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Publication number: DER0014811MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 7. August 1954 Bekanntgemacht am 9. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Veresterung von Hydroxylgruppen spielt in der Steroidchemie eine wichtige Rolle. Oft wird diese Reaktion zum vorübergehenden Schutz einer, z. B. der 3ständigen Oxygruppe vorgenommen, wobei sich die veresterte Oxygruppe nachträglich durch Verseifung wieder freisetzen läßt. Bei Steroiden mit einer Oxygruppe in ii-Stellung liefern die bisher angewandten Verfahren zum vorübergehenden Schutz der unständigen Oxygruppe unbefriedigende Ausbeuten, einerseits wegen der Reaktionsträgheit dieser Gruppe gegenüber den üblichen Veresterungsmitteln, andererseits wegen der verhältnismäßig schweren Verseifbarkeit der gebildeten ii-Acyloxyverbindungen. So kann die Veresterung der ι inständigen Oxygruppe nur mit Hilfe von stark sauren Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt werden (Oliveto und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc, ' Bd. 75,1953. S. 5486).

Es wurde nun gefunden, daß den Trifluoracetaten von ii-Oxysteroiden die vorstehend genannten Nachteile nicht anhaften. Sie lassen sich unter milden Bedingungen herstellen und können leicht wieder verseift werden.

Die neuen Ester werden durch Umsetzung von 11-Oxysteroiden mit Trifluoressigsäure bzw. deren Deri* vaten (insbesondere dem Anhydrid, ferner den HaIo-

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geniden, vorzugsweise bei Raumtemperatur) erhalten. Man kann dabei in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthern oder hal'ogenierten Kohlenwasserstoffen arbeiten. Oft erweist sich auch die Gegenwart von Katalysatoren, . z. B. Basen, wie tertiären Aminen, z.B. Pyridin, als günstig.

Als Ausgangsstoffe eignen sich alle ι ία- oder ττβ-Oxysteroide. Sie können gesättigt oder ungesättigt

ίο sein, z. B. in i-, 4-, 5-, 14- oder 16-Stellung, oder weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen, oder Halogenatome, z. B. in 2-, 3-, 4-, 5". 6-, 7-, 9-, 12-, 14-, 15-, 17-, 20- oder 21-Stellung.

Ein besonderes Merkmal der verfahrensgemäß erhältlichen ii-Trifluoracetate ist ihre verhältnismäßig . leichte Verseif barkeit. So gelingt es, die n-Trifluoracetoxygruppe zu verseifen, ohne daß andere empfindliche Gruppierungen, wie die Dioxyacetonseitenkette des I7a-Oxycorticosterons, angegriffen wird. Die Verseifung der ii-Trifluoracetate läßt sich bei etwa 0° mit sauren oder alkalischen Mitteln, beispielsweise mit Hydroxyden und Carbonaten des Natriums und Kaliums durchführen. Die Anwendung des vorliegenden Verfahrens ist daher besonders dann wertvoll, wenn bei einer Synthese ein vorübergehender Schutz der nständigen Oxygruppe erwünscht ist, z. B. bei der Herstellung des Corticosterons, I7a-Oxycorticosterons und ähnlicher ii/S-Oxypregnane. Enthalten die Ausgangsstoffe neben der nständigen Oxygruppe eine weitere freie Hydroxylgruppe, z. B. in 3-Stellung, so wird diese bei der Behandlung mit Tnfluoressigsäure bzw. deren Derivaten, ebenfalls verestert. Es hat sich nun gezeigt, daß die ßständige Trifluoracetoxygruppe noch viel leichter als die nständige verseif bar ist, z. B. bereits durch Einwirkung von Wasser, so daß es leicht gelingt, die 3, 11-Ditrifluoracetate, insbesondere die 3/3, ii/S-Ditrifmoracetate, teilweise in der 3-Stellung zu verseifen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentmeter.

Beispiel 1

0,7 Gewichtsteile 3-Keto-na-oxy-4-ätiocholensäuremethylester werden in 10 Volumteilen absolutem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1 Volumteil Trifluoracetanhydrid ¹Z₂ Stunde bei 22⁰ stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform—Äther (1: 3) verdünnt und mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,96 Gewichtsteile rohen 3 - Keto -11 a- trifluoracetoxy-4 - ätiocholensäuremethylester, der in Benzol gelöst und über wenig Aluminiumoxyd filtriert wird; nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther schmilzt er bei 116 bis 117⁰; [a] ²S = + ii8,5° ± 2° (c = 1,241 in Chloroform).

In entsprechender Weise kann man von der freien Säure ausgehen: 0,78 Gewichtsteile 3-Keto-iia-oxy-4-ätiocholerisäure werden in 10, Vplumteilen absolutem Dioxan gelöst und mit 1 Volumteil Trifluoracetanhydrid ¹Z₂ Stunde bei 22⁰ stehengelassen. Nach Zusatz von 3 Volumteilen Wasser wird 1 Stunde bei 22⁰ stehengelassen, in Chloroform^-Äther aufgenommen, nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat ge- , trocknet und eingedampft. 0,24 Gewichtsteile des Rückstandes, welcher die rohe 3-Keto-iia-trifluoracetoxy-4-ätiocholensäure darstellt, werden mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Das Rohprodukt wird in Benzol über wenig Aluminiumoxyd filtriert und nach dem Eindampfen der benzolischen Lösung der Rückstand aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene Methylester ist mit dem vorstehend beschriebenen identisch.

Die 3 - Keto- n ά- trifluoracetoxy - 4- ätiocholensäure läßt sich durch Umsetzung mit Oxalylchlorid ins Säurechlorid und anschließend durch Einwirkung von Diazomethan in das iia-Trifluoracetoxy-21-diazoprogesteron überführen; letzteres¹ wird durch Verseifung mit Kaliumbicarbonat in wäßrig-methanolischer Lösung in das iia-Oxy-21-diazoprogesteron und durch anschließende Behandlung mit Eisessig in das 11-Epi-corticosteron-21-monoacetat vom F. = 156 bis i6o° umgewandelt.

Beispiel 2

0,76 Gewichtsteile 3/?, iiß-Dioxyätioallocholansäuremethylester und 3 Volumteile Trifluoracetanhydrid werden 16 Stunden bei 20⁰ stehengelassen. Hierauf wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 0,9 Gewichtsteile 3/?, ii/3-Ditrifluoracetoxyätioallocholansäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 132 bis 134⁰ schmilzt; [α] f? = + 55,4° ± 1,5° (c = 1,715 in Chloroform).

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man 0,3 g des vorstehend genannten Ausgangsstoffes bei 0° mit 5 Volumteilen Pyridin und 3 Volumteilen Trifluoracetanhydrid vermischt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 20° stehenläßt.

In analoger Weise läßt sich der 3/3-Acetoxyii/3-oxyätioallocholansäuremethylester in den $ß-Acetoxy - τι β - trifluoracetoxyätioällocholansäuremethylester überführen.

Die partielle Verseifung des 3/?, ii/3-Ditrifluoracetoxyätioallocholansäuremethylesters kann z. B. wie folgt durchgeführt werden:

Zu einer Lösung von 0,51 Gewichtsteilen 3/?, 11/?- Ditrinuoracetoxyätioallocholansäuremethylester in 80 Volumteilen Methanol gibt man eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen Kaliumbicarbonat in 60 Volumteilen Wasser und läßt 2 Tage bei 20° stehen. Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit Äther aus. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Der Rückstand stellt den 3^-Oxy-11 /J-trifluoracetoxyätioallocholansäuremethy!ester dar,

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der nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 124 bis 126⁰ schmilzt.

Beispiel 3

. 1,02 Gewichtsteile 3/S-Acetoxy-iiß-oxyätioallocholansäure werden bei o° mit 10 Volumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Trifluoracetanhydrid versetzt und 4 Stunden bei 24° stehengelassen. Nach Zugabe von 10 Volumteilen Dioxan und 5 Volumteilen Wasser läßt man weitere 2 Stunden stehen. Dann gibt man verdünnte Salzsäure zu und extrahiert mit Chloroform—Äther. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man die ßß-Acetoxy-iiß-trifluoracetoxyätioallocholansäure. Sie kann z. B. durch Umwandlung in das Diazoketon, Verseifung der Acyloxygruppen, Erhitzen mit Eisessig und Acetylierung in das 3/3, 21-Diacetoxynß-oxy-20-keto-allopregnan vom F. = 170 bis 172⁰ übergeführt werden.

Beispiel 4

Man versetzt eine Lösung aus 0,88 Gewichtsteilen ii/3-Oxy-3-keto-4-ätiocholensäure in 5 Volumteilen Dioxan mit 2 Volumteilen Trifluoracetanhydrid und läßt 18 Stunden bei 22° stehen. Dann gibt man 4 Volumteile Wasser zu und läßt weitere 2 Stunden stehen. Nun wird mit Chloroform—Äther (1: 3) ausgeschüttelt und die Chloroform-Äther-Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die ii/S-Trifluoracetoxy-3-keto-4"ätiocholensäure.

Diese läßt sich durch Überführung in das Diazoketon und Verseifung mit Kaliumcarbonat in Gegenwart von wasserhaltigem Methanol zum ii/3-Oxy-21-diazoprogesteron und Acetylierung mit Eisessig zum Corticosteron-21-monoacetat vom F. = 141 bis 144⁰ umsetzen.

Beispiel 5

3 Gewichtsteile 4 - Pregnen - 11/?, 17a, 21 - triol-3, 2O-dion-2i-acetat werden in 20 Volumteilen Dioxan mit 6 Volumteilen Trifluoracetanhydrid 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Durch Aufnehmen in Äther— Chloroform (3:1), Waschen der Lösung mit Sodalösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt. Es wird durch partielle Verseifung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol bei 20⁰ und anschließende Acetylierung der 21-Stellung gereinigt.

Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus dem Adsorbat wird das 4-Pregnen-nß, 17a, 21-triol-3,20-dion-ii-trifmoracetat-2i-acetat, das eine optische Drehung [α] |⁵ = + 134,3° ± 2° (c = 1,571 in

Chloroform) zeigt, mit einem Benzol-Äther-Gemisch, das etwa io°/₀ Äther enthält, eluiert.

Beispiel 6

3 Gewichtsteile Pregnan-3a, n/3, i7a-triol-2O-on und 16 Volumteile Trifluoracetanhydrid werden 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Hierauf wird in

Äther—Chloroform (3: 1) aufgenommen, die Äther-Chloroform-Lösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so Pregnan-3a, ii/S, I7a-triol-2O-on-3, 11, 17-trifluoracetat. Dieses läßt sich durch Verseifung mit Kaliumbicarbonat in Methanol—Wasser zum Pregnan-3a, n/3, i7a-triol-20-on-ii-trifluoracetat, anschließende Bromierung in 21-Stellung, Einführung der 2iständigen Acetoxygruppe und Oxydation mit N-Bromsuccinimid oder Chromsäure in das Pregnan - 11/S, 17a, 21 - triol - 3, 20 - dion - ii-trifluoracetat-21-acetat überführen, aus dem sodann durch die übliche Bromierung in der 4-Stellung, Abspaltung von Bromwasserstoff unter Verwendung von Semicarbazid-Hydrochlorid, Spaltung des Semicarbazons mit Brenztraubensäure und Verseifung, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol unter Sauerstoffausschluß das 4-Pregnen-n/?, 17a, 21-triol-3, 20-dion vom F. = 220⁰; [a]o = + 167⁰ erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Estern von ii-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe durch Umsetzung mit Säuren bzw. deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet.

2. Verfahren zur Herstellung von Estern von ii-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Test anreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet und erhaltene Ester mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

3. Verfahren zur Herstellung von Estern von 3, ii-Dioxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet und erhaltene Ester mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel Trifluoracetanhydrid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine Base verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Pyridin verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung ohne Katalysator durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung von mitveresterten Hydroxylgruppen in anderer als der ii-Stellung durch Einwirkung von Kaliumcarbonat in methanolisch-wäßriger Lösung bei Zimmertemperatur ausführt.