CH313681A

CH313681A - Verfahren zur Herstellung von threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1,3-propandiol

Info

Publication number: CH313681A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Alberti Carlo; Vercellone Alberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1951-05-30
Filing date: 1952-05-19
Publication date: 1956-04-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von     threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloraeetamino.1,3-propandiol       Wie bekannt ist, besitzen .die     1-p-Nitro-          phenyl-2'-amino-1,3-propandiole    drei     a.cyliex-          bare    funktionelle Gruppen;     daraus    geht her  vor, was für Bedeutung einer Methode zu  kommt, die es gestatten soll, selektiv die be  treffenden Mono- bzw.     Diacylderivate        allein     zu erhalten, welche im Hinblick auf die Syn  these des     Chloramphenicols    ein besonderes  Interesse bieten.

      Die     Anmelderin    hat bereits vorgeschlagen,  die besagten Mono- und     Diacylderivate    mit  tels selektiver     0,0-Diacylierung    von     1-Phenyl-          2-amino-1,3-propandiolen,

      gefolgt von der     Ni-          irierung    der erhaltenen Verbindung mit       da@rauffolgender    Verschiebung einer     0-ständi-          gen        Acylgruppe    in die     N-Stellung        und    gege  benenfalls     Verseifung    der zweiten     0-ständi-          gen        Acylgmuppe    darzustellen.  



  Wie im schweizerischen Patent Nr. 310826  der     Anmelderin    beschrieben, lässt sich dieselbe  Operation der selektiven     Acylierung    auch am  bereits nitrierten Ausgangsstoff durchführen.  



  Es wurde nun gefunden, dass das nach  dem Verfahren dieses Patentes erhaltene     0,0-          Diacyl-chlorhydrat    in analoger Weise der  einfachen Verschiebung einer     Acylgruppe     nach der     N-Stellung        und    der eventuell gleich  zeitigen     Verseifung    der andern     Acylgruppe     unterworfen werden     kann.    Zum Beispiel wird    das wie erwähnt erhaltene     0,0-Diacyl-chlor-          hydrat,    nämlich das     threo-l-p-Nitrophenyl-          1;

  3        a        bis.--dichloracetoxy-2-amino-propan-Chlor-          hydrat,    allenfalls nach seiner     Abtrenniuig,     mit Wasser versetzt, und das     pg        wird    auf  einen unter 8 liegenden Wert eingestellt,     um     vorerst das entsprechende     N,0-Diacylderivat     zu erhalten;

       um    aber sofort das gewünschte  Endprodukt zu erhalten, wird .das     p$    auf  einen über 8 liegenden Wert eingestellt,       zweckmässig    nach Verdünnung ,des     wässrigen     Gemisches mit einem mit Wasser mischbaren  organischen Lösungsmittel, wie etwa mit  einem     aliphatischen        Keton,    z. B. Aceton, so       dass    sich eine einzige Phase ergibt, wobei die  Temperatur zwischen 0 und 3  C gehalten  wird.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist       nun    ein Verfahren zur Herstellung der     D-          Form,    der     L-Form    sowie des     Racemates    von       threo-l-p-Nitrophenyl-'2    -     dichloracetamino-1,3-          propandiol.    Das Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Lösung des ent  sprechenden     threo-l-p-Nitrophenyl-1,

  3-bis-di-          chloracetoxy-2-amino-propan-Ühlorhydrates    in  einem Gemisch von Wasser und einem mit  Wasser     mischbaren'        Lösungsmittel    auf ein     pn     von mindestens 8 einstellt.  



  Dieses Verfahren wird     'durch    nachstehen  des Reaktionsschema erläutert:  
EMI0001.0070     
      Das erhaltene     threo-l-p-Nitrophenyl-2-di-          chloracetamino    -1,3 -     propandiol    kommt als  optisch aktive     D-Form    und     L-Form        sowie     als     Racemat    vor;     das    erfindungsgemässe Ver  fahren bezieht sich     alif    die Herstellung aller  drei Formen aus den entsprechenden Aus  gangsstoffen.  



  Von diesen Formen ist die     D-Form    iden  tisch mit     Chloramphenicol,    welches als     Anti-          bioticum    bekannt ist; auch das     Racemat    be  sitzt antibiotische     Wirksamkeit        und    kann mit  Hilfe geeigneter Methoden in die aktive     D-          Form    und die nicht aktive     L-Form    gespalten  werden. Die     L-Form    ihrerseits kann in die       D-Form    umgewandelt, das heisst also auf       Clilora.mphenicol    weiterverarbeitet werden.

      <I>Beispiel 1</I>  Das durch     1,3-bis-Dichloracetylierung    von       D-threo-1-    p -     Nitrophenyl-2-amino-1,3-propan-          diol-Chlorhydrat    gemäss dem Beispiel .des Pa  tentes Nr.

   310826 erhaltene     Reaktioiis.oemisch          wird    nach einer Nacht unter     Rühren    auf 0  C       heiLintergekühlt.    Es wird Eis und ein glei  ches Volumen Aceton zugegeben, und das so       erhaltene        wässrige        Gemisch        wird        mit        10%igem          Natriumhydrohyd        ailf    PH 8--9 gebracht.

   Es  wird 2 Stunden lang bei 0  C gelassen, mit       ln-HCl        @    neutralisiert, und das Aceton wird  im Vakuum     abdestilliert.     



  Beim Filtrieren fällt     D-threö-l-p-Nitro-          phenyl-2-dichlora.cetamino-1,3-propandiol    an,  das aus Wasser umkristallisiert     wird.     



       Schmelzpunkt    149-150  C,     [a]D    = + 19   (Äthanol; c = 5).  



  <I>Beispiel<B>29</B></I>  17 g     D-threo-l-p-Nitrophenyl-1,3-bis-dichlor-          a.cetoxy    - 2 -     amino    -     propan    - Chlorhydrat, mit       Schmelzpunkt    60-80  C     (Zers.),    wie es ge  mäss .dem Verfahren nach Patent Nr. 310826  erhalten werden kann, werden in 15 g Eis  plus 10     cms    Wasser suspendiert und durch    Verdünnen mit 60     cm3    Aceton gelöst, wobei       därauf    geachtet     wird,    dass die Temperatur  nicht über + 3  C steigt.

   Man stellt das     pss     auf den Wert 9,5 durch 36      Be-Natrium-          hydroxy4    und hält bei diesem     pH-Wert    unter  Rühren zwischen 0 und +<B>30,C</B> anderthalb  Stunden lang. Hernach behandelt man mit  Aktivkohle, filtriert     und    destilliert das Ace  ton im Vakuum ab. Hierauf wird     abfiltriert,     und es fällt     D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-di-          chloracetamino-1,3-propandiol    an, das nach       Umkristallisieren        alis    Wasser bei 149-150  C  schmilzt und     [a]D    = + 19  (Äthanol; c = 5)  aufweist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der D-Form, der L-Form sowie des R.acemates von thr eo-1- p-Nitrophenyl -2 -dichloracetamino-1,3-propan- diol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des entsprechenden threo-l-p-Nitro- phenyl-1,3 -bis-dichloracetoxy-2-amino-propa.n- Chlorhydrates in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungs mittel auf ein pÄ von mindestens 8 einstellt.

UNTERANSPRL CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das threo-l- p-Nitrophenyl-?1,3-bis-,diehloracetoxy 2-amino- propan-Chlorhydrat in rohem Zustand ver wendet, wie es bei der Dichloracetylierung des entsprechenden Propandiols anfällt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, da: durch gekennzeichnet, da.ss man die Alkalisie- rung bei Temperaturen zwischen 0 und 3 C -vornimmt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Lösungs mittel ein Keton benutzt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, da durch gekennzeichnet, dass man als Lösungs mittel Aceton benutzt.