CH331981A

CH331981A - Verfahren zur Herstellung von 8(9)-7-Keto-allo-zyklopentanopolyhydrophenanthrenen

Info

Publication number: CH331981A
Authority: CH
Inventors: M Chemerda John; A Jacob Theodore
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1953-04-17
Filing date: 1954-04-13
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 48(9)-7-Keto-allo-zyklopentanopolyhydrophenanthrenen Die vorliegende Erfindung hat ein Ver fahren zur Herstellung von As(9)-7-Keto-aalo- zyklopentanopolyhydrophenanthrenen aus den entsprechenden 47 - Zyklopentanopolyhydro- phenanthrenen zum Gegenstand. Die erfin dungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Steroidverbindungen, welche am 11- Kohlenstoffatom ein Sauerstoffatom tragen, wie die Nebennierenhormone Cortison und Hydrocortison.

Die nach dem erfindungsgemässen Ver fahren hergestellten d8(9)-7-Keto-allo-zyklopen- tanopolyhydrophenanthrenverbindungen wei sen im B- und C -Ring die folgende Struk tur auf
EMI0001.0012
Erfindungsgemäss werden diese Verbin dungen wie folgt hergestellt:

47-Allo-zyklo- pentanopolyhydrophenanthrene (Verbindung 1) werden mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht und die gebildeten Halogenierungsprodukte in Ge genwart von Wasser mit einer Verbindung eines Metalles umgesetzt, dessen Halogenide wasserunlöslich sind.

Die sich dabei in den Ringen B und C abspielenden Veränderungen können nach folgendem Reaktionsschema verlaufen (X = Br oder Cl)
EMI0002.0001
Gewöhnlich geht man von 47-Allo-zyklo- pentanopolyhydrophenanthrenen aus, die eine an das 17-Kohlenstoffatom gebundene Sterin seitenkette aufweisen, z.

B. von 47,22-Ergo- stadienen, wie d7.22-3-Acyloxy-ergostadienen, insbesondere d7,22 - 3 - Acetoxy - ergostadien;

47,22-Stigmastadienen, wie 47,22-3-Acyloxy- stigmastadienen, insbesondere d7,22-3-Acetoxy- stigmastadien. Andere häufig verwendete Ausgangsstoffe sind in der 17-Stellung durch eine abgebaute Gallensäureseitenkette substi tuiert. Beispiele sind:

47-3-Acyloxy-bisnorallo- cholensäure, insbesondere 47-3-Acetoxy-bis- norallocholensäure. Andere gut brauchbare Ausgangsstoffe besitzen eine 17 - Acetyl - gruppe. Beispiele sind: 47-3-Acyloxy-20-keto- allopregnene, insbesondere 47-3-Acetoxy-20- keto-allopregnen. Schliesslich kommen als Ausgangsstoffe auch 47-Dehydrotigogenine, wie z.

B. 47-Dehydrotigogeninacylate, insbe sondere d7-Dehydrotigogeninacetat und der gleichen, in Frage. Diese als ALsgangsstoffe dienenden 47 Allo-zyklopentanopolyhydrophenanthrene kön nen aus leicht zugänglichen 45-Zyklopentano- polyhydrophenanthrenen, wie Ergosterin, Diosgenin und dergleichen, erhalten werden, indem man diese d5-Allo-zyklopentanopoly- hydrophenanthren.e (Verbindung 4)

mit N Brom-sukzinimid zu den entsprechenden A-1-7- Brom - zyklopentanopolyhy drophenanthrenen (Verbindung 5) bromiert, diese mit. einem tertiären Amin unter Bildung der entspre chenden d5,7 - Zy klopentanopoly hydrophena.n- threne (Verbindung 6) zur Reaktion bringt.

und aus diesen durch selektive Reaktion der ungesättigten Bindung am 5-Kohlenstoffatom mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines R.aney-Nickel-Katalysators die entsprechen den d7 - Allo - zyklopentanopoly hy drophenan- threne (Verbindung 1) gewinnt.

Die bei die ser Reaktionsfolge an den Ringen B und C vor sich gehenden Veränderungen können durch das folgende Reaktionsschema darge stellt werden
EMI0003.0001
Die Halogenierung der 47-Allo-zyklo- hentanopolyhy-drophenanthrene wird gewöhn lich unter Verwendung eines Bromierungs- mittels durchgeführt, da.

die Bromierung leicht vor sieh geht und das entsprechende polybromi.erte Zwischenprodukt mit hohen Ausbeuten erhalten wird, ferner auch des wegen, weil dieses Zwischenprodukt leicht unter Bildung der gewünschten As(9)-7-Keto- allo-zyklopentanopolyhydrophenant.hrene mit Verbindungen von Metallen reagiert, deren Halogenide praktisch wasserunlöslich sind.

Als Bromierungsmittel wird meist elemen tares Brom vewendet. Die für die Reaktion optimale Brommenge ist drei bis fünf Mole Brom pro Mol Steroid, wenn der Ausgangs stoff eine ungesättigte 17-Seitenkette ent hält, wie etwa 47z2 - Ergostadiene, 47,22- Stigmastadiene und dergleichen.

Ist dagegen der Ausgangsstoff ein 47-Allo-zyklopent.ano- polyhy drophenanthren mit gesättigter 17-Sei- tenkette, z. B. ein 47-Dehydrosapogenin, wie 47-Dihydrotigogenin, so werden schon mit zwei Molen Brom pro Mol 47-Allo-zyklopen- tanopolylry-drophenanthren optimale Resul tate erhalten.

Dieser Brommehrverbraueh bei der Bromierimg von Steroiden mit ungesät tigter Seitenkette lässt sich dadurch erklären, dass die olefinischen Bindungen der Seiten kette recht leicht bromiert werden, wozu ein zusätzliches Mol Brom verbraucht wird. Da gegen verläuft die Bromsubstitution der ge sättigten Seitenketten nur langsam.

Die Bromierung wird gewöhnlich durch geführt, indem Brom zu einer vorzugsweise kalten Lösung des 47-Allo-zyklopentanopoly- hydrophenanthrens gegeben wird. Als Lö sungsmittel werden am besten praktisch gegen eine Ha.logenierung inerte organische Flüssig keiten verwendet, z.

B. chlorierte Kohlen wasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlor- kohlenstoff; Kohlenwasserstoffe, wie Toluol; Dialkylä.ther, wie Diäthyläther, Dibutyläther und dergleichen.

Die bei der Bromierung anzuwendende Arbeitstemperatur ist von der Stabilität des entstehenden polybromierten Zwischenpro duktes in dem zur Verwendung gelangenden Lösungsmittel und auch vom Gefrierpunkt dieses Lösungsmittels abhängig. So zeigte es sieh z. B., dass bei der Verwendung des bei -23 C gefrierenden Tetraehlorkohlenstoffzs als Lösungsmittel bei etwa -20 C gearbeitet werden kann, da die in diesem Lösungsmit tel gelösten, polybromierten Zwischenpro dukte bei dieser Temperatur verhältnis mässig stabil sind.

In andern halogenierten Lösungsmitteln oder in Dialliyläthern gelöst, erwiesen sich die polybromierten Zwischen produkte dagegen bei Temperaturen über -25 C als wenig haltbar, so dass bei der Verwendung dieser Lösungsmittel bei Tempe raturen unter -30 C bromiert werden sollte. Bevorzugt wird die Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel, da dieses optimale Ausbeuten ergibt., und das Einhal ten einer Reaktionstemperatur zwischen etwa.

-50 und -65 C. Beim Arbeiten in ätheri scher Lösung kann die Bromierung atieh bei wesentlich unter -65 C liegenden Tempera turen ausgeführt werden. Bei so tiefen Tem peraturen ist die Reaktionsgeschwindigkeit allerdings wesentlich geringer, und die Aus beuten sind nur unbedeutend besser als bei der bevorzugten Bromierung in Chloroform lösung bei -50 bis --65 C.

Die zum Bromieren nötige Zeit hängt in einem gewissen Ausmass von mechanischen Faktoren ab, .etwa von der Wirksamkeit des Durehmischens usw. -'brenn zwei -Mole Brom mit einem Mol eines 47-Allo-zyklopentano- polyhArophenanthrens mit einer gesättigten Seitenkette in 17-Stellung oder drei Mole Brom mit einem Mol eines d7,

22-Allo-zylilopentano- polyhydrophenanthrens zur Reaktion gebracht werden, kann die Beendigung der Reaktion leicht am vollständigen Verschwinden der Bromfarbe erkannt werden. Wird das Brom in einem geringen Überschuss über das angege bene Verhä.ltnäs verwendet, so verschwindet die Bromfarbe nur sehr langsam, und bei einem Überschuss von einem Mol Brom tritt eine voll ständige Entfärbung überhaupt nicht mehr ein.

Es wurde festgestellt, dass. bei der Ver wendung von Chloroform als Lösungsmittel und einer zwischen -50 und -65 C liegen den Reaktionstemperatur bei Zusatz von vier Moläquivalenten Brom pro Mol d7-Allo-zyklo- pentanopolyhydrophenanthren die Reaktion gewöhnlich nach etwa. vier Stunden beendet ist.

Die Art des Zusammenbringens der Re aktionsteilnehmer ist nicht von grosser Be deutung. Das Brom kann rein oder als Lö sung in einem inerten organischen Lösungs mittel direkt portionenweise der kalten Lösung des d7 - Allo - zyklopent.anopolyhydrophenan- threns zugegeben werden.

Es ist auch mög lich, sowohl Brom als auch die Steroidverbin- dung in einem Lösungsmittel zu lösen, die beiden auf die Reaktionstemperatur abge kühlten Lösungen zusammenzugiessen und die Mischung bis zur Beendigung der Bromie- rung zu rühren.

Statt des elementaren Broms kann zur Bromierung auch ein N-Brom-amid, wie 1V Brom :sukzinimid, N-Brom-acetamid und dergleichen, verwendet werden, dem man zum Einleiten der Reaktion eine geringe Menge Brom zusetzt. Dieser Bromzusatz geht von einer Spur bis zu etwas über einem Mol- äquivalent, je nachdem, ob das 47-Allo-zyklo- pentanopolyhydrophenanthren eine gesättigte oder ungesättigte Seitenkette besitzt.

An scheinend bromiert das N-Brom-amid nicht di rekt, sondern dient nur auf folgende Weise als Bromquelle: Das zugesetzte freie Brom geht. mit der Steroidverbindung eine unter Bildung von Bromwasserstoff verlaufende Sttbstitutionsreaktion ein; der freigewordene Bromwasserstoff setzt aus dem N-Brom-amid weiteres Brom frei, welches nun wieder mit der Steroidverbindung reagiert. Diese Reak tionen gehen so lange vor sich, bis die Bil dung des polybromierten Zwischenproduktes beendet ist.

Bei der Bromierung von d7-Allo- zyklopentanopolyhydrophenanthrenen mit ge sättigter Seitenkette in 17-Stellung, z. B. Ver bindungen der Sapogeningruppe, muss dem N-Brom-a.mid nur eine Spur elementares Brom oder Bromwasserstoff zugesetzt werden.

Diese Spur von Brom genügt hier, da. sich mit den d7-Allo-zyklopentanopolyhydrophen- ant.hrenverbindungen eine Subst.itutionsreak- tion abspielt; es entsteht also immer wieder Bromwasserstoff, der seinerseits immer neues Brom aus dem N-Brom-amid freisetzt.

Bei der Bromierung von d7-Allo-zyklopentanopoly- hydrophenanthrenen mit ungesättigter Sei tenkette in 17-Stellung, wie d7,22-Ergosta.die- nen und d7,22-Stigmastadienen, sollte dagegen zusätzlich zum N-Brom-amid etwas mehr als ein Moläquivalent freies Brom verwendet werden.

Das ist, deshalb nötig, weil bei der Bromanlagerung an die d22-Doppelbindung (welehe gleichzeitig mit der Kernbromierung der Ringe B und C verläuft) naturgemäss kein Bromwasserstoff entsteht, der aus dem N -Brom - amid weiteres Brom freimachen könnte.

Unabhängig davon, ob das d7-Allo- zyklopentanopolyhydrophenanthren eine ge sättigte oder ungesättigte 17-Seitenkette be- sizt, werden gewöhnlich zwei bis drei Mole N-Brom-amid auf ein Mol Steroidverbindung genommen, vorzugsweise annähernd zwei Mole N-Broin-sukzinimid.

Statt eines Bromierungs- kann auch ein Chlorierungsmittel verwendet werden, etwa Chlor oder ein N-Chlor-amid, wie N-Chlor- acetamid, N-Chlor-sukzinimid und derglei- ehen, unter Zusatz einer geringen Menge freien Chlors oder Chlorwasserstoffes zur Einleitung der Reaktion, wie oben für das Brom-amid beschrieben.

Die Chlorierung kann praktisch unter den gleichen Reaktions bedingungen ausgeführt, wie sie für die Bro- mierung beschrieben wurden, und die ent stehenden polychlorierten Zwischenprodukte weisen die gleiche Struktur auf, wie das be schriebene polt' bromierte Zwisehenprodukt. Die Verwendung von Bromierungsmitteln ist aber vorzuziehen,

weil das Halogen den poly- ehlorierten Zv@ischenprodukten weniger leicht entzogen werden kann als den entsprechen den Polybromiden. Eine Jodierung ist wegen der zu geringen Reaktionsfähigkeit der Jodieiungsmittel ungeeignet, und eine Fluo- rierung kommt. deswegen nicht in Frage, weil sieh die polyfluorierten Zwischenprodukte praktisch kaum defluorieren lassen.

Die bei der Halogenierung entstehenden polyhalogenierten Steroide sind neu. Es kann sieh um d8(9) - 7,11- Dihalogen - allo - zyklo- pentanopolyhydrophenanthrene handeln, z. B.

d8(9)-7,11,22,23 - Tetrahalogen - ergostene, wie d8(9)-3-Acyloxy-7,11,22,23-tetrahalogen- @ergostene, insbesondere d8(9)-3 Acetoxy-7,11,22,23-tetrabrom- und -tetrachlor-ergosten; d8(9)-7,11,22,23-Tetrahalogen-stigmastene, wie d8(9)-3-Acyloxy-7,11,22,23-tetrahalogen- stigmast.ene, insbesondere d8(9)-3-Acetoxy-7,11,22,23-tetrabrom- und -tetrachlor-stigmasten;

d8(9)-7,11-Dihalogen-dehydrosapogenine; d8(9)-7,11-Dihalogen-dehydrotigogenine, wie d8(9)-7,11-Dihalogen-dehydrotigogenin- ester, insbesondere d8(9)- 7,11-Dibromdehydrotigogenin- acetat, und d8(9)- 7,11-Dichlor-dehydrotigogeninacetat; A8(9),22-7,11-Dihalogen-ergostadiene, wie d8(9).22-3- Acetoxy-7,11-dibrom-ergostadien und -diehlor-ergostadien;

d8(9)>22-7,11-Dihalogen-stia,-mastadiene, wie d8(9)>22-3Acyloxy -7,11-dibrom-stigma- stadien, insbesondere A8(9),22_3_Acetoxy-7,11-dibrom- und -dichlor-stigmastadien. Ferner können auch Zwischenprodukte mit vier Bromatomen an den Ringen B und C entstehen, z. B.

7,8,9,11,22,23-Hexahalogen-ergostane, wie 3-Acetoxy-7,8,9,11,22,23-Hexabrom- ergostan; 7,8,9,11,22,23-Hexaehlor-ergostan; 7,8,9,11,22,23-Hexahalogen-stigmastane, wie 3-Acetoxy-7;8,9,11,22,23-Hexabrom- stigmastan;

7,8,9,11-Tetrahalogen-tigogenine, wie 7,8,9,11-Tetrabrom-tigogeninacetat und polyhalogenierte Sapogenine, die auch in der Seitenkette halogeniert sind.

Schliesslich kann die Halogenierung auch zu d7-9,11-Dihalogen-allo-zyklopenta-nopoly- hArophenanthrenen führen, wie z. B. d7-3-Acyloxy-9,11,22,23-tetrahalogen-ergosten,. insbesondere d7-3-Acetoxy-9,11,22,23-tetrabrom- ergosten; d7-3=Acyloxy-9,11,22,23-tetrahalogen- stigmastenen, z. B.

d7-3-Acetoxy-9,11,22,23-tetrabrom- stigmasten; d7-9,11-Dihalogen-dehydrotigogeninestern, insbesondere d7-9,11-Dibrom-dehydrotigogeninacetat; ferner zu d9(")=7,8-Dihalogen allos zyklo- pentanopolyhydrophenanthrenen, wie z. B.

d 11)-3-Acyloxy-7,8,22,23-tetrahalogen- ergosten, insbesondere d9(11)-3-Acetoxy-7,8,22,23-tetrabrom- ergosten; d9(il)-3-Acyloxy-7,8,22,23-tetrahalogen- stigmasten, insbesondere d9(11)-3-Aeetoxy-7,8,22,23-tetrabrom- stigmasten; d9(i1)-7,11-Dihalogen-dehydrotigogenin- estern, wie d9(il)-7,11-Dibrom-dehydrotigogeninaeetat und dergleichen.

Die primär entstandenen d7-9,11-Dihalogen- a.llo-zyklopentanopolyhydrophenanthrene und die d9(11)-7,8-Dihalogen-allo-zyklopentanopoly- hydrophenanthrene werden allerdings durch Allylumlagerung in die entsprechenden d8 7 yl1-Dihalogen -zyklopentanopolyhydrophen- anthrene umgewandelt.

Es wurde gefunden, dass bei der Anwen dung geringerer als der oben genannten Mengen Brom, Chlor, N-Brom-acetamid, ?@T- Chlor-acetamid, N-Brom-sukzinimid oder I@T- Chlor-sukzinimid oder dergleichen ein teil weise halogeniertes Zwischenprodukt ent steht, das bei der Reaktion mit der Metall verbindung das gewünschte d8-7-Keto-allo- zyklopentanopolyhydrophenanthren nur in schlechter Ausbeute und unreiner Form er gibt.

Beim Arbeiten mit den angegebenen Mengen Halogenierungsmittel betTää dagegen die Ausbeute an d8-7-Keto-allo-zyklopentano- polyhydrophenanthren gewöhnlich nahezu 90 % der Theorie.

Die Umsetzung der polybromierten oder polychlorierten d8(9) - Allo - zyklopentanopoly- hydrophenanthrene mit den Verbindungen von Metallen, deren Halogenide wasserunlöslich sind, wird am besten in wasserhaltigem Me dium vorgenommen.

Im allgemeinen wird mit einem Überschuss (wenigstens 10 %, vor- zugsweise 75 bis 1009/o) an Metallverbindung gearbeitet. Die gewöhnlich verwendeten Me tallverbindungen, nämlich die Metallsalze und Metalloxyde, bilden mit den Steroiden anionische Derivate, welche in Ketone über gehen.

Zu, diesen Verbindungen gehören Sil berverbindungen, wie Silbernitrat, Silber acetat, Silberoxyd; Quecksilberverbindungen, wie Merkuronitrat, Merkuroacetat; Bleiver bindungen, wie Bleinitrat, Bleia.ceta.t und der gleichen.

Die Reaktion zwischen der genannten Me tallverbindung und dem polyhalogenierten ,d8(9);Allo-zyldopentanopolyhy drophenanthren wird am besten durchgeführt, indem die Me tallverbindung direkt der Halogenierungs- mischung zugesetzt wird, also ohne das poly- halogenierte Zwischenprodukt zu isolieren.

Die Metallverbindung wird den die polyhalo- genierten d8(9)-Steroide enthaltenden Mi schungen gewöhnlich in Form einer Lösung oder Suspension in wässerigem Aceton oder Alkohol zugesetzt; es können aber auch Sus pensionen der festen Verbindung in Wasser verwendet werden. Die wenigstens spuren weise Anwesenheit von Wasser scheint uner lässlich, um die Hydrolyse der 7-substituier- ten Zwischenprodukte zum 7-Keton zu för dern.

Die Umsetzung der polylialogenierten d8(9)-Steroide mit den Metallverbindungen kann in Anwesenheit verschiedenartiger Lö sungsmittel erfolgen. Es können z. B. Di- alkyläther, niedere Alkohole und dergleichen bei niederen Temperaturen angewendet wer den.

Wenn das polt' halogenierte Zwischen produkt nicht isoliert wird, ist die Verwen dung halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vor zuziehen, die ja vorzugsweise auch schon als Reaktionsmedium bei der Halogenierang Verwendung finden. Da die polyhalogenier- ten Zwischenprodukte in halogeniehien Koh- lenwasserstoffen etwas unstabil sind, emp fiehlt sich das Einhalten einer niederen An fangstemperatur (etwa -60 C). Es können auch etwas höhere Temperaturen gewählt.

werden, bis zu etwa -30 C in Chloroform und bis zu etwa -10 bis -20 C in Tetra ehlorkohlenstoff oder Toluol. Die Reaktion kann etwa. 10 Minuten bis zu 5 Stunden und mehr in Anspruch nehmen. Die gebildeten 48(9)ä7-Keto-a.llo-zyklopentanopolyhydrophen- anthrene werden am besten aus dem Reak tionsgemisch isoliert, indem das MetaIlhalo- genid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Das Produkt kann durch @ Umkristallisation aus einem organischen Lö sungsmittel, z.

B. einem niederen Alkohol, gereinigt werden.

Statt. die Reaktion zwischen der Metall verbindung und dem polyhalogenierten Zwi- sehenprodukt direkt in der bei der Haloge- nierung erhaltenen Reaktionsmischung vorzu nehmen, wie das üblicherweise geschieht, kann das polyehlorierte oder polybromierte 48(9)-Steroid auch vor Durchführung dieser Reaktion isoliert werden.

Das geschieht ge wöhnlich so, dass man der Reaktionsmischung ein sauerstoffhaltiges organisches LösungSinit- tel zusetzt, etwa ein Dialkylketon, wie Aceton, oder einen niederen Alkohol, wie 3lethanol oder Äthanol, wodurch die polyhalogenierte Verbindung ausfällt und durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt werden kann.

Infolge der geringen Stabilität des Zwischen produktes sollte diese Trennung bei Tempe- rat.uren unter -10 C ausgeführt werden, wenn als Reaktionsmedium Chloroform ver wendet wurde. Wurde dagegen Tetrachlor- kohlenstoff als Halogenierungsmztttel be nützt, so kann die Verdünnung der Reaktions- misehung mit dem Alkohol oder Keton auch bei höheren Temperaturen, selbst bis zu Zim mertemperatur, vorgenommen werden.,

ohne dass eine nennenswerte Zersetzung der poly- ha,logenierten Steroide eintritt. Die isolierten und getrockneten po'lybromierten oder poly chlorierten Steroide sind bei gewöhnlicher Temperatur mässig haltbar, und ihre physi- kalisehen Eigenschaften sind deshalb gut fest stellbar.

Die isolierten polyhalogenierteri Steroide können unter den gleichen Bedingungen mit den Metallverbindungen umgesetzt werden, wie oben beschrieben. Diese Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens lässt sich in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, durch führen. Unter Umständen kann es aber vor teilhafter sein, als Lösungsmittel bei den tiefen, für die Reaktion angewendeten Tempe raturen einen Dialkyläther, niederen Alkohol und dergleichen zu verwenden.

Bei der Umsetzung der genannten Halo- genierungsprodukte mit den Metallverbindun gen werden die Ha.logensubstituenten aus den Ringen B und C entfernt, und es entstehen die entsprechenden 48(9) -7-Keto - allo - zyklo- pentanopoly hydrophenanthrene. Allfällige Halogensubstituenten der 17 - Seitenkette werden dabei nicht angegriffen.

Vor der Halogenierung und der anschlie ssenden .Reaktion mit der Metallverbindung, deren Kation wasserunlösliche Halogenide bildet, werden gewöhnlich die am C-Atom 3 eine Hydroxylgmuppe besitzenden d7-Allo- zyklopentanopolyhy drophenanthrene, wie d7,22-3-Oxy -er gostadien, 47,22_3-Oxy-stigmastadien und 47-3-Oxy-dehydrotigogenin,

durch Einwirkung eines Acylierungsmittels in das entsprechende 3-Acyloxyderivat um gewandelt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch mit unveränderten hydroxyl- haltigen Steroidverbindungen, wie a-Dihydro- ergosterin, 7-Dehydrotigogenin und derglei chen, durchgeführt werden.

Die d8(9)-7-Keto - allo - zyklopentanopoly- hydrophenanthrene, welche in der 17-Seiten- kette einen oder mehrere Halogensubstituen- ten besitzen, können durch Reaktion mit einem zweiwertigen Metall, wie Zink, Magne sium und dergleichen, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer niederen Fettsäure, wie Essigsäure, nachträglich wieder dehalo- geniert werden. Die Reaktion wird gewöhn lich bei R.ückflusstemperatur der Säure durch geführt.

Beispiel 1 10 g (0,0227 Mole) 47.22-3-Acetoxy-ergo- st.adien wurden in 200 ems trockenem Chloro form gelöst und die Lösung auf etwa. -65 C abgekühlt. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wurde dieser Lösung im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 10,0 g (0,0681 Mole) Brom in 200 ems trockenem Chloroform zugesetzt. Anschliessend wurde die Mischung während 90 Minuten bei -65 C gerührt.

Zu der Reaktionsmischung -wurden nun 31,6 g (0,136 Mole) feuchtes Silberoxyd ge geben und die entstandene Suspension etwa 45 Minuten bei -60 bis -65 C gerührt. Dann -wurde die Mischung im Verlaufe von etwa zwei Stunden auf annähernd Zimmertempera tur erwärmt, das ausgeschiedene Silberbromid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende hellgelbe Pulver ergab bei der Umkristallisa- tion aus Methanol 48(9)-3-Acetoxy-7-keto- 22,23-dibrom-ergosten. Smp. . 198-210 C; aD =-f-12,6 (Chloroform); A,ma, = 2515 A; EI/u = 82 (Methanol).

6 g dieses Produktes wurden in 200 cm 3 Chloroform gelöst der Lösung 6,0 g Zink staub und 20 cm3 Eisessig zugesetzt und die Mischung ungefähr bei Raumtemperatur während 90 Minuten gerührt. Nun wurde fil triert und das Filtrat. mit Wasser extrahiert.. Die gewaschene Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei d8(9).22_3_Acet- oxy-7-keto-ergostadien als kristalliner Rück stand erhalten wurde.

2 g 48(9),22_3_Acetoxy - 7 - keto - ergostadien wurden in einer Mischung von 40 cm3 Me thanol und 10 em3 Benzol gelöst und der Lö sung 1,0 g Kaliumhydroxyd in 20 em3 Me thanol zugegeben. Die Mischung wurde aaf etwa, 50 C erwärmt und anschliessend im Verlaufe von etwa eineinhalb Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.

Hier auf wurde sie mit Wasser gewaschen und die organische Schicht im Vakuum zu einem gelb lichen Öl (eingedampft. Dleseswurde in 100 cm3 Petroläther gelöst und an 40 g sauer gewasehe- n.em AIiminiumox3-d chromatographiert. Die Kolonne wurde mit Petroläther-, einer Petrol- äther-Äthylä:

ther-Mischung,. Äthyläther und einer Äthyläther-Methanol-Mischung entwik- kelt. Die unter Verwendung von 2 bis 4 /0 He thanal in Äthyläther erhaltenen Eluate wur- den zur Trockne eingedampft und der Rück stand aus Methanol umkristallisiert, wodurch praktisch reines d8t9>,22-3-Oxy-7-keto-ergo- stadien erhalten -wurde. Smp. 175-179 C;

aD = -39,6 (Chloroform); 7",a, = 2545 A; E I/o- = 212 (Methanol). Beispiel 2 30 g (0,068 Mole) 47,22-3-Acetoxy-ergo- stadienwurden in 750 cm3 trockenem Chloro form gelöst und die Lösung auf eine Tempe ratur zwischen -60 und -65 C abgekühlt. Dieser Lösung wurde im Laufe etwa einer Stunde tropfenweise eine Lösung von 33,5 g (0,21 Molen) Brom in 750 em3 trockenem Chloroform zugesetzt und die Temperatur dabei -weiter zwischen -60 und -65 C ge halten.

Die Mischung -wurde bei unveränder ter Temperatur während etwa 90 1linuten ge rührt. Der kalten Reaktionsmischung wur den dreimal je 50 cm3 entnommen, wobei jede dieser Portionen das 1,19 g (0,00252 Molen) Ausgangsstoff entsprechende Äquivalent Re aktionsprodukt enthielt. Diese Portionen wur den wie folgt behandelt 1. Portion.

Die Portion wurde zu einer vorher auf -50 C abgekühlten Mischung von 5 em3 Wasser und 1-15 em3 Aceton gegeben. Die Mi schung wurde etwa, eine Stunde bei gleicher Temperatur stehengelassen, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete. Die Auf schlämmung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, filtriert und der Rückstand getrock net. So wurde 48(9)-3-Acetoxy-7,11,22,23-tet.ra- brom-ergosten mit dem Schmelzpunkt 126 bis 127 C erhalten.

2. Portion.

Die Portion wurde einer kalten Suspen sion von 4,7 g (0,020 Molen) Silberoxyd in 5 cm3 Wasser und 145 em3 Aceton zugesetzt. Die Mischung wurde etwa eine Stunde auf etwa -60 bis -65 C gehalten und dann die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde fil triert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und die gewaschene Lösung in zwei annähernd gleiche Teile geteilt. 1. Der erste Teil wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 1,13 g eines festen, bräunlichen Rückstandes erhalten wurden. Dieser wurde mit wenig Methanol gewaschen.

Das erhaltene, nur schwach gelb liebe Pulver bestand hauptsächlich aus ds(9)-3-Acetoxy -7-keto-22,23-dibrom-nrgosten und einer geringen Menge d9(11)-3-Acetoxy-7- keto-22,23-ergosten; R",;1, - 2535 A; EI/o = 126.

2. Der zweite Teil der gewaschenen Chloro- formlösung wurde mit Zinkstaub und Essig säure versetzt und die Mischung bei Zimmer temperatur reagieren gelassen. Die Reakt.ions- inisehung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen.

Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. und der Rückstand mit wenig Methanol gewaschen, wodurch mit. wenig d9(ii).22-3-Acetox:--7-keto- ergostadien vermischtes d8,22-3-Aeetoxv=7-keto- ergostadien erhalten wurde. 2..1, = 2520 E 1/o = 114. 3. Portion.

Die dritte Portion wurde zu einer kalten Suspension von 7,0 g (0,041 Molen) Silber nitrat in 5 cm3 Wasser und 145 eine Aceton gegossen. Die Mischung wurde bei -60 C während einer Stunde häufig umgeschüttelt und dann bis zur Erwärmung auf Zimmer- temperatur stehengelassen. Nun wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und die gewaschene Lö sung in zwei annähernd gleiche Teile geteilt.

1. Der erste Teil wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es blieben 1,22 g eines festen, braunen Rückstandes zurück. Nach deni Auswaschen mit wenig Methanol war rohes d8(9) -3-Acetoxy - 7 - keto-22,23-dibrom- ei-osten als farbloses Pulver vorhanden. Smp. 198-2080 C; @,",1@ = 2510 A; E '/o = 104.

2. Der zweite Teil der gewaschenen, eliloroformischen Lösung wurde bei Zimmer temperatur mit Zinkstaub und Essigsäilre zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat mit. Wasser gewa schen lind im Vakuum zur Trockne einge dampft. Durch Auswaschen des Rückstandes mit. Methanol wurde mit wenig .d9(11),'2-3- Acetoxy-7-keto-ergostadien vermischtes, rohes d8(9),22_3-Acetoxy-7-keto-ergostadien erhalten. 21,n1. = 2515 A; E e/o = 100.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von d8(9)-7- Keto - zyklopentanopolyhydrophenanthrenen, dadurch gekennzeichnet, dass ein d7-Allo-zy- klopentanopolyhydrophenanthren mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel behan delt und das erhaltene Halogenierungspro- clukt in Gegenwart von Wasser mit der Ver bindung eines Metalles umgesetzt wird, dessen Halogenide wasserlöslich sind.

UN TERANSPRL CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein d7.22_Ergo- stadien zum entsprechenden d8(9)-7,11,22,23- Tetraha.logen-ergosten halogeniert und dieses durch Umsetzung mit der Metallverbindung in das entsprechende ds(9)-7-Keto-22,23-di- halogen-ergosten umgewandelt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene ds(9)-7-Keto-22,23-dihalo- gen-ergosteil nachträglich mit einem Dehalo- genielaingsmittel, vorzugsweise mit Zinkstaub und Essigsäure, behandelt und so in das ent sprechende d8,22-7-Ketoergostadien umgewan delt wird. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenii- zeichnet, dass .d7,22_3_Acetoxy-ergostadien mit Brom zu .d8-3-Aeetoxy-7,11,22,23-tetrabrom- ergosten bromiert, dieses durch Reaktion mit Silbernitrat in d8(9)-3-Acetoxy-7-keto-22,23- dibrom-ergosten umgewandelt und aus diesem durch Behandlung mit Zinkstaub und Essig säure d8.22-3-Acetoxy-7-keto-ergostadien her gestellt wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein d7-Dehydro- tigogenin zum d8(9)-7,11-Dihalogen-dehydro- tigogenin halogeniert und aus diesem durch Reaktion mit der Metallverbindung das ent sprechende d8(9)-7-Keto-deliydrotigogenin er zeugt wird. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und. Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass d7-Dehydrotigogeninacetat mit Brom zu d8(9)-7,11-Dibrom-dehydrotigogeninacetat bro- miert und aus diesem durch Reaktion mit Silbernitrat d8(9) - 7 - Keto - dehydrotigogenin- acetat erzeugt wird. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Halogenierung so durchgeführt wird, dass ein d8(9)-Polyhalo- genallozyklopentanopolyhydrophenanthren er zeugt wird. . 7.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch : gekennzeichnet, dass .ein d7.zz_Brgo- stadien zum entsprechenden d8(9)-7,11,22,23- Tetrahalogen-ergosten halogeniert wird. $.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass d8(9) - 3 - Acetoxy - 7,11,22,23 - tetra.broin- ergosten mit Silbernitrat zur Reaktion ge bracht und so in d8(9)-3-Acetoxy-7-keto-22,23- dibrom-ergosten umgewandelt wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein 47-Dehydro- tigogenin zum entsprechenden d8(9)-7,11-Di- halogentigogenin halogeniert wird. 10.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass d8(9)-7,11-Dibrom-tigogeninaceta.t durch Reaktion mit Silbernitrat in d8( -7-Keto- dehydrotigogeninaeetat umgewandelt wird.