einer solchen Säure mit einem Hy- drazinderivat, das mindestens eine veresterte Carb- oxylgruppe am Stickstoff trägt, umsetzt.
Erfindungsgemäss erhältliche 3,5-Dioxo-pyrazoli- dindicarbonsäureester sind in der Lage, die eine Carbonsäureestergruppe in Gegenwart von Wasser und alkalisch reagierenden Verbindungen verhältnis mässig leicht abzuspalten.
Die Beständigkeit der ver bleibenden Carbonsäureestergruppe ist abhängig von den übrigen im Pyrazolidinring enthaltenen Substi- tuenten. Man erhält zum Beispiel leicht aus in 4-Stel- lung substituierten 3,5-Dioxo-pyrazolidin-1,2-dicar- bonsäureestern 1-Monocarbonsäureester und aus die sen 3,5-Dioxo-pyrazolidine, welche frei von Carbon- estergruppen sind.
Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer gegebenenfalls C-substituierten Malonsäure kann er findungsgemäss zum Beispiel Malonylchlorid, Butyl- malonylchlorid oder Phenylmalonylchlorid verwen det werden.
Geeignete Hydrazinderivate, die minde stens eine veresterte Carboxylgruppe am Stickstoff tragen, sind beispielsweise Hydrazodicarbonsäuredi- äthylester bzw. -phenylester und Hydrazinmono- carbonsäureäthylester bzw. Phenylhydrazincarbon- säureäthylester.
Die 3,5-Dioxo-pyrazolidin-carbonsäureester kön nen mit anorganischen oder organischen Basen in mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze über geführt werden. Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren 3,5-Dioxo-pyrazolidin-carbonsäureester sind als Therapeutica und als Lösungsvermittler für verschiedene andere Dioxopyrazolidine von Interesse.
<I>Beispiel 1</I> In eine Suspension von 88,1 Gewichtsteilen ge- pulvertem Hydrazodicarbonsäurediäthylester in 250 Volumteilen wasserfreien Benzols lässt man unter Rühren bei Raumtemperatur 70,5 Gewichtsteile Ma- lonylchlorid zutropfen und erhöht die Temperatur im Verlauf einer Stunde auf 50 C, wobei Chlor wasserstoffentwicklung einsetzt und der Hydrazo- dicarbonsäurediäthylester langsam in Lösung geht. Nach etwa 6 bis 8 Stunden ist der Hydrazoester voll ständig gelöst.
Es wird 2 Stunden weiter bei 50 gehalten und anschliessend ein trockener Stickstoff strom durch die Lösung geleitet und reichlich gelöster Chlorwasserstoff abgeblasen. Nach kurzer Zeit er folgt Abscheidung des 1,2-Carbäthoxy - 3,5 - dioxo- pyrazolidins in gut ausgebildeten, leicht gelblichen Nadeln. Aus wenig wasserfreiem Benzol kristallisiert es in farblosen Nadeln vom Schmp. 90 bis 91 .
<I>Beispiel 2</I> In eine Lösung von 54,7 Gewichtsteilen Phenyl- hydrazincarbonsäureäthylester in 400 Volumteilen absolutem Äther werden unter Eiskühlung und Rüh ren 42,3 Gewichtsteile Malonylchlorid eingetropft. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des 1- Phenyl-2-carbäthoxy-3,5-dioxo-pyrazolidins, das nach 2 bis 3 Stunden abgetrennt wird. Es wird aus wenig Benzol umkristallisiert und in farblosen Nadeln vom Schmp. 110 bis 111 erhalten.
<I>Beispiel 3</I> In eine Suspension von 35,2 Gewichtsteilen pul verisiertem Hydrazodicarbonsäurediäthylester in 200 Volumteilen wasserfreiem Benzol werden unter Rüh ren bei Raumtemperatur 43,4 Gewichtsteile Phenyl- malonylchlorid eingetropft; man erhöht die Tempera tur im Verlauf einer Stunde auf 50 , wobei die Re aktion unter Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt. Nach 12 Stunden wird die gelb gefärbte, klare Lö sung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und die konzentrierte viskose Lösung mit 200 Volum teilen Äther verdünnt.
Durch Schütteln der ätheri schen Lösung mit n-Natronlauge wird das 1,2-Carb- äthoxy-3,5-dioxo-4-phenyl-pyiazolidin als Natrium salz aus der ätherischen - Lösung extrahiert. Schon bei längerem Stehen bei Raumtemperatur erfolgt Ab spaltung einer Carbonestergruppe in Form von C02 und Alkohol, die durch kurzes Erwärmen auf 50 vervollständigt wird. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung wird das 1-Carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenyl- pyrazolidin in pulveriger Form gefällt und gebun denes C02 in Freiheit gesetzt.
Aus Benzol wird die Verbindung in perlmutterartig glänzenden Blättchen vom Schmp. 210 erhalten.
<I>Beispiel 4</I> In eine Lösung von 10,4 Gewichtsteilen Hydrazin- monocarbonsäureäthylester in 200 Volumteilen was serfreiem Äther wird bei 0 bis 5 unter Rühren eine Lösung von 21,7 Gewichtsteilen Phenylmalonyl- chlorid in 100 Volumteilen Äther zugetropft. Die Abscheidung des 1-Carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenyl- pyrazolidins zusammen mit Hydrazinmonocarbon- säureäthylester-chlorhydrat setzt sofort ein.
Nach einer Stunde wird das ausgefallene Produkt abfil- triert, in n-NaOH gelöst und durch Ansäuern wieder ausgefällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol wird reines 1-Carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenyl- pyrazolidin vom Schmp. 210 erhalten.
(Vergleiche Beispiel 3.) <I>Beispiel 5</I> Einer Lösung von 36,4 Gewichtsteilen Phenyl- hydrazinmonocarbonsäureäthylester in 200 Volum- teilen wasserfreiem Äther wird unter Rühren bei 0 bis 5 eine Lösung von 43,4 Gewichtsteilen Phenyl- malonylchlorid in 50 Volumteilen Äther zugetropft und anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
Die ätherische, gelblich gefärbte Lösung wird in 300 Volumteile Eiswasser gegossen und die freie Salzsäure unter Rühren mit 400 Volumteilen n-Natronlauge bei 0 neutralisiert, schliesslich weitere 200 Volumteile n-NaOH zugetropft und so das 1- Phenyl-2-carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenyl - pyrazolidin aus der ätherischen Lösung als Natriumsalz heraus gelöst.
Nach Abtrennung der wässerigen Schicht und Einleiten eines kräftigen Luftstroms zur Vertreibung des gelösten Äthers erfolgt nach dem Ansäuern Ab scheidung des Pyrazolidins in pulveriger, gut filtrier- barer Form. Durch Extraktion mit Äther wird es von beigefügten, ätherlöslichen Verunreinigungen ge reinigt. Schmp. 70 bis 73 .
<I>Beispiel 6</I> In eine Lösung von 20,8 Gewichtsteilen Hyd:ra- zinmonocarbonsäureäthylester in 400 Volumteilen Äther werden unter Rühren 28,2 Gewichtsteile Ma- lonylchlorid eingetropft. Sofort erfolgt Abscheidung des gelblich gefärbten 1-Carbäthoxy-3,5-dioxo-pyra- zolidins in pulveriger Form. Nach dem Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus wenig Wasser wird die Verbindung in farblosen, langen Nadeln erhalten. Schmp. 188 .
<I>Beispiel 7</I> Einer Lösung von 5,2 Gewichtsteilen Hydrazin- monocarbonsäureäthylester in 100 Volumteilen Äther werden bei 0 bis 5 9,9 Gewichtsteile n-Butylmalonyl- chlorid unter Rühren zugetropft. Das pulverig anfal lende 1-Carbäthoxy-3,5-dioxo-4-n-butyl - pyrazolidin wird aus wenig Wasser umkristallisiert und in kleinen Nädelchen vom Schmp. 159 erhalten.