CH338192A - Verfahren zur Herstellung neuer Azaverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     Azaverbindungen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     1-Aza-2-niederalkyl-6-          (tert.-amino-niederalkylamino)    - 9     -methyl-thioxantho-          nen,    besonders von     1-Aza-2-niederalkyl-6-(di-nieder-          alkylamino-niederalkylamino)    - 9 -     methyl-thioxantho-          nen.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     1-Aza-2-niederalkyl-9-methyl-          6-X-thioxanthone,    mit Verbindungen der Formel       R-Y-Z    umsetzt, wobei R eine     disubstituierte          Aminogruppe,    Y einen niederen     Alkylenrest    und X  und Z zwei unter Hinterlassung der in einem von  ihnen enthaltenen Gruppe     NH-    unter den Reak  tionsbedingungen     abspaltbare    Reste darstellen. Dabei  ist X z.

   B. ein Halogenatom und Z eine     Aminogruppe,     oder X eine     Aminogruppe    und Z eine mit einer star  ken Säure reaktionsfähig veresterte     Oxygruppe,    wie  ein Halogenatom.  



  Die neuen Verbindungen können weitere     Substi-          tuenten    enthalten, wie insbesondere eine niedere       Alkylgruppe    in     4-Stellung.    In erster Linie werden  nach der vorliegenden Erfindung     1-Aza-2-nieder-          alkyl    - 6 -     diäthylaminoäthylamino    - 9 -     methyl    -     thiox-          anthone,    z. B.     1-Aza-2-methyl-6-diäthylaminoäthyl-          amino-9-methyl-thioxanthon    hergestellt.  



  Die genannten Verbindungen weisen eine gegen  über     Schistosomen    und     Amoeben    ausgeprägte Wir  kung auf und können bei humaner     Schistosomiasis     und     Amoebiasis    als     Hemmittel    Verwendung finden.  Sie besitzen im Vergleich zum bekannten     1-Aza-6-          diäthylaminoäthylamino-9-methyl-thioxanthon    beson  ders wertvolle Eigenschaften.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren kann in     An-          oder    Abwesenheit von     Verdünnungsmitteln        und/oder     Kondensationsmitteln     und/oder    Katalysatoren, bei ge  wöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder    im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt  werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen  Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus  den Salzen können die freien     Aminbasen    gewonnen  werden. Von letzteren     wiederum    lassen sich durch  Umsetzung mit Säuren, die zur     Bildung    therapeutisch  verwendbarer     Salze    geeignet sind, Salze gewinnen,  wie z.

   B. der     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefel  säure, Salpetersäure, Phosphorsäure,     Rhodanwasser-          stoffsäure,    Essigsäure,     Propionsäure,        Oxalsäure,        Ma-          lonsäure,    Bernsteinsäure,     Äpfelsäure,        Methansulfon-          säure,        Äthansulfonsäure,        Oxyäthansulfonsäure,    Ben  zol- oder     Toluolsulfonsäure    oder von     therapeutisch     wirksamen Säuren.  



  Die neuen Verbindungen     können    als     Heilmittel,     z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre     Salze    in Mischung  mit einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale     Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen  oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger  material enthalten. Für die Bildung desselben kom  men solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Ver  bindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine,       Milchzucker,    Stärke,     Magnesiumstearat,        Talk,    pflanz  liche Öle,     Benzylalkohole,    Gummi,     Polyalkylen-          glykole,        Vaseline,    Cholesterin oder andere bekannte  Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate  können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben,     Creams     oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen  oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind  sie sterilisiert und bzw. oder enthalten     Hilfsstoffe,    wie       Konservierungs-,        Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emul-          giermittel,    Salze zur Veränderung des     osmotischen     Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere  therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präpa-      rate können nach üblichen Methoden gewonnen  werden.  



  Die Temperaturen in den folgenden Beispielen  sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  13,8 g     1-Aza-2,9-dimethyl-6-chlor-thioxanthon     werden in 60     cm3        Diäthylaminoäthylamin    5 Stunden  bei 160  schwach am     Rückfluss    erhitzt. Der     über-          schuss    des     Diamins    wird hierauf     abdestilliert    und der  Rückstand mit 100     cms        l0proz.    Essigsäure behan  delt. Die Lösung wird mit etwas Äther ausgeschüttelt,  vom Äther abgetrennt und nach dem Filtrieren mit  Kohle mit     Kaliumcarbonat    basisch gestellt.

   Die freie  Base wird mit Äther     extrahiert.    Die Ätherlösung  hinterlässt nach dem Waschen mit Wasser und Ein  dampfen die gelbe,     kristallisierte    Base. Aus Alkohol  wird das     1-Aza-2,9-dimethyl-6-diäthylamino-äthyl-          amino-thioxanthon    der Formel  
EMI0002.0016     
         in    goldgelben     Nadeln    vom F. 83-84  erhalten. Aus  beute 16 g. Das auf üblichem Weg erhaltene     Hydro-          chlorid    bildet gelbe Nadeln vom F. 229-229,5 .  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Aza-2,9-          dimethyl-6-chlor-thioxanthon    kann auf folgende Weise  hergestellt werden:  64 g     2-Chlor-3-cyan-6-methyl-pyridin    werden mit  83,5 g trockener     Natriumverbindung    des 2-Methyl-5-         chlor-thiophenols    in 500     cm33        Dioxan    16 Stunden am       Rückfluss    gekocht. Dann wird von     Kochsalz        abge-          nutscht,    der Rückstand nach dem Eindampfen in       Methylenchlorid    gelöst und die Lösung mit Wasser  gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rück  stand, bestehend aus     6-Methyl-3-cyano-2-(5'-chlor-2'-          methyl-phenylthiol)-pyridin    vom F.     110-1110,    wird  aus Methanol     umkristallisiert.    Ausbeute: 98 g.  



  27,45 g des     Nitrils    werden in 200 cm-     80proz.     Schwefelsäure 12 Stunden auf 140-150 erhitzt.  Dann wird auf Eis gegossen, mit 10-n. Natronlauge  auf     pH    3 gestellt und mit     Methylenchlorid    extrahiert.  Das     Methylenchlorid    hinterlässt beim     Abdestillieren          kristallines        6-Methyl-3-carboxy-2-(5'-chlor-2'-methyl-          phenylthiol)-pyridin    vom F.167-169 . Ausbeute:  24 g.  



  29,35 g dieser     Carbonsäure    werden in 150     cm3          konz.    Schwefelsäure 2 Stunden auf 140-150  erhitzt.  Dann wird auf Eis gegossen, mit 10-n. Natronlauge  alkalisch gestellt und mit     Methylenchlorid    extrahiert.  Der nach dem     Abdestillieren    des     Methylenchlorids     erhaltene Rückstand wird aus     Dioxan        umkristallisiert.     Das     1-Aza-2,9-dimethyl-6-chlor-thioxanthon    schmilzt  bei     204-206 .    Ausbeute: 21,4 g.  



  <I>Beispiel 2</I>  12,5 g rohes     1-Aza-2-isobutyl-6-chlor-9-methyl-          thioxanthon    werden mit 50     cm3        Diäthyläthylendiamin     6 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Das überschüssige       Diamin    wird hierauf im Vakuum     abdestilliert    und  der Rückstand in 200     cm3        10proz.    Essigsäure gelöst.  Die orangegelbe Lösung wird unter Rühren und     Eis-          kühlung    tropfenweise mit 2-n. Natronlauge alkalisch  gestellt, wobei die goldgelbe Base kristallin ausfällt.

    Das     1-Aza-2-isobutyl-6-diäthylaminoäthylamino-9-          methyl-thioxanthon    der Formel  
EMI0002.0069     
         schmilzt    bei 88 . Ausbeute: 15 g.  



  Auf übliche Weise wird zur Herstellung des       Hydrochlorids    die Base in     Alkohol    gelöst, mit der  berechneten Menge     alkoholischer    Salzsäure versetzt  und die Lösung eingeengt. Das Hydrochlorid     kristalli-          siert    in goldgelben,     verfilzten    Nadeln vom F. 195 bis  196 .  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Aza-2-          isobutyl-6-chlor-9-methyl-thioxanthon        kann    auf fol  gende Weise hergestellt werden:  19,45 g     2-Chlor-3-cyan-6-isobutyl-pyridin    werden  mit 18,8 g     Natriumverbindung    des     2-Methyl-5-chlor-          thiophenols    in 300     cm3        abs.        Toluol    20 Stunden am       Rückfluss    gekocht. Dann wird mit Wasser versetzt,  die     Toluollösung    abgetrennt, mit 2-n.

   Natronlauge    und Wasser gewaschen und das     Toluol        abdestilliert.     Das so erhaltene     6-Isobutyl-3-cyan-2-(5'-chlor-2'-          methyl-phenylthiol)-pyridin    destilliert bei 158 ,!  0,09     mm        Hg    in Form eines fast farblosen Öls. Aus  beute: 16,5 g.  



  15,8 g dieses     Nitrils    werden     mit    150 cm-     80proz.     Schwefelsäure 5 Stunden auf 140-150  erhitzt. Dann  wird die Mischung auf Eis gegossen, unter Eiskühlung  mit     konz.    Ammoniak auf     p.    3-4 gestellt und die  ausgefällte     Carbonsäure        abgenutscht.    Zur Reinigung  wird sie     in    verdünnter, überschüssiger     Natriumhydro-          gencarbonatlösung    warm gelöst, die Lösung mit Kohle  filtriert und die Säure mit 2-n.     Salzsäure    wieder aus  gefällt.

   Man erhält so 15,1 g rohes     6-Isobutyl-3-          carboxy-2-(5'-chlor-2'-methyl-phenylthiol)-pyridin.         Das reine, mehrmals aus verdünntem Alkohol um  kristallisierte Produkt schmilzt bei 157-158 .  



  14 g dieser     Carbonsäure    werden mit 300 g Poly  phosphorsäure 5 Stunden auf 140-150  erhitzt.  Dann wird die Mischung auf Eis gegossen und das  Reaktionsprodukt mit     Methylenchlorid    extrahiert. Die       Methylenchloridlösung    wird mit verdünnter Soda  lösung und Wasser gewaschen und hinterlässt beim  Eindampfen das     1-Aza-2-isobutyl-6-chlor-9-methyl-          thioxanthon    als bräunliches Öl, welches langsam kri  stallisiert. Ausbeute: 13,25 g. Das Produkt wird ohne  weitere Reinigung weiter verarbeitet.

      <I>Beispiel 3</I>  6,88 g     1-Aza-2,9-dimethyl-6-chlor-thioxanthon     werden mit 50     cm3        Dimethylaminopropylamin    11  Stunden am     Rückfluss    gekocht. Der     überschuss    des       Diamins    wird hierauf im Vakuum     abdestilliert,    der  Rückstand in 50     em3        10proz.    Essigsäure gelöst, die  Lösung mit Kohle filtriert und anschliessend mit 2-n.  Natronlauge auf     pH    8 gestellt. Die ausgefällte Base  wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit  Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Das  so erhaltene     1-Aza-2,9-dimethyl-6-dimethylamino-          propylamino-thioxanthon    der Formel  
EMI0003.0018     
    schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 95-96 .  Das auf übliche Weise erhaltene Hydrochlorid  schmilzt bei 226-228 . Ausbeute: 7,3 g.  



  <I>Beispiel 4</I>  6,88 g     1-Aza-2,9-dimethyl-6-chlor-thioxanthon     werden mit 50     cm3        Morpholino-äthylamin    12 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Nach dem     Abdestillieren    der  überschüssigen Base wird der Rückstand in 200     cm3     l     Oproz.    Essigsäure warm gelöst, die Lösung mit Kohle  filtriert und nach dem Abkühlen die Base unter Eis  kühlung und Rühren durch     Zutropfen    von verdünnter  Natronlauge kristallin ausgefällt. Der Niederschlag  wird     abgenutscht,    mit Wasser neutral gewaschen und  im Vakuum getrocknet.

   Das     1-Aza-2,9-dimethyl-6-          morpholino-äthylamino-thioxanthon    der Formel  
EMI0003.0030     
    schmilzt, aus Aceton     umkristallisiert,    bei 135,5 bis  136,5 .  



  Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid       kristallisiert    aus     Wasser/Aceton    in gelben, verfilzten  Nadeln vom F. 280-282 . Ausbeute 6 g.  



  <I>Beispiel 5</I>  1,28 g     1-Aza-2,9-dimethyl-6-amino-thioxanthon     werden mit 1     cm#        Chloräthyldiäthylamin    1 Stunde im  Ölbad auf 140-150  erhitzt. Das Gemisch wird an  schliessend in verdünnter Salzsäure gelöst, die gelbrote  Lösung nach Filtration durch Kohle mit Ammoniak  basisch gemacht und der Niederschlag     abgenutscht.       Der     Nutschenrückstand    wird mit 80 cm?,     5proz.    Essig  säure behandelt und die orangegelbe Lösung von un  löslichen Anteilen durch Filtration über     Diatomeen-          erde        ( Celite )    befreit.

   Das Filtrat wird mit verdünn  tem Ammoniak basisch gestellt, die ausfallende Base  in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mehrmals  mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet  und der Äther     abdestilliert.    Es verbleiben 1,2 g eines  orangegelben Öls, welches aus     Aceton/Petroläther    in  gelben,     verfilzten    Nadeln vom F. 83-84  kristalli  siert.

   Das so erhaltene     1-Aza-2,9-dimethyl-6-diäthyl-          aminoäthylamino-thioxanthon    gibt bei der Misch  probe mit dem in Beispiel 1 beschriebenen     1-Aza-2,9-          dimethyl    - 6 -     diäthylamino    -     äthylamino    -     thioxanthon     keine Depression.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Aza-2,9-          dimethyl-6-amino-thioxanthon    kann auf folgende  Weise hergestellt werden:  2,75 g     1-Aza-2,9-dimethyl-6-chlor-thioxanthon     werden mit 150     cm3        wässrigem    Ammoniak (27%) und  0,3 g Kupferpulver im Rohr 6 Stunden auf 150 bis  160  erhitzt. Die festen Anteile werden     abgenutscht,     mit Wasser gewaschen und anschliessend mit     konz.     Salzsäure behandelt.

   Dabei geht fast alles in Lösung;  eine kleine Menge unlösliches Material wird auf einer       Glasfilter-Nutsche        abfiltriert.    Das Filtrat wird mit       konz.        Ammoniak    unter Eiszusatz basisch gestellt, die  ausgefällte gelbe Base,     1-Aza-2,9-dimethyl-6-amino-          thioxanthon,        abgenutscht,    mit Wasser neutral ge  waschen und im Vakuum getrocknet.     Anschliessend     wird sie aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g;  F. 173-174 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Aza-2-nieder- alkyl- 6 -tert. - amino-niederalkylamino-9-methyl-thio- xanthonen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aza- 2-niederalkyl-9-methyl-6-X-thioxanthone mit Verbin dungen der Formel R-Y-Z umsetzt, wobei R eine disubstituierte Aminogruppe,

   Y einen niederen Al kylenrest und X und Z zwei unter Hinterlassung der in einem von ihnen enthaltenen Gruppe NH- unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Reste darstellen. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Aza-2-niederalkyl-6-halo- gen-9-methyl-thioxanthone mit tert.-Amino-nieder- alkylaminen umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Aza-2-niederalkyl-9-methyl- thioxanthone, die in 6-Stellung eine Aminogruppe auf weisen, mit niederen, reaktionsfähig veresterten tert.- Aminoalkanolen umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe ver wendet, dass 1-Aza-2-niederalkyl-6-(di-niederalkyl- amino-niederalkylamino)-9-methyl-thioxanthone ent stehen. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe ver wendet, dass 1-Aza-2-niederalkyl-6-diäthylamino- äthylamino-9-methyl-thioxanthone entstehen. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe ver wendet, dass 1-Aza-2-methyl-6-diäthylaminoäthyl- amino-9-methyl-thioxanthon entsteht.