<B>verfahren zur Herstellung neuer Ester der' Steroidreihe</B> Die Veresterung von Hydroxylgruppen. spielt in der Steroidchemie eine wichtige Rolle. Oft wird diese Reaktion zum vorübergehenden Schutz einer Oxygruppe, wie z. B. in 3-Stel- lung, vorgenommen, wobei sich die veresterte Oxygruppe nachträglich durch Verseifung wieder freisetzen lässt.
Bei Steroiden mit einer Oxygruppe in 11-Stellung liefern die bisher verwendeten Verfahren unbefriedigende Aus beuten, einerseits wegen der Reaktionsträgheit der 11f-Oxy gruppe gegenüber den übliehen Veresterungsmitteln, anderseits wegen der re lativ schweren Verseifbarkeit der dabei gebil deten 11 Acyloxyverbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass den Trif1uor- acetaten von 11-Oxysteroiden die oben er wähnten Nachteile nicht anhaften. Sie lassen sieh unter milden Bedingungen herstellen und können leieht wieder verseift werden.
C;egenstand des Patentes ist somit ein Ver fahren zur Herstellung neuer Ester der Ste roidreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 11-Oxy-steroide mit Trifluoressigsäure verestert.
Die Veresterung kann mit Trifluoressig- säure selbst oder Derivaten derselben, insbe sondere dem Anhydrid, ferner den Halogeni den, durchgeführt werden, und zwar vorzugs weise bei Raumtemperatur. Man kann dabei in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie or- ganisehen Lösungsmitteln, z. B, Äthern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, arbeiten. Oft erweist sich auch die Anwesenheit von Katalysatoren, z. B. Basen, wie tertiären Ami nen, z. B. Pyridin, als günstig.
Als Ausgangsstoffe eignen sich sowohl die 11a- wie die 11@-Oxysteroide. Sie können ge sättigt oder ungesättigt sein, z. B. in 1-, 4-, 5-, 9,11-, 11-, 14- oder 16-Stellung, oder wei tere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder funktionell abgewandelte Oxy- Oxo- oder Carboxylgruppen oder Halogen atome, z. B. in 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 17-, 20- oder 21-Stellung.
Ein besonderes Merkmal der erfindungs gemäss erhältlichen 11-Tizfluoracetate ist ihre relativ leichte Verseifbarkeit. So gelingt es, die 11-Trifluoracetoxygruppe zu verseifen, ohne dass andere empfindliche Gruppierun gen, wie z. B. die Dioxyacetonseitenkette von 17a-Oxy-corticosteron, angegriffen wird.
Die Verseifung der 11-Trifhzoracetate lässt sich bei etwa 0 mit sauren oder alkalischen Mit teln, beispielsweise mit Hydroxyden und Bi- earbonaten des Natriums und Kaliums, durch führen. Die Anwendung des vorliegenden Ver fahrens ist daher besonders dann wertvoll, wenn bei einer Synthese ein intermediärer Schutz der 11-Oxygruppe erwünscht ist, wie z.
B. bei der Herstellung von Corticosteron, 17a-Oxy-corticosteron und analogen 11l-Oxy- pregnan-v erbindungen. Enthalten die Aus gangsstoffe neben der 11-Oxygruppe eine wei tere freie Hydroxylgruppe, z.
B. in 3-Stellung, so wird diese bei der Behandlung mit Trifluor- essigsäure bzw. ihren Derivaten ebenfalls ver- entert. Es hat sich nun gezeigt, dass die 3-Tri- fluor-aeetoxygruppe noch viel leichter v er seifbar ist als diejenige in 11-Stellung, z. B. bereits durch Einwirkung von Wasser, so dass es leicht gelingt, die 3,11-Ditrifluoracetate, insbesondere die 3ss,llss-Ditrifluoracetate, par tiell in 3-Stellung zu verseifen.
Die Verfahrensprodukte können als Heil mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstel lung von Heilmitteln verwendet werden.
In clen folgenden Beispielen besteht zwi schen. Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik- zentimeter; die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 0,7 Gewichtsteile d4-3-Keto-lla-oxy-ätio- cholensäuremethylester werden in 10 Volum- teilen abs. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1. Volumteil Trifluoracetanhydrid 1/2 Stunde bei 22 stehengelassen. Dann wird das Reak tionsgemisch mit. Chloroform-Äther (1 .3) ver dünnt und mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen.
N ach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,96 Gewichtsteile rohen d4-3-Keto-lla-trifluoracetoxy-ätioeho- lensäure-methyIester, der in Benzol gelöst und durch wenig Aluminiumoxyd filtriert wird und nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther bei 116-117 schmilzt; [a]D = -f-118,5 2 (c = 1,241 in Chloroform).
In analoger Weise kann man von der freien Säure ausgehen: 0,78 Gewichtsteile d-1-3-Keto-lla-oxy-ätio- eholensä.ure werden in 10 Volumteilen abs. Dioxan gelöst und mit 1 Volumteil Trifluor- a.cetanhydrid 1/2 Stunde bei 22 stehengelas sen. Nach Zusatz von 3 Volumteilen Wasser wird 1 Stunde bei 22 stehengelassen, in Chloroform-Äther aufgenommen, nach Wa schen mit Wasser über Natriumsulfat getrock net und eingedampft.
Wenn man 0,24 CTe- wichtsteile des Rückstandes (rohe d4-3-Keto- 11a-trifluoracetoxy-ätiocholensäure) mit äthe rischer Diazomethanlösung verestert, das Roh- Produkt in Benzol durch wenig Aluminium oxyd filtriert und nach dem Eindampfen der benzolischen Lösung den Rückstand aus Äther- Petroläther umkristallisiert, so erhält man den mit dem oben beschriebenen identischen Me- thylester.
Die so erhaltene d4-3-Keto-lla-trifluor- acetoY,y-ätioeholensä.ure lässt sich durch Diazo- ketonaufba.u und Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Eisessig in das 11-Epi-eorti- costeron - 21 - monoaeetat vom F.
156-160 Überführen, <I>Beispiel 2</I> 0,76 Gewichtsteile 3ss,11ss-Dioxy -ätioallo- eholansäure-methylester und 3 Volumteile Tri- fluoracetanhydrid werden 16 Stunden bei 20 stehengelassen. Hierauf wird in Äther auf genommen und die Ätherlösung mit Soda- lösiing und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft.
Man er hält so 0,9 Gewichtsteile 3ss,11ss-Ditrifluo7,- aeetoxy - ätioallocholansäuremethylester, der nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petrolä.ther bei 132-134 schmilzt; [a]D = + 55,4' j_ 1,5 (c = 1,715 in Chloro form).
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man 0,3 g des oben genannten Ausgangsstof fes bei 0 mit 5 Volumteilen Pvridin und 3 Volumteilen Trifluoracetanhvdrid vermischt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 20 stehenlässt.
In analoger 'Weise lässt sieh der 3ss-Aeet- oxy-llss-oxyä.tioalloeholausäuremethylester in den 3ss-Acetoxy-llss-trifluor-aeetoxy-ätioallo- cliolansätiremethylester überführen.
Der 3ss,11 f -Ditrifl-Lioracetoxy -ätioalloeho- lansäuremethylester kann zum Beispiel wie folgt partiell verseift werden:
0,51 Gewichtsteile 3/3,11ss - Ditrifluoraeet- oxy-ätioalloeholansäur emethy lester werden in 80 Volumteilen llet.hanol gelöst, mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Kaliumbicarbo- nat in 60 Volumteilen Wasser versetzt und 2 Tage bei 20 stehengelassen.
Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit Äther aus. Die mit. Wasser ge"#vaseliene und über Natriumsulfat get.roek- nete Ätherlösung wird eingedampft. Der Rüeksiand stellt den 3fl-Oxy-1lfl-trifluoi,aeet- oxy - ätioallocholansäuremethylester dar, der nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 124-1,260 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> 1,02 G ewiehtsteile 3,B-Acetoxy-11ss-oxy -ätio- alloeholansäure werden bei 0 mit 10 Volllm- teilep Pyridin und 5 Volumteilen Trifluor- -ieetaiiliydrid vermischt und dann 4 Stunden bei 24 stehengelassen. Nach Zugabe von 10 Volumteilen Dioxan und 5 Volumteilen @'\as- sc:
r wird weitere 2 Stunden stehengelassen. Dann gibt man verdünnte Salzsäure zu und extrahiert mit einem Gemisch von Chloro form und Äther. Nach dem Waschen mit Was ser, Trocknen und Verdampfen der Lösungs mittel erhält man die 3l-Acetoxy-llfl-triflnor- aeetox;
7-ätioalloeholansäure. Sie kann durch Umwandlung in das Diazoketon, Verseifung der Aeyloxygruppen, Erhitzen mit Eisessig und Aeetylierung in das 3f,21-Diaeetoxy-llss- oxy-20-keto-allopregnan vom F. 170-172 übergeführt werden.
<I>Beispiel</I> 0,88 Gewichtsteile d4-1.1f)'-Oxy-3-keto-ä.tio- cholensäure werden in 5 Volumteilen Dioxan gelöst, mit 2 Volumteilen Trifluoraeetanhy- drid versetzt iuid 18 Stunden bei 22 stehen- elassen. Dann gibt man 4 Volumteile 'N#@'asser zii und lässt weitere 2 Stunden stehen.
Nun wird mit Chloroform-Äther (1<B>:3)</B> ausgeschüt- telt und die Chloroform-Äther-Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Man erhält so 44 1 lss-Trifluoraeetoxy-3-keto-ätioeholensäure.
Diese lässt sieh analog dem in Beispiel 1 angegebenen Weg zum Cortieosteron-21-mono- aeetat umsetzen.
Beispiel <I>5</I> 3 (Tewiehtsteile 44-17ss',17a-Dioxy-21-aeet- oxy-3,20-diketo-pregnen werden in 20 Volum- teilen Dioxan mit 6 Volumteilen Trifluoracet- anliyclrid 1.6 Stunden bei 20 stehengelassen. Durch Aufheizen in Äther-Chloroform (2 :l), Waschen der Lösung mit. Sodalösung und Wasser, Trocknen über Natrilunsulfat und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt.
Es wird durch partielle Verseifung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol bei 20 analog Beispiel 2 und an schliessende Acetylierung in 21-Stellung ge reinigt.
Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd elhromatographiert und hierauf mit einem Benzol- Ät.her-Gemisch mit etwa<B>100/a</B> Äther gehalt 44-17a-Oxy-11fl'-trifluoracetoxy-21-acet- oxy - 3,20 - diketo - pregnen mit der Drehung [a]D = + 134,3 20 (c = 1,571 in Chloro form) eluiert.
<I>Beispiel 6</I> 3 Gewichtsteile 3a,11.fl,17a-Trioxy-20-keto- pregnan und 16 Volumteile Trifluoracetanhy- drid werden 16 Stunden bei 20 stehengelas sen. Hierauf wird in Äther-Chloroform (3 :1) aufgenommen, die Äther-Chloroform-Lösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat- getrocknet und eingedampft.
Man erhält so 3a,11fl',17a-Tritrifluoracetoxy- 20-keto-pregnan. Dieses lässt sich durch par tielle Verseifung zu 3a,17a-Dioxy-ll,B-trifhior- acetoxy-20-keto-pregnan, Bromierung in 21- Stellung und Acetoxylierung in das 3a,17a- Dioxy-11fl- trifluoracetoxy-20-keto-pregnan überführen, welches durch Oxydation in 3-Stellung, Bromierung in 4-Stellung,
Abspal tung von Bromwasserstoff und Verseifung das d4-11ss,17a,21-Trioxy-3,20-diketo-pregnen vom F. 220 und der Drehung [a]D = -I-167 er gibt.