CH335069A

CH335069A - Verfahren zur Herstellung von Semicarbazido-2-essigsäure

Info

Publication number: CH335069A
Authority: CH
Inventors: O'keefe Charles; Hayden William; Coleman John
Original assignee: Norwich Pharma Co
Priority date: 1953-04-17
Filing date: 1954-04-15
Publication date: 1958-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Semicarbazido-2-essigsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Semiearb- azido-2-essigsäure, die eine neue Verbindung darstellt und der folgenden Formel entspricht :
EMI1.1

Die nacil dem vorliegenden Verfahren erhaltene neue Verbindung ist als Zwisehenprodukt bei der Herstellung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, wie z. B. N- (5-Nitro2-furfuryliden)-1-aminohydantoin (siehe USA Patent Nr. 2610181), verwendbar. Es wurde gefunden, dass die Semicarbazido-2-essigsäure in guter Ausbeute und in reiner Form nach einem sehr leicht durchführbaren Verfahren hergestellt werden kann.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Chloressigsäure mit Hydrazinhydrat behandelt und das erhaltene Produkt mit einem Alkalicyanat umsetzt.

Die Durchführung dieses Verfahrens erfolgt zweckmässigerweise so, dass man eine wässrige Losung von Chloressigsäure allmählich einer L¯sung von Natriumhydroxyd in mindestens 50%igem, vorzugsweise 85%igem Hydrazinhydrat bei einer Temperatur von 90-100 C zusetzt und nach beendeter Zugabe die Temperatur der Reaktionslosung unter Rühren wahrend etwa l Stunde im gleiehen Bereich hÏlt, um die Reaktion zu Ende zu führen.

Der Überschuss des für die Durchfiihrung der Reaktion verwendeten Hydrazinhydrats kann durch Verwendung eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Mineralöls, eines Propylenglykols oder eines PolyÏthylenglykols, aus dem Reaktionsgemiseh entfernt und zurück- gewonnen werden. Das Verdünnungsmittel dient dazu, eine lokale Überhitzung zu ver- meiden, wobei es eine gleichmässige Verteilung der Wärme in der Beaktionsmischung wäh- rend des Abdestillierens von bersch ssigem Hydrazinhydrat und Wasser gewährleistet. Es wird vorzugsweise Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 als Verdünnungsmittel verwendet.

Es hat sich gezeigt, dass dieses Verdünnungsmittel ein sehr wirksames Hilfsmittel f r die Entfer nung des im Reaktionsgemisch enthaltenen iiberseliüssigen Hydrazinhydrats durch Destillation bei einem Druck von etwa 40 bis 50 mmí Hg und bei einer Temperatur von etwa 50-60 C darstellt. Bei dieser Destillation destilliert sowohl Wasser als auch Hydrazin hydrat iiber, wobei als Rüekstand eine Suspension von Kristallen zurüekbleibt.

Durch Verwendung eines Verd nnungsmittels gelingt die praktisch vollständige Entfernung und R ckgewinnung des Hydrazinhydrats, das dann wieder in den Arbeits- prozess zurückgeführt werden kann und das Reaktionsprodukt nicht verunreinigt. Durch Verwendung eines Verdünnungsmittels kann ferner die Bildung eines Salzkuchens weitgehend verhindert werden, wodurch die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erleichtert und die Zeit, die zur Abtrennung des bei längerer Einwirkung von WÏrme unbeständigen Hydrazinhydrats erforderlich ist, verkürzt wird. Nach Entlernung des Hydrazinhydrats kann man das Reaktionsprodukt durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abtrennen.

Wenn als Verdünnungsmittel eine der oben genannten bevorzugten, mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeiten verwendet wird, so bildet sich bei Zugabe von Wasser eine das Reaktionsprodukt enthaltende wäss- rige Schicht, die sich leicht abtrennen lÏ¯t.

Man behandelt dann eine wässrige Lösung der in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Kristallsuspension mit einem Alkali- cyanat, z. B. mit einer wässrigen Lösung von Natrium-oder Kaliumeyanat, und versetzt die Losung mit genügend SÏure, um das pH der Losung auf etwa 3-9, vorzugsweise 6, 5-7, 5, zu bringen. Nach etwa 2 Stunden wird ge nügend zusätzliche SÏure zugesetzt, um das Reaktionsgemisch auf dessen isoelektrischen Punkt zu bringen. Durch Abkühlen wird dann die Semicarbazido-2-essigsÏure erhalten. Das Rohprodukt lässt sich leicht reinigen, indem es in Wasser gelost, die Lösung durch Filtrieren geklärt und die filtrierte Lösung zur Ausfällung der reinen Substanz abgekühlt wird.

Beispiel
82 g Natriumhydroxyd werden in 412 g 85%igem Hydrazinhydrat gel¯st. Die L¯sung wird unter Rühren auf 90¯ C gebracht, worauf sie im Verlaufe von etwa 1 Stunde mit einer Lösung von 94, 5 g ChloressigsÏure in 100 g Wasser versetzt wird. WÏhrend der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisehes auf 90-100¯ C gehalten. Es wird dann während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Dann gibt man dem Reaktions- gemiseh 600 g Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 zu und destil liert unter Rühren aus dem Gemisch bei etwa 40-50 mm Quecksilbersäule und 50-60 C das iibersehiissige Hydrazinhydrat und das Wasser ab. Es bleibt eine Kristallsuspension zurüek. Man versetzt diese Suspension mit 300 g Wasser und rührt das Gemisch während mehrerer Minuten bei 75-80 C, um den kristallinen Rückstand aufzulosen. Diese Tem- peratur wird so lange aufrechterhalten, bis sich die Sehiehten getrennt haben. Die wÏ¯rige Schicht wird abgetrennt.

Der auf diese Weise erhaltenen wässrigen Lösung werden 160 g Wasser und 65 g Kaliumcyanat zugesetzt. Dem Gemisch wird un- ter Rühren langsam konz. Salzsäure zugesetzt, um das pH auf 7, 0-7, 5 wu bringen und im Verlaufe der Reaktion auf diesem Wert zu halten, wÏhrend die Temperatur auf 25-30 C gehalten wird. Naeh 2 Stunden wird konz.

Salzsäure zugesetzt, um das pil bei 25-30¯ C auf 2, 4 zu bringen. Es werden insgesamt etwa 200 g konz. Salzsäure verwendet. Das gerührte Gemisch wird in einem Eisbad während 2 2 Stunden gek hlt, worauf rohe Semicarbazido- 2-essigsÏure abfiltriert wird. Nach dem Trocknen auf dem Filter wird das Rohprodukt in Wasser durch Erhitzen auf SO-900 C gelöst.

Die durch Filtrieren geklÏrte L¯sung wird gerührt und während 2 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert. Man erhÏlt 53 g (40%) Semicarbazido 2-essigsäure. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 1"1'4 bis 175 C (unkorr.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfallren zur Herstellung von Semicar bazido-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloressigsäure mit Hydrazinhydrat behandelt und das erhaltene Produkt mit einem Alkalicyanat umsetzt.

UNTERANSPR¯CHE 1. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Natriumhydroxydlosung in mindestens s 50%igem Hy drazinhydrat bei 90-100 C mit wÏ¯riger Chloressigsäurelosung umsetzt, darauf dem Umsetzungsgemisch ein Verdünnungsmittel zusetzt, worauf man das überschüssige Hydra zinhydrat zusamnien mit Wasser abdestilliert und hierauf, nach Entfernung des Verd n nungsmittels, eine wässrige Lösung des Rück standes mit einem Alkalicyanat zur Umset- zung bringt,

wobei der pH-Wert der 25-30¯ C warmen Reaktionsmisehung zwischen 3 und 9 gehalten wird, danaeh das Reaktionsgemisch durch weitere Säurezugabe auf seinen isoelek trischen Punkt einstellt und die abgeschiedene Semiearbazido-2-essigsäure abtrennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch l, dadurch gekennzeichnet, da¯ man eine Lösung von Natnumhydroxyd in 85%igem Hydrazinhydrat verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur der Lösung während der Zugabe der wÏ¯rigen Chloressigsäure losung und anschliessend noch während etwa 1 Stunde auf 90-100 C hÏlt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Stunden nach der Zugabe von SÏure zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen 3 und 9 zum Reaktionsgemisch zusätz- liche SÏure zugibt, um dieses auf seinen isoelektrischen Punk-t einzustellen.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, da¯ man das überschiissige Hydrazinhydrat bei einem Druck von 40-50 mm/Hg und bei einer Temperatur von 50-60 C abdestilliert, das nach Umsetzung mit einem Alkalicyanat erhaltene Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6, 5-7, 5 und eine Temperatur von 25 bis 30"C bringt, und dass man das Reaktions- gemisch nach etwa 2 Stunden durch zusätzliche konzentrierte Salzsäure auf ihren isoelektrischen Punkt vom pH-Wert von etwa 2, 4 bei einer Temperatur von 25-30 C einstellt.