DE69014103T2 - Enthalogenierung organischer verbindungen unter verwendung von zinn oder blei. - Google Patents
Enthalogenierung organischer verbindungen unter verwendung von zinn oder blei.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Enthalogenierung von 9α-Halogensteroiden (I) zur Herstellung der entsprechenden 11-oxidierten Steroide (II), die sich bekanntermaßen als Arzneimittel eignen. Das Verfahren kann ferner zur Enthalogenierung weiterer Steroide und Nichtsteroide unter Bildung von Verbindungen, die sich zur Herstellung von Arzneimitteln eignen, verwendet werden.
- 11-Oxidierte Steroide, insbesondere Corticoide, sind sehr wichtige kommerzielle Steroide. Sie können im allgemeinen nach zwei Verfahren hergestellt werden: Erstens durch Fermentation mit einem Mikroorganismus, der in 11-Stellung in der β-Konfiguration hydroxyliert, und zweitens durch Ausgehen von einem Δ9(11)- oder Δ¹¹-Steroid, Bilden des Halogenhydrins und anschließende Enthalogenierung. Verfahren zur Enthalogenierung von 9α-halogen-11-oxidierten Steroiden und 12α-halogen-11- oxidierten Steroiden sind bekannt.
- Aus der US-PS 3 480 622, Tetrahedron Letters 3151 (1964) und J. Am. Chem. Soc., 88, 3016 (1966) ist ein Verfahren zur Entbromierung eines 9α-brom-11-oxidierten Steroids durch Reaktion des bromierten Steroids mit mehrerer Äquivalenten jeweils eines Chrom(II)-salzes und eines Wasserstoffatomdonors, beispielsweise n-Butandiol, bekannt. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen behaftet. Ein Nachteil besteht darin, daß das Verfahren ein Δ9(11)-Steroid und ein 5,9-Cyclosteroid als Nebenprodukte bildet (vgl. US-PS 3 480 622, Spalte 3). Die gebildete Δ9(11)-Verbindung läßt sich nur mit Schwierigkeiten von dem gewünschten 11-oxidierten Produkt (II) abtrennen. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß das Chrom(II)-salz- und das Chrom(III)-salz-Nebenprodukt toxisch sind, so daß das Verfahren das Problem einer Entsorgung von toxischem Abfall aufwirft. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß das Verfahren ein polares Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DMSO und DMAC, die teuer sind, erfordert.
- Aus der US-PS 4 304 727 und 4 325 881 sind Verbesserungen des Verfahrens gemäß US-PS 3 480 622 durch Verwendung von Thioglykolsäure als Wasserstoffatomdonor bekannt.
- Gemäß der am 22. Juli 1988 eingereichten US-Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 88/02430 werden diese Verfahren durch
- (1) Zugabe des 9α-Halogensteroids zu dem Chromion anstelle der Zugabe des Chromions zu dem 9α-Halogensteroid und
- (2) Verwendung von weniger als 1 Äquivalent lösliches Chromion in Gegenwart eines Reagens mit der Fähigkeit zur Umwandlung von Chrom(III) in Chrom(II) verbessert.
- Dieses Verfahren liefert gegenüber dem ursprünglichen Verfahren deutliche Vorteile. Es erzeugt jedoch noch Chrom(III) als Abfallprodukt (wenn auch in geringerer Menge) und erfordert die Verwendung von teuren polaren Lösungsmitteln.
- Es ist bekannt, daß die folgenden Reagenzien auch Alkylhalogenide enthalogenieren: Raney-Nickel, Palladium und Wasserstoff, Platin und Wasserstoff, Zink/Essigsäure, Kobaltphthalocyanin/Natriumborhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid/Kupfer(I)-jodid, Vanadiumdichlorid, Lithium-di-n-butyl- 9-BBN und Natriumcyanoborhydrid/Zinkchlorid. Keines der obigen Reagenzien führte bei einem Versuch jedoch zu einer sauberen Umwandlung der 9α-Halogensteroide (I) zu den entsprechenden 11-oxidierten Steroiden (II). Beispielsweise bildet jede der Behandlungen von 9α-Bromhydrocortison-21-acetat (I) mit Zink/Ethanol/Wasser, Palladium/Kohlenstoff, Wasserstoff und Raney-Nickel/Dioxan/Ether die Δ9(11)-Verbindung als Hauptprodukt (vgl. J. Am. Chem. Soc., 79, 1130 (1957)). Eine Behandlung des 9α-Bromprednisolon-21-acetats (I) mit Chrom(II)- chlorid/Aceton liefert ein Gemisch der Δ9(II)-Verbindung und des 5,9-Cyclosteroids (vgl. Proc. Chem. Soc. 207 (1961)).
- Seit einiger Zeit ist bekannt, daß Organozinnhydride, beispielsweise Tri-n-butylzinnhydrid, 9α-Halogensteroide (I) sauber ohne Bildung irgendeines Δ9(11)- oder 5,9-Cyclosteroid- Nebenprodukts in die entsprechenden 11-oxidierten Steroide enthalogenieren (vgl. J. Org. Chem., 44, 151 (1979), Fußnote 25 in J. Am. Chem. Soc., 88, 3016 (1966) und US-PS 3 894 063). Organozinnhydride sind jedoch nur unter Aufwand herstellbar und selbst toxisch (vgl. Kirk-Othmer Encyclopedia Chem. Tech. 23, 69 (1983)). Diese Nachteile führten zu einem Ausschluß dieser Reagenzien von einem kommerziellen Einsatz.
- Die Ausgaben lassen sich durch Verwendung einer katalytischen Menge Tri-n-butylzinnchlorid zusammen mit einer stöchiometrischen Menge eines billigen Hydriddonors (Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) verringern (vgl. J. Org. Chem., 28, 265 (1963), J. Org. Chem. Chem., 40, 2554 (1975), J. Am. Chem. Soc., 108, 303 (1986) und J. Org. Chem., 52, 472 (1987)). Das Toxizitätsproblem wird jedoch nicht einfach aufgrund der Tatsache, daß eine geringere Menge des Organozinnreagenses verwendet wird, beseitigt. Ferner sind die Lithiumaluminiumhydrid- und Natriumborhydridvarianten dieses Verfahrens im Falle der 11-oxidierten Steroide (II) nicht einsetzbar, da diese Metallhydride die Carbonylgruppe am C&sub3;-, C&sub2;&sub0;- und am C&sub1;&sub1;-Atom (falls vorhanden) rasch reduzieren.
- Eine weitere umfangreiche untersuchte Enthalogenierungsstrategie besteht in der Verwendung eines Organozinnhydrids, das an ein Polymer gebunden ist. Die Eignung von polymeren Organozinnhydriden zur Enthalogenierung von Alkylhalogeniden wurde beschrieben (vgl. J. Org. Chem., 40, 1966 (1975), US-PS 3 975 334 und J. Chem. Soc. Chem. Comm., 798 (1984)). Diese polymeren Organozinnhydride können durch Filtration ohne Schwierigkeiten von den gewünschten Produkten in Form des 11- oxidierten Steroids (II) abgetrennt werden, so daß ihre Toxizität nicht relevant ist. Diese polymeren Reagenzien werden jedoch nach mehrstufigen Sequenzen hergestellt und sind somit zu teuer, um eine kommerzielle Verwendung zu besitzen. Im Falle des in J. Org. Chem., 40, 1966 (1975) beschriebenen Polymers besteht ein weiterer Nachteil darin, daß eine Regenerierung der Hydridform aus der Halogenidform nicht in wirksamer Weise erreicht werden kann.
- Anorganische Zinn(II)-salze sind sowohl weniger teuer als auch weniger toxisch als Organozinnhydride (vgl. Kirk-Othmer Encyclopedia Chem. Tech., 23 (1981) insbesondere Seiten 28 und 51). Diese Salze vermögen bestimmte "aktivierte" Alkylhalogenide (d.h. diejenigen, bei denen das Halogen für eine Reduktion unüblich empfänglich ist), beispielsweise α-Chloracetophenon, zu enthalogenieren. Die Einfachheit einer Entchlorierung von α-Chloracetophenon ist ausführlich dokumentiert (vgl. beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 85, 2768 (1963)). Beispiele für α-Chloracetophenon entchlorierende anorganische Zinnreagenzien sind die folgenden: Zinn(II)-chlorid/Diisobutylaluminiumhydrid (Chem. Lett. 2069 (1984)), Zinn(II)-chlorid/Natriumborhydrid (Z. Naturforsch. B., 416, 1568 (1986)), Zinn(II)-chlorid/Natriumbromid (Synthesis, 570 (1986)), Zinn(II)-chlorid/Natriumthiocyanat (Synthesis, 406 (1987)) und Zinn(II)-chlorid/Natriumhydrogensulfid (Syn. Communications, 16, 653 (1986)). Anorganische Zinn(II)-salze enthalogenieren einfache, nicht-aktivierte Alkylhalogenide, wie n-Octylbromid oder -chlorid, nicht (vgl. J. Organometallic Chem., 97, 167 (1975), wo steht, daß "... Reaktionen von Zinn(II)-bromid oder -chlorid mit Alkylbromiden oder -chloriden nicht ablaufen."). Keines der oben genannten anorganischen Zinn(II)-salze enthalogeniert 9α-Halogensteroide (I).
- Weitere funktionelle Gruppen, die Zinn(II)-salze zu reduzieren vermögen, umfassen organische Azide (durch Zinn(II)- chlorid), vgl. Tetrahedron Lett., 28, 5941 (1987) und Nitroverbindungen (durch Zinn(II)-chlorid/Chlorwasserstoffsäure), vgl. Org. Synthesis Coll., Band II, 130 (1943). Die Tatsache, daß diese funktionellen Gruppen jedoch in hohem Maße für eine Reduktion empfänglich sind, ist gut dokumentiert (beispielsweise reduzieren selbst Ammoniumsulfid und Natriumhydrogensulfid, die nicht aktivierte Alkylhalogenide nicht reduzieren, organische Azide und Nitroverbindungen bei Raumtemperatur (vgl. Tetrahedron Lett., 2031 (1974) für Azide und Org. Reactions, 20, 455 (1973) für Nitroverbindungen). Somit ist die Einsatzfähigkeit von anorganischen Zinn(II)-salzen aufgrund ihrer niedrigen Reduktionskrakft auf eine Reduktion leicht reduzierbarer funktioneller Gruppen beschränkt.
- Die Veränderung der Liganden an den anorganischen Zinn(II)-salzen von Chlorgruppen zu Alkylthiogruppen zur Erhöhung ihrer Reaktivität ist bekannt. Beispielsweise ist aus Tetrahedron Lett., 28, 5941 (1987) bekannt, daß Triethylammoniumtris-(phenylthio)-stannit [(C&sub2;H&sub5;)&sub3;N&spplus;SN(Sφ)&sub3;&supmin;] ein wirksameres Reduktionsmittel gegenüber organischen Aziden als Zinn(II)-chlorid ist. Selbst dieses Reagens eignet sich jedoch nicht zur Enthalogenierung von 9α-Halogensteroiden (I) oder weiteren nicht-aktivierten Alkylhalogeniden. Somit löst eine einfache Erhöhung der Reduktionskraft der anorganischen Zinn(II)-salze alleine das Enthalogenierungsproblem nicht-aktivierter Alkylhalogenide nicht.
- Das neue erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Enthalogenierung einer halogenierten Verbindung der Formel I, III, V, VII, IX, XIII, XV, XVII, XIX und XXI unter Bildung einer Verbindung der Formel II, IV, VI, VIII, X, XII, XIV, XVI, XVIII, XX bzw. XXII. Die verschiedenen Gruppen usw. in diesen Formeln sind in den Patentansprüchen 1 und 7 definiert. Die Reaktion, die relativ unreaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise nicht-reaktive Alkylhalogenide, zu reduzieren vermag, umfaßt ein Inberührungbringen der halogenierten Verbindung mit einem aus der Gruppe Zinn (0), ein Zinn(II)-salz, Blei (0) oder ein Blei(II)-salz ausgewählten Metall, einem Wasserstoffatomdonor oder einem Anspringmittel.
- Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von 11-oxidierten Steroiden der Formel (II) durch Inberührungbringen von 9α-Halogensteroiden der Formel (I) mit
- (1) Zinn (0), einem Zinn(II)-salz, Blei (0) oder einem Blei(II)-salz,
- (2) einem Wasserstoffatomdonor und
- (3) einem Anspringmittel.
- Es ist bevorzugt, daß ferner während des Inberührungbringens eine schwache Base vorhanden ist.
- Die 9α-Halogensteroid (I)-Ausgangsmaterialien sind entweder dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohl bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen ohne Schwierigkeiten herstellen.
- Das Zinn (0) oder Blei (0) wird in Form eines feinteiligen Pulvers zugesetzt. Zinn (0) ist bevorzugt. Zinn(II)- und Blei(II)-salze sind ferner einsetzbar. Eigentlich ist jedes derartiges Salz einsetzbar. Beispielsweise sind bevorzugte Zinn(II)-salze das Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Oxalat, Oxid, Sulfid, Methoxid, Ethoxid, Phenoxid, Salz des Brenzcatechins, Ethylenglyoxid, 1,3-Propylenglyoxid, Acetat, Propionat, 2-Ethylhexanoat, Pyrophosphat, Sulfat, Tetrafluorborat sowie das Dimethylstannan und Dicyclopentadienylstannan. Besonders bevorzugte Zinn(II)-salze sind das Chlorid, 2-Ethylhexanoat und Ethylenglyoxid. Beispiele für bevorzugte Blei(II)-salze sind das Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Oxid, Acetat, Carbonat, Sulfat, Perchlorat, Thiocyanat, 2-Ethylhexanoat, Mehylmercaptid, Orthosilikat, Orthophosphat, 2,4-Pentandionat, Suifid, Stannat, Tetrafluorborat, Wolframat, Zirkonat, Trifluoracetat und Titanat. Besonders bevorzugt sind 2-Ethylhexanoat, Acetat und Chlorid.
- Bei Verwendung von weniger als zwei Äquivalenten Zinn (0) oder Blei (0) ist die Enthalogenierung unvollständig. Die für eine Umsetzung erforderliche Menge beträgt etwa 2 Äquivalente im Falle eines Zinn (0)-Pulvers von 325 mesh (0,044 mm). Bei anderen Zinnmetallformen, beispielsweise einer Folie, einem Draht, einem perligen Produkt, einem Stab, einer Stange, einem körnigen Produkt und Zinngranulat, kann das Verfahren ablaufen, aufgrund ihrer kleineren Oberfläche ist jedoch ein größerer Überschuß erforderlich. Das 325 mesh aufweisende Zinnpulver ist das bevorzugte Metall (0). Die für ein vollständiges Ablaufen der Reaktion erforderliche Zinn(II)- oder Blei(II)- salzmenge beträgt etwa 2 Äquivalente. Bei einer geringeren Menge liefert die Reaktion enthalogeniertes Produkt, läuft jedoch nicht vollständig ab. Eine Verwendung von mehr als etwa 2 Äquivalenten Zinn(II)- oder Blei(II)-salz ist Verschwendung, jedoch nicht schädlich.
- Bei dem Wasserstoffatomdonor handelt es sich um irgendeine Verbindung, die dem ein Halogen tragenden Kohlenstoffatom des 9α-Halogensteroids (I) ein Wasserstoffatom zu spenden vermag. Vorzugsweise besteht der Wasserstoffatomdonor aus irgendeiner Verbindung, die bei 1-stündigem Inberührungbringen mit 9α-Bromprednisolon-21-acetat (I) und Zinn (0) in sek.-Butanol bei 75 - 80ºC in einer mindestens der Ausbeute, die unter Verwendung von Hydrophosphorsäure, einem bekannten Wasserstoffatomdonor, erhalten wird, entsprechenden Ausbeute Prednisolon- 21-acetat (II) liefert. Geeignete Wasserstoffatomdonoren sind Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Hypophosphorsäure, 1,2- und 1,4-Dihydrobenzol, 1,2- und 1,4-Dihydrotoluol, 1,2- und 1,4- Dihydro-(ortho, meta oder para)-xylol, 1,4-Dihydronaphthalin, 9,10-Dihydroanthracen, Cyclopentadien, 1-Benzyl-1,4-dihydronicotinamid, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol, H-Si-(X&sub2;)&sub3;, H-Sn-(X&sub2;)&sub3;, H-Ge-(X&sub2;)&sub3;, H-P -(X&sub2;)&sub2;, H-Se-X&sub2;, H-B-(X&sub2;)&sub3; oder H- S-X&sub2;, worin, wenn mehr als ein X&sub2; vorhanden ist, die Reste X&sub2; gleich oder verschieden sind und -H, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl, -φ, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 X&sub3; mit X&sub3; gleich -F, -Cl, -Br, -I, -φ, C&sub1;-C&sub5; Alkyl, C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl, -OX&sub4; worin X&sub4; für -H, C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl steht, -COOX&sub4;, worin X&sub4; die oben angegebene Bedeutung besitzt, -N(X&sub5;)&sub2;, worin die Reste X&sub5; gleich oder verschieden sind und für -H, C&sub1;-C&sub5; stehen und wobei die Reste X&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Methylpiperazin, bilden können, bedeuten,
- 3-Mercaptopropionsäure, Mercaptoessigsäure, 2-Mercaptopropionsäure, Ethandithiol und Propan-1,3-dithiol. Die bevorzugten Wasserstoffatomdonoren sind H-S-X&sub2;.
- Die erforderliche Wasserstoffatomdonormenge beträgt etwa 2 bis etwa 10 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 Äquivalente, insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Äquivalente. Bei Verwendung von weniger als 2 Äquivalenten wird ein enthalogeniertes Produkt gebildet, es treten jedoch unerwünschte Nebenreaktionen auf. Im Falle von 3-Mercaptopropionsäure, Zinn (0) und 9α-Bromprednisolon-21-acetat sind 2 bis 4 Äquivalente erforderlich, um diese Nebenreaktionen zu unterdrücken. Anspringmittel werden aus der Gruppe AIBN, Sauerstoff, Triethylboran, gegebenenfalls kombiniert mit Sauerstoff, 1,1'-Azobis(cyclohexancarbonitril), Dibenzoylperoxid, Lauroylperoxid, Bernsteinsäureperoxid, Di-tert.-butylperoxyoxalat, Di-(2- ethylhexyl)-peroxydicarbonat, tert.-Butylperbenzoat, tert.- Amylperoxypivalat, Di-tert.-Butylperoxid, Dicumylperoxid, Licht einer Wellenlänge von etwa 250 bis etwa 350 mu, gegebenenfalls in Kombination mit Benzophenon, tert.-Butylhydroperoxid gegebenenfalls in Kombination mit Essigsäure, Wasserstoffperoxid in Kombination mit Eisen(II)-perchlorat, tert.- Butylperbenzoat in Kombination mit Kupfer(I)-bromid, -chlorid oder -jodid, Methylethylketonperoxid in Kombination mit Kobaltnaphthenat oder Kobaltoctoat, Kaliumpersulfat und Kaliumnitrosodisulfonat ausgewählt.
- Luft kann die Funktion eines Anspringmittels erfüllen. Beispielsweise wurde festgestellt, daß bei Perlenlassen von Argon durch ein ein 9α-Bromprednisolon-21-acetat (I), 6,03 Äquivalente Zinn (0)-pulver und 10,02 Äquivalente 3-Mercaptopropionsäure in THF enthaltenes Reaktionsgemisch zum Auswaschen aller Spuren gelösten Sauerstoffs nach 63 h bei 20 - 25ºC nur etwa 15% des 9α-Bromprednisolon-21-acetats (I) entbromiert worden waren. Wurde das Reaktionsgemisch anschließend Luft ausgesetzt, nahm die Umwandlung in Prednisolon-21-acetat (II) dramatisch zu und war innerhalb von 45 h beendet. Luft ist kein bevorzugtes Anspringmittel, da sie das Zinn (0) und das Thiol (falls vorhanden) kompetitiv oxidiert. Bevorzugte Anspringmittel sind AIBN und Dibenzoylperoxid. Besonders bevorzugt ist AIBN.
- Die Anspringmittelmenge ist nicht kritisch. Das Verfahren arbeitet mit 0,1 Mol-% oder weniger, es läuft jedoch langsam ab. Bei Gleichhalten der anderen Faktoren nimmt mit zunehmender Anspringmittelmenge die Reaktionsgeschwindigkeit zu. Die zu einer in höchster Weise angenehmen Reaktionsgeschwindigkeit führende Menge beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol-%.
- Vorzugsweise werden dem Reaktionsgemisch etwa 1 Moläquivalent einer schwachen Base einverleibt. Bei einer schwachen Base handelt es sich um eine Base, deren konjugierte Säure einen pKa-Wert von etwa 2 bis etwa 12 aufweist. Geeignete schwache Basen sind Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe 3-Mercaptopropionat; (X&sub6;)&sub3;-N, worin die Reste X&sub6; gleich oder verschieden sind und für -H, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl, -φ, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Rest(en) X&sub7; mit X&sub7; gleich -F, -Cl, -Br, -I, -φ, C&sub1;-C&sub5; Alkyl, C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl, -OX&sub8; worin X&sub8; -H, C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl bedeutet, -COOX&sub8;, worin X&sub8; die oben angegebene Bedeutung besitzt, -N(X&sub9;)&sub2;, worin die Reste X&sub9; gleich oder verschieden sind und für -H, C&sub1;-C&sub5; stehen und wobei die Reste X&sub9; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Methylpiperazin, bilden können, stehen,
- X&sub6;-COO&supmin;, worin X&sub6; die oben angegebene Bedeutung besitzt, Citrat; Oxalat; Tartrat; Imidazol; N-Methylimidazol; 2-Methylimidazol; Pyridin; 4-Dimethylaminopyridin; irgendein Lutidinisomer, Collidin, N,N'-Dimethylpiperazin; 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en.
- Ohne die schwache Base erzeugt die Reaktion geringfügige Mengen weniger polarer Verunreinigungen, die eine Reinigung des Endprodukts schwieriger machen. Wenn der Wasserstoffatomdonor aus 3-Mercaptopropionsäure besteht, kann ferner eine starke Base mitverwendet werden, da die starke Base die 3-Mercaptopropionsäure in das 3-Mercaptopropionatsalz, das als schwache Base dient, (vgl. beispielsweise Beispiel 1, in dem Kalium-tert.-butoxid verwendet wird) umwandelt.
- Die bevorzugte Reaktionstemperatur bestimmt sich nach dem jeweiligen verwendeten Anspringmittel. Akzeptable und bevorzugte Temperaturbereiche für verschiedene Anspringmittel sind in Tabelle I, vgl. Schema C, dargestellt.
- Die Reaktion erfolgt entweder unverdünnt (in diesem Fall ist der Wasserstoffatomdonor das Lösungsmittel) oder in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, Carbonsäuren, substituierte Amide, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, cyclische Ether, Ester, Ketone, Nitrile und Gemische derselben. Die 9α-Halogensteroide (I) müssen für ein Ablaufen der Reaktion nicht einmal löslich sein. In der Tat werden ausgezeichnete Ausbeuten in Lösungsmitteln, in denen das 9α-Halogensteroid (I) nicht löslich ist, erhalten. Somit sind die in stärkerem Maß bevorzugten Lösungsmittel 1,2- Dichlorethan, sek.-Butanol und Isopropanol. In noch höherem Maße bevorzugt sind sek.-Butanol und Isopropanol, da sie mit Wasser mischbar sind, so daß das 11-oxidierte Steroid (II)- Produkt ohne Schwierigkeiten durch Ausfallen aus Wasser erhalten werden kann. Die bevorzugte Lösungsmittelmenge beträgt 2 - 8 ml/g 9α-Halogensteroid (I), obwohl das Verfahren auch bei größeren oder kleineren Mengen wirksam abläuft.
- Das 9α-Halogensteroid (I), das Metall (0) oder die Metall(II)-salze, der Wasserstoffatomdonor, das Anspringmittel, die schwache Base und das Lösungsmittel können in einer beliebigen Reihenfolge miteinander vermischt werden. Nach Vermischen wird die Temperatur auf die Temperatur erhöht, bei der die Reaktion abläuft. Während die Reaktion abläuft, wird kräftig gerührt oder durchmischt, so daß das Metall (0) oder das Metall(II)-salz gleichmäßig im Reaktionsgemisch dispergiert wird.
- Ist die Reaktion vollständig abgelaufen, werden die 11- oxidierten Steroide (II) nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt.
- Neben ihrer Eignung zur Umwandlung der 9α-Halogensteroide (I) in die entsprechenden 11-oxidierten Steroide II eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch in derselben Weise zur Umwandlung der jeweiligen halogenierten Verbindungen der Formeln (III, V, VII, IX, XI, XIII, XV, XVII, XIX und XXI) in die entsprechenden enthalogenierten Verbindungen der Formeln (IV, VI, VIII, X, XII, XIV, XVI, XVIII, XX und XXII). Die die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den 9α-Halogensteroiden (I) betreffenden Informationen sind abgesehen von nicht kritischen Variationen bei den halogenierten Verbindungen der Formeln (III, V, VII, IX, XI, XIII, XV und XVII) im allgemeinen dieselben.
- Die als Produkt erhaltenen 11-oxidierten Steroide (II) und die enthalogenierten Verbindungen sind entweder geeignete Arzneimittel oder Zwischenprodukte bei der Herstellung geeigneter Arzneimittel.
- Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses gesamte Dokument einschließlich der Beschreibung und Ansprüche.
- Die chemischen Formeln, durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen oder Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den ausdrücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d.h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)H&sub2; gebunden sind. Wenn chemische Formeln - wie oben - linear dargestellt sind, sind die in Klammern gehaltenen variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur Linken des in Klammern geschriebenen variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehrere aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das zur Linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden. So sind in der angegebenen Formel beide Reste Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Für irgendein Molekül mit einem etablierten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z.B. Steroide, werden ferner diese Kohlenstoffatome als C&sub1; mit "i" gleich einer ganzen Zahl entsprechend der Kohlenstoffatomzahl bezeichnet. So bezeichnet beispielsweise C&sub6; die 6-Stellung oder Kohlenstoffatomzahl in dem Steroidkern in der dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroidchemie geläufigen traditionellen Bezeichnung. In gleicher Weise steht der Ausdruck "R&sub6;" für einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) in C&sub6;-Stellung.
- Chemische Formeln oder Teile derselben in linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "=" für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
- Chemische Formeln von cyclischen (Ring-)Verbindungen oder Molekülfragmenten lassen sich in linearer Weise darstellen. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Weise durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H mit der Übereinkunft dargestellt werden, daß die mit einem Stern (*) markierten Atome aneinander unter Ringbildung gebunden sind. In ähnlicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; dargestellt werden.
- Eine starre zyklische (Ring)struktur für irgendeine der vorliegenden Verbindungen legt für die an jedem Kohlenstoffatom der starren zyklischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung in bezug auf die Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen mit zwei an ein einen Teil eines cyclischen Systems darstellendes Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten -C(X&sub1;)(X&sub2;)- können sich die beiden Substituenten entweder in axialer oder äquatorialer Stellung relativ zum Ring befinden und sich zwischen axial und äquatorial verändern. Die Position der beiden Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Obwohl einer der beiden Substituenten zeitweilig eher in der Ringebene (äquatorial) als über oder unter der Ebene (axial) liegen kann, ist ein Substituent immer über dem anderen. In derartige Verbindungen darstellenden Formeln wird ein Substituent (X&sub1;), der sich unter einem anderen Substituenten (X&sub2;) befindet, als in Alpha (α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gepunktete oder gestrichelte Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d.h. durch das Symbol "- - -" oder "...." angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;), der oberhalb des anderen Substituenten (X&sub1;) gebunden ist, wird als in Beta (β)- Konfiguration befindlich bezeichnet und durch eine durch eine nicht unterbrochene Linie dargestellte Bindung an das Kohlenstoffatom angegeben.
- Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammen genommen und/oder getrennt genommen werden. Wenn beispielsweise ein Variable Ri an einem Kohlenstoffatom wie folgt C(=Ri) hängt, könnte sie zweiwertig sein und als Oxo oder Keto als eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten αRi-j und β-Ri-k stehen. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α-Ri-j:β-Ri-k", oder irgendeine Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste αRi-j und β-Ri-k wie folgt -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)- an das Kohlenstoffatom gebunden. Wenn beispielsweise für die zweiwertige Variable R&sub6; -C(=R&sub6;)- derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, ... α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen unter Bildung von -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, ... C(α-R&sub6;&submin;&sub9;) (β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dergleichen. In gleicher Weise sind für die zweiwertigen Variable R&sub1;&sub1; -C(=R&sub1;&sub1;)- die einwertigen variablen Substituenten αR&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge der Anwesenheit einer Kohlenstoffdoppelbindung im Ring) und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebene Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
- Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Rj)H (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
- (1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
- (2) eine zweiwertige Gruppe, z.B. Oxa (-O-) bilden und die Formel demnach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z.B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden sind. Übereinkunftgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung "... Ri und Rj zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- ..." ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-" bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
- Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variable, z.B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Während C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;- C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
- Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
- THF bedeutet Tetrahydrofuran.
- DMF bedeutetn Dimethylformamid.
- DMSO bedeutetn Dimethylsulfoxid.
- DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
- AIBN bedeutet 1,1'-Azobis(isobutyronitril).
- φ bedeutet Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
- Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die verwendeten Lösungsmittelverhältnisse als Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
- Hydrocortion bedeutet 11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-en- 3,20-dion.
- Prednisolon bedeutet 11β,17α,21-Trihydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion.
- bedeutet, daß die gebundene Gruppe zwei mögliche Orientierungen aufweisen kann
- (1) α oder β bei Anbindung an den Steroidring und
- (2) cis oder trans bei Anbindung an ein Kohlenstoffatom einer Doppelbindung.
- Es wird angenommen, daß ein Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ohne weitere Anstrengung unter Verwendung der obigen Beschreibung, die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang auszuführen vermag. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verfahren. Sie sind jedoch lediglich darauf ausgelegt, eine Veranschaulichung zu liefern und sollen die vorangehende Offenbarung in keinster Weise begrenzen. Der Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wird ohne Schwierigkeiten sofort geeignete Abänderungen von den Verfahren sowohl hinsichtlich Reaktanten als auch hinsichtlich Reaktionsbedingungen und Techniken erkennen.
- Entsprechend dem in J. Chem. Soc. Perkin I, 2866 (1980) beschriebenen allgemeinen Vorgehen wird eine Lösung von Dihydrocholesterin (5,0000 g), Imidazol (2,6272 g) und Triphenylphosphin (6,7481 g) in Toluol (124 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt und anschließend mit Jod (9,7970 g) versetzt. Nach 75 min ist gemäß dünnschichtchromatographischer Bestimmung (Ethylacetat/Heptan, 1/1) die Umwandlung in das 3α-Jod-5α- cholestan beendet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 20 - 25ºC abgekühlt, mit gesättigtem wärigen Natriumbicarbonat (3 x 50 ml), anschließend mit wäßrigem Natriumthiosulfat (15%, 2 x 50 ml) und anschließend mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die Toluolphase wird anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird auf Silikagel (330 g) unter Eluieren mit Ehylacetat/Hexan (1/99) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
- Eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid in THF (20%, 10,0979 g) wird in eine Lösung von 3-Mercaptopropionsäure (6,3849 g) in sek.-Butanol (30 ml) eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird mit Zinnpulver (325 mesh, 7,1251 g), anschließend mit 9α-Bromprednisolon-21-acetat (I, JACS 77, 4438 (1955), 7,2211 g) und anschließend AIBN (0,4944 g) versetzt. Zum Spülen wird sek.-Butanol (30 ml) verwendet. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter einer Stickstoffatomosphäre bei kräftigem Rühren auf 82ºC erwärmt, bis eine dünnschichtchromatographische Untersuchung (Aceton/Methylenchlorid/Cyclohexan, 2/5/3) anzeigt, daß die Umwandlung des 9α-Bromprednisolon-21- acetats in Prednisolon-21-acetat vollständig abgelaufen ist (8 h). Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Wasser (600 ml) bei 0ºC eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 25 min lang bei 0ºC gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wird mit Hilfe eines Luftstroms getrocknet. Die Feststoffe werden in Methylenchlorid/Methanol (1/1, 2 x 75 ml) gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt. Dabei wird ein Feststoff erhalten, bei dem es sich gemäß dünnschichtchromatographischer Untersuchung um im wesentlichen reines Prednisolon-21-acetat handelt.
- Das Prednisolon-21-acetat wird in Methylenchlorid/Methanol (1/1, 54 ml) unter kurzem Erwärmen über einem Dampfbad aufgenommen. Dieses Gemisch wird mit Magnesol (0,503 g) und Aktivkohle (0,501 g) versetzt, 15 min lang bei 30ºC verrührt, durch Celite gefiltert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid/Methanol (1/1, 5 x 5 ml) gewaschen. Das Filtrat wird anschließend durch Kurzwegdestillation (Badtemperatur 65ºC) auf ein Volumen von 18 ml aufkonzentriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Ethylacetat (36 ml) verdünnt und abermals auf 18 ml aufkonzentriert. Das Gemisch wird abermals mit Ethylacetat (36 ml) verdünnt und auf 18 ml abermals aufkonzentriert. Die Aufschlämmung wird mit Ethylacetat (17 ml) und Wasser (1 ml) verdünnt, auf 18 ml aufkonzentriert, 15 min lang auf -20ºC gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit -20ºC kaltem Ethylacetat (3 x 5 ml) gewaschen. Durch einen Stickstoffstrom wird der Kuchen anschließend getrocknet. Dabei wird Prednisolon-21-acetat erhalten.
- 3-Mercaptopropionsäure (2,1312 g) wird mit festem Natriumbicarbonat (0,4215 g) versetzt und 30 min lang bei 20 - 25ºC verrührt. Nach Zugabe von 1,2-Dichlorethan (20 ml) und danach von Zinnpulver (325 mesh, 1,1907 g), 9α-Bromhydrocortison-21-acetat (I, JACS 77, 4438 (1955), 2,4170 g) und AIBN (0,0828 g) wird die erhaltene Aufschlämmung unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80ºC erwärmt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse (Aceton/Methylenchlorid/Cyclohexan, 2/5/3) anzeigt, daß die Umwandlung in Hydrocortison-21-acetat vollständig abgelaufen ist (4 h). Das Reaktionsgemisch wird in 1 ml-Portionen mit Essigsäure verdünnt, bis sich der gesamte ausgefallene Feststoff auflöst (5 ml). Anschließend wird Aktivkohle (0,204 g) zugegeben und das Gemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird anschließend mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (89,1 mMol) und Kaliumbicarbonat (49,9 mMol) in Wasser (42 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wird anschließend 1 h lang bei 0ºC verrührt und filtriert. Der Kuchen wird mit Wasser (2 x 20 ml) und anschließend Methylenchlorid (10 ml) gewaschen. Die Feststoffe werden luftgetrocknet, wobei Hydrocortison-21-acetat (II) erhalten wird.
- Ein Gemisch von Zinn(II)-2-ethylhexanoat (4,0728 g) in THF (10 ml) wird tropfenweise mit einem Gemisch von 3-Mercaptopropionsäure (3,2043 g) in THF (10 ml) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird anschließend mit 9α-Bromprednisolon- 21-acetat (I, 2,4083 g) und anschließend AIBN (0,1644 g) versetzt. Das Gemisch wird unter einer Argonatmosphäre 100 min lang kräftig bei Rückflußtemperatur verrührt. Während dieser Zeit läuft eine Umwandlung in Prednisolon-21-acetat (II) gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse vollständig ab.
- Ein Gemisch von Kaliumacetat (0,5903 g) in unverdünnter 3-Mercaptopropionsäure (1,5921 g) wird nacheinander mit 9α- Bromprednisolon-21-acetat (I, 2,4080 g), Zinnpulver (325 mesh, 1,7828 g), AIBN (0,1650 g) und Isopropanol (5,0 ml) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter einer Argonatmosphäre 1,5 h lang bei Rückflußtemperatur kräftig verrührt. Während dieser Zeit läuft eine Umwandlung in Prednisolon-21-acetat (II) gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse vollständig ab. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser (0ºC, 125 ml) unter Verwendung von Isopropanol (6,0 ml) zum Spülen des Reaktionskolbens eingegossen. Nach 1-stündigem Verrühren bei 0ºC werden die aus einem Gemisch von Prednisolon-21-acetat und Zinnpulver bestehenden Feststoffe abfiltriert und mit einem Stickstoffstrom getrocknet. Das Prednisolon-21-acetat wird gemäß Beispiel 1 gereinigt.
- Ein Gemisch von Bleipulver (325 mesh, (0,044 mm) 0,2202 g), 3-Mercaptopropionsäure (0,5428 g) und 9α-Bromprednisolon-21-acetat (I, 0,0825 g) in THF (3 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 38 h ist die Umwandlung in Prednisolon-21-acetat (II) vollständig abgelaufen. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert und gereinigt.
- Ein Gemisch von 3α-Jod-5α-cholestan (XIX, Herstellung 1, 0,4994 g), 3-Mercaptopropionsäure (0,9697 g) und AIBN (0,0343 g) in THF (3,0 ml) wird mit Zinn(II)-ethylenglyoxid (0,5370 g) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter einer Argonatmosphäre 15,5 h lang bei Rückflußtemperatur kräftig gerührt. Nach Zugabe von weiterem Zinn(II)-ethylenglyoxid (0,3583 g), 3-Mercaptopropionsäure (0,6435 g) und AIBN (0,0428 g) wird das Gemisch weitere 6 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Zu dieser Zeit zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Umwandlung in 5α-Cholestan vollständig erfolgt ist. Das Gemisch wird in wäßrige Chlorwasserstoffsäure (5%, 50 ml) eingegossen und mit Cyclohexan (2 x 20 ml) extrahiert. Die Cyclohexanextrakte werden mit einer Lösung von Natriumhydroxid (10%) und Natriumsulfit (5%) in Wasser gewaschen und durch Celite filtriert. Die Cyclohexanphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dabei wird 5α-Cholestan erhalten. Dies entspricht einer authentischen Probe von 5α-Cholestan bei einer NMR-, CMR- und TLC (Hexan, Rf-Wert: 0,85)-Untersuchung.
- Ein Gemisch von 1-Jod-n-undecan (XXI, 1,403 g), 3-Mercaptopropionsäure (1,596 g) und AIBN (0,1641 g) in Isopropanol (4,0 ml) wird mit Zinnpulver (325 mesh, 1,7792 g) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird anschließend unter einer Argonatmosphäre 4,5 h lang bei Rückflußtemperatur kräftig verrührt. Nach Zugabe von weiterem Zinnpulver (1,7597 g), 3-Mercaptopropionsäure (1,596 g) und AIBN (0,1644 g) wird das erhaltene Gemisch weitere 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Zu dieser Zeit ist die Umwandlung in n-Undecan (XXII) vollständig abgelaufen. Das Gemisch wird in halbgesättigtes Ammoniumchlorid (10 ml) eingegossen und mit Pentan extrahiert. Die Pentanphase wird mit Natriumthiosulfat (5%, 10 ml) und anschließend wäßrigem Natriumbicarbonat (5%, 10 ml) gewaschen. Die Pentanphase wird anschließend mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure (10%, 10 ml), einer Lösung von Natriumthiosulfat (5%) und Natriumbicarbonat (5%) in Wasser (10 ml) und anschließend Wasser (10 ml) gewaschen. Die Pentanphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls und von Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Dabei wird ein Öl erhalten, das einer authentischen Probe von n-Undecan bei einer NMR-, CMR- und TLC (Hexan, Rf-Wert: 0,75)-Untersuchung entspricht. SCHEMA A SCHEMA A (Fortsetzung) SCHEMA B SCHEMA B (Fortsetzung) SCHEMA B (Fortsetzung) SCHEMA C Anspringmitel Akzeptable Temperatur Bevorzugte Temperatur Sauerstoff (O&sub2;) Triethylboran gegebenenfalls in Kombination mit w/O&sub2; Benzophenon und Licht einer Wellenlänge von 250 - 350 mu Bernsteinsäureperoxid Dibenzoylperoxid Lauroylperoxid Di-tert.-butylperoxyoxalat tert.-Butylperbenzoat Di-tert.-butylperoxid Dicumylperoxid tert.-Butylhydroperoxid und Essigsäure tert.-Butylperbenzoat und Kupfer(I)-bromid H&sub2;O&sub2; und Eisen(II)-perchlorat Kaliumpersulfat Kaliumnitrosodisulfonat 1,1'-Azobis(cyclohexancarbonitril) Di-(2-ethylhexyl)-peroxydicarbonat tert.-Amylperoxypivalat Methylethylketonperoxid in Kombination mit Kobaltnaphthenat oder Kobaltoctoat
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung eines 11-Hydroxysteroids der
Formel (II)
worin R&sub6; für α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2; mit einem der Reste R&sub6;&submin;&sub1; und
R&sub6;&submin;&sub2; gleich H und dem anderen gleich H, F oder CH&sub3;
steht und R&sub1;&sub1; αH:βOH oder αOH:β-H darstellt, durch
Inberührungbringen eines entsprechenden
9α-Halogensteroids der Formel (I)
worin R&sub9; für Cl, Br oder I steht, mit einem Metall oder
Salz, ausgewählt aus Zinn (0), Zinn (II)-Salzen, Blei
(0) und Blei (II)-Salzen, einem Wasserstoffatomdonor
und einem Anspringmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 9α-Halogensteroid
(I) der Formel:
worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, und worin ferner bedeuten:
eine Einfach- oder Doppelbindung;
R&sub1;&sub6; α-R&sub1;&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub6;&submin;&sub2;, worin einer der Reste R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und
R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; für H und der andere für H, OH oder CH&sub3; steht und
R&sub1;&sub7; =O,
α-H:β-CO-CH&sub3;,
α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;:β-CO-CH&sub2;-OR&sub2;&sub1;&submin;&sub1;, worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für H oder
-CO-R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder φ steht und
R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; H oder -CO-R&sub2;&sub1;&submin;&sub2; mit R&sub2;&sub1;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl
oder φ, gegebenenfalls substituiert durch Cl oder NO&sub2;,
darstellt,
α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub3;:β-CN mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; gleich
H,
THP,
-CH&sub2;-OCH&sub3;,
-CHR&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub1;-O-R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub2; mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl
und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder φ;
SiR&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub3;R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub4;R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub5; mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub3;, R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub4; und
R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;&sub5; unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;
Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Monohalogenalkyl mit Br oder
Cl als Halogen und φ, gegebenenfalls 1- oder 2fach
substituiert durch -OCH&sub3; oder -NH&sub2;; oder
α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub4;:β-CO-CH&sub3; mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub4; gleich H oder -CO-R&sub1;&sub7;&submin;&sub4;&sub1;,
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub4;&sub1; für C&sub2;-C&sub4; Alkyl oder φ, gegebenenfalls 1-
oder 2fach substituiert durch -OCH&sub3;, steht;
oder dem 16,17-Acetonid hiervon im Falle, daß R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; für
OH steht und R&sub1;&sub7; α-OH:β-CO-CH&sub2;-OR&sub2;&sub1;&submin;&sub1; darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin für eine
Doppelbindung steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R&sub1;&sub7; α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;:β-CO-CH&sub2;-
OR&sub2;&sub1;&submin;&sub1; darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, worin für eine
Einfachbindung steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 11-oxidierte
Steroid (II) aus Prednisolon-21-acetat oder
Hydrocortison-21-acetat besteht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt
aus Verbindungen der Formeln:
H-(CH&sub2;)n CH&sub3; (XXII)
worin bedeuten:
R&sub3; -H oder -CO-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder φ;
R&sub1;&sub3; H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -CO-R&sub1;&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub1;&sub3;&submin;&sub1; gleich H,
C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder φ;
n&sub1; = 9 - 20 und
worin , R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; die in Anspruch 1 oder
Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, oder des in
Anspruch 2 definierten 16,17-Acetonids hiervon
durch
(1) Inberührungbringen der entsprechenden
halogenierten Verbindung der Formel:
X&sub1;-(CH&sub2;)n CH&sub3; (XXI)
worin X&sub1; für Cl, Br oder I steht, mit einem Metall oder
Salz, ausgewählt aus Zinn (0), Zinn (II)-Salzen, Blei
(0) und Blei (II)-Salzen, einem Wasserstoffatomdonor
und einem Anspringmittel.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei es sich bei dem Wasserstoffatomdonor um irgendeine
Verbindung handelt, die beim Inberührungbringen mit
9α-Bromprednisolon 21-Acetat (I) und Zinn (0) in sek.-
Butanol während 1 h bei 75 - 80ºC Prednisolon 21-Acetat
(II) in derselben oder höherer Ausbeute als bei
Verwendung von hypophosphoriger Säure liefert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der
Wasserstoffatomdonor aus
Bromwasserstoff,
Jodwasserstoff,
hypophosphoriger Säure,
1,2- und 1,4-Dihydrobenzol,
1,2- und 1,4-Dihydrotoluol,
1,2- und 1,4-Dihydro-(ortho, meta oder para)-xylol,
1,4-Dihydronaphthalin,
9,10-Dihydroanthracen,
Cyclopentadien,
1-Benzyl-1,4-dihydronicotinamid,
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol,
H-Si-(X&sub2;)&sub3;, H-Sn-(X&sub2;)&sub3;, H-Ge-(X&sub2;)&sub3;, H-P-(X&sub2;)&sub2;, H-Se-X&sub2;,
H-B-(X&sub2;)&sub3; oder H-S-X&sub2;, wobei bei Anwesenheit von mehr
als einem Rest X&sub2; die Reste X&sub2; gleich oder verschieden
sind und für -H,
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
C&sub5;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl,
α-Naphthyl,
β-Naphthyl,
-φ, gegebenenfalls 1- oder 2fach substituiert
durch X&sub3;, welches aus
-F,
-Cl,
-Br,
-I,
-φ,
C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl,
-OX&sub4; mit X&sub4; gleich -H, C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder
C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl,
-COOX&sub4; mit X&sub4; in der zuvor angegebenen
Bedeutung,
-N(X&sub5;)&sub2;, worin die Reste X&sub5; gleich oder
verschieden sind und -H, C&sub1;-C&sub5; bedeuten und worin die
Reste X&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie
hängen, und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom
einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-
Methylpiperazin, bilden, besteht, steht,
3-Mercaptopropionsäure,
Mercaptoessigsäure,
2-Mercaptopropionsäure,
Ethandithiol,
Propan-1,3-dithiol
ausgewählt ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines 11-oxidierten Steroids
der Formel (II) nach Anspruch 9, wobei der
Wasserstoffatomdonor aus H-S-X&sub2; mit X&sub2; in der in Anspruch 9
angegebenen Bedeutung besteht.
11. Verfahren zur Herstellung eines 11-oxidierten Steroids
der Formel (II) nach Anspruch 8, wobei das
Anspringmittel aus der Gruppe AIBN, Sauerstoff, Triethylboran,
gegebenenfalls kombiniert mit Sauerstoff,
1,1'-Azobis(cyclohexancarbonitril), Dibenzoylperoxid,
Lauroylperoxid, Bernsteinsäureperoxid,
Di-tert.-butylperoxyoxalat,
Di(2-ethylhexyl)peroxydicarbonat,tert.-Butylperbenzoat, tert.-Amylperoxypivalat,
Di-tert-butylperoxid, Dicumylperoxid, Licht einer Wellenlänge von
etwa 250 bis etwa 350 mu, gegebenenfalls in Kombination
mit Benzophenon, tert.-Butylhydroperoxid,
gegebenenfalls in Kombination mit Essigsäure, Wasserstoffperoxid
in Kombination mit Eisen(II)-perchlorat,
tert.-Butylperbenzoat in Kombination mit Kupfer(I)-bromid,
-chlorid oder -jodid, Methylethylketonperoxid in
Kombination mit Kobaltnaphthenat oder Kobaltoctoat,
Kaliumpersulfat und Kaliumnitrosodisulfonat ausgewählt
ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines 11-oxydierten Steroids
der Formel (II) nach Anspruch 11, wobei das
Anspringmittel aus AIBN oder Dibenzoylperoxid besteht.
13. Verfahren zur Herstellung eines 11-oxydierten Steroids
der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei das
Inberührungbringen in Gegenwart von > 1 Äquivalent einer schwachen
Base (definiert als Base, deren Konjugatsäure einen
pKa-Wert zwischen etwa 2 und etwa 12 aufweist) erfolgt.
14. Verfahren zur Herstellung eines 11-oxydierten Steroids
der Formel (II) nach Anspruch 13, wobei die schwache
Base aus der Gruppe
3-Mercaptopropionat;
(X&sub6;)&sub3;-N, worin die Reste X&sub6; gleich oder
verschieden sind und für
-H,
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
C&sub5;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl,
α-Naphthyl,
β-Naphthyl,
-φ, gegebenenfalls 1- oder 2fach durch X&sub7;
substituiert, wobei X&sub7; für
-F,
-Cl,
-Br,
-I,
-φ,
C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl,
-OX&sub8; mit X&sub8; gleich -H, C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder
C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl,
-COOX&sub8; mit X&sub8; in der zuvor angegebenen
Bedeutung,
-N(X&sub9;)&sub2;, worin die Reste X&sub9; gleich oder
verschieden sind und für -H, C&sub1;-C&sub5; stehen und wobei
die Reste X&sub9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an
dem sie hängen, und gegebenenfalls einem weiteren
Heteroatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt
aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,
Piperazin oder N-Methylpiperazin, bilden, steht,
steht,
X&sub6;-COO&supmin; mit X&sub6; in der zuvor angegebenen Bedeutung;
Citrat;
Oxalat;
Tartrat;
Imidazol;
N-Methylimidazol;
2-Methylimidazol;
Pyridin;
4-Dimethylaminopyridin;
(jedes Isomere von) Lutidin;
Collidin,
N,N'-Dimethylpiperazin;
1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan;
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
ausgewählt ist.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Metall oder Salz aus Zinn (0) oder einem Zinn
(II)-Salz besteht.
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