Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxyäthylamino-salicylsäure.
4-Monoalkylamino-salicylsäuren und 4- (Vlono-alkyloxyalkyl)-amino-salicylsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Alkyl-oder Alkyloxyalkylgruppen bedeuten, welche 2-oder mehr C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe tragen, sind noch nicht beschrieben worden.
Man kann zu diesen alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten Aminosalicylsäuren gelangen, indem man 4-Amino-salieylsäure (4- Amino-2-oxy-benzoesäure) einer Alkylierung nnterwirft. Die Alkylierung kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man 4-Amino-salieylsäure mit substituierten oder nicht substituierten Aldehyden bzw. Ketonen mit 2 oder mehr C Atomen, vornehmlich mit 2-10 C-Atomen, in Wasser und bzw. oder einem organischen Lö sungsmittel umsetzt und die gebildeten N-A1- kylidenverbindungen unter Anwendung von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff reduziert.
Die Hydrierung wird gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen mit oder ohne Druekanwendung durchgeführt. Es hat sich dabei gezeigt, dass eine vorherige Isolierung der 4-N-Alkylidenverbindungen nicht erforderlieh ist, vielmehr kann die das Kondensationsprodukt aus 4-Amino-salicylsäure und dem Aldehyd bzw. dem Keton enthaltende Lösmg unmittelbar der Hydrierung unterworfen werden.
Besonders zweckmässig ist es, zu der in Wasser oder einem organischen Losungsmittel suspendierten oder gelösten 4-Aminosalieylsäure einen Hydrierungskatalysator, wie Platinoxyd, Palladiumrohr oder Raneynickel, zu geben und diesem Gemisch unter Einleiten von Wasserstoff den Aldehyd bzw. das Keton mit einer solchen Geschwindigkeit kontinuierlich oder absatzweise hinzuzufügen, dass die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbindungen unmittelbar zu den 4-N-Alkylbzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen redu- ziert werden. Diese Ausführungsform hat neben der Einsparung eines Arbeitsganges den weiteren Vorteil, dass hierbei grössere Ausbeuten an den gewünschten Endprodukten erzielt werden. Es empfiehlt sich ferner, den Aldehyd oder das Keton im Überschuss anzu- wenden.
Es wurde ferner gefunden, dass die Monoalkylamino-bzw. Monoalkyloxyalkylamino- salieylsäuren auch durch Umsetzung der4 Amino-salicylsäure mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid oder Alkyloxyalkylhalogenid, welches 2 oder mehr, vornehmlich 2-10, C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe trägt, hergestellt werden können. Zweckmässig werden als Halogenide die Bromide oder Jodide angewandt.
Die Reaktion kann in Wasser und bzw. oder einem organisehen Lösungsmittel, zweekmässig bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als organische Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole geeignet. Es ist wesentlich, dass die Reaktion bei Gegenwart von so viel Alkali oder Erdalkali durchgeführt wird, dass das Reaktionsmedium immer alkalisch bleibt. Damit erreicht man, dass die Zersetzungstendenz der 4-Aminosalicylsäure, welche bei Erhitzen in neutraler oder saurer Lö- sting sehr leicht in m-Amino-phenol und C02 zerfällt, weitgehend zurüekgedrängt wird. Als Alkalien können die Oxyde, Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate der Alkali-und Erdalkalimetalle verwendet werden.
Die alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten 4- Amino-salie, vlsäuren haben tuberkulostatisehe Eigensehaften und dienen ferner zur Herstellung wertvoller Therapeutica, wie z. B.
Lokalanästhetica.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der 4-Methoxy- äthylamino-salicylsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Amino-salicyl- Säure mit einem Methoxyäthylhalogenid in Gegenwart einer alkaliseh reagierenden Verbindung eines Metalles der 1. oder 2. Gruppe des periodisehen Systems der Elemente in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
Beispiel :
15, 3 g 4-Amino-salieylsäure, 14 g K2CO3 und 19 g ss-Methoxy-äthyljodid werden in 50%igem Äthanol 8 Stunden unter Rüekfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen im Vakuum wird der Kolbeninhalt in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Behandeln mit Tierkohle und Filtration geklärt. Nach dem Ansäuern bis zum pH-Wert 4 wird die abgeschiedene rohe 4-(ss-methoxy-äthylamino-sali eylsäure abfiltriert und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Nadeln vom Schmelzpunkt 1430 (Zersetzung).
Die 4-Methoxyäthvlamino-salieylsäure soll für therapeutisehe Zwecke, nämlich als Tu berkuloseheilmittel, sowie zur Herstellung von Lokalanästhetiea verwendet werden.