Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester. Bei der Kondensation von Äthvlenchlor- hydrin mit Benzylcy anid entsteht.
das a-(ss'- Oxy-äthyl) -a-phenyl-acetonitril. Behandelt man diese Verbindung mit Thionylchlorid, so erhält man das entsprechende a-(ss'-Chlor- ä.thyl) -a-phenyl-acetonitril (vergl. Knowles & Cloke, Journal of the American Chemical Society, 54 [1932], S. 2028).
Die Einführung von zwei ss-1-Ialogen-alkyl- gruppen in die Arylacetonitrile wurde bisher nicht vorgenommen.
Es wurde nun gefunden, dass a,a-bis-(ss'- Halogen-alkyl)-arylacetonitrile der allgemei nen Formel
EMI0001.0026
in der R eine Arylgruppe, welche Substituen- ten, die an der Reaktion nicht teilnehmen, tragen kann, und K und Y ss-Halogen-alkyl- gruppen bedeuten, leicht gebildet werden. Diese Verbindungen lassen sich durch Kon densation mit primären Aminen in cyclische Basen, wie z.
B. Piperidinabkömmlinge, über führen, worauf die so erhaltenen basischen Nitrile in die entsprechenden Säuren oder Derivate derselben umgewandelt werden kön nen.
Zur Gewinnung der a,a-bis-(ss'-Halogen- alkyl)-aryl-acetonitrile wird ein Arylacetoni- tril, in dem die reagierende Methylengruppe frei ist, wie z. B. Benzylcyanid, in Gegenwart. eines Alkalimetalles oder einer Alkalimetall- verbindung, die einen Alkaliabkömmling des Arylacetonitrils bilden kann (z. B.
Natrium oder Natriumamid) mit etwas mehr als der doppelt molekularen Menge eines ss-Halogen- alkylv inyläthers, wie z. B. ss-Chlor-äthylvinyl- äther, kondensiert. Man erhält dabei ein a,a- bis- (ss'-Vinyl-oxy-alkyl) -arylacetonitril, von dem bei milder Hydrolyse mit einem sauren Reaktionsmittel die Vinylgruppen als Acet- aldehyd abgespalten werden.
Dabei entsteht das entsprechende a,a-bis-(ss'-Oxy-alkyl)-aryl- acetonitril. Durch Behandlung dieser Verbin dung mit einem Halogenierungsmittel, welches im Stande ist, eine Hydroxylgruppe durch eine Halogengruppe zu ersetzen, jedoch die Nitrilgruppe nicht hydrolysiert, entsteht das a,a - bis - (ss' - Halogen - alkyl) - arylacetonitril. Wird das a,a-bis-(ss'-Halogen-alkyl)-arylaceto- nitril mit einem primären Amin behandelt,
so erhält man einen 4-Aryl-piperidin-4-nitril-Ab- kömmling. Gegebenenfalls kann dieser Ab kömmling mit konzentrierter Salzsäure, bei 1300 C, in die entsprechende 4-Aryl-piperidin- 4-carbonsäure umgewandelt werden. Abkömm linge der Säure, wie Ester, Amide usw., lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Die Herstellung von Piperidin-4-nitril- Verbindungen durch Kondensation eines Aryl- a.eetonitrils, welches eine freie Methylen- gruppe besitzt, in Gegenwart eines die Ab spaltung von Halogenwasserstoff bewirkenden Mittels, mit gewissen tertiären Aminen, die eine ss-Halogen-alkylgruppe enthalten, ist be kannt (Britische Patentschrift Nr. 501135).
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung von 1-Methyl- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-äthylester, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Ben- zylcyanid in Gegenwart eines Alkaliamids mit mehr als der doppelt molek laren Menge von ss-Chlor-äthylvinyläther behandelt,
die gebil dete Verbindung einer milden Hydrolyse mit einem sauren Reaktionsmittel unterworfen, das erhaltene a,a-bis-(ss'-Oxy-äthyl)-a-phenyl- acetonitril mit einem Halogenierungsmittel, das fähig ist, eine Hydroxylgruppe durch eine Halogengruppe zu ersetzen, jedoch die Nitril- gruppe nicht hydrolysiert, behandelt, das ent standene a,a-bis-(ss'-Halogen-äthyl)
-a-phenyl- acetonitril mit Methylamin umgesetzt, das er haltene 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-nitrü durch Erhitzen mit einer Säure zur 1-Methyl- 4-phenyl-piperidin-carbonsätire verseift und diese in den Äthylester übergeführt wird.
Der bereits bekannte 1-Methyl-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureäthylester bildet eine Flüssigkeit, die bei 1430 C unter 1,5 mm sie det; sein Hydrochlorid schmilzt bei 1880 C. Er soll als Arzneimittel verwendet werden.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Mischung von 17,5 Gewichtsteilen ss-Chlor-äthylvinyläther, 9,6 Gewichtsteilen Benzylcyanid und 100 Raumteilen trockenem Toluol werden 6,5 Gewichtsteile gepulvertes Natriumamid in mehreren Portionen zuge geben. Das Gemisch wird während der all mählichen Zugabe des Natriumamids mecha nisch gerührt und auf einer Temperatur von 30-400 C gehalten.
Wenn alles Natriumamid zugegeben wor den ist, wird die Reaktionsmischung langsam zum Sieden gebracht und am Rückflusskühler während 11/2 Stunden weiter erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser beigefügt und die Toluolschicht abgetrennt. Der wässerige Teil wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten Äther-Toluolextrakte werden mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und verdampft.
Der im Hochvakuum destillierte Rückstand siedet bei 135-1400 C unter 0,2 mm. Es handelt sich um a,a-bis-(ss'- Vinyloxy-äthyl)-a-phenyl-acetonitril.
8 Gewichtsteile a,a-bis-(ss'-Vinyloxy-äthyl)- a-phenyl-acetonitril werden unter heftigem Schütteln bei 800 C zu 60 Teilen Wasser ge gossen. Darauf werden 2 Raumteile konzen trierte Salzsäure (d=1,18) zugegeben und während 10 Minuten bei 80-900 C weiterge rührt. Nach der Abkühlung wird die Mi schung mehrmals mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte werden über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet und ver dampft.
Durch Kristallisation des Rückstan des aus einer Mischung von Benzol und Petrol- äther (Siedepunkt 60-800 C) oder aus Was ser erhält man das a,a-bis-(ss'-Oxy-äthyl)-a- phenyl-acetonitril in Form von farblosen Kri stallen. Es schmilzt bei 96-980 C.
6 Gewichtsteile a,a-bis- (ss'-Oxy-äthyl) -a phenyl-acetonitrü werden in 12 Gewichtsteilen Diäthylanilin gelöst. Die Lösung wird auf 0(' C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden unter Rühren langsam 12 Gewichtsteile Thio- nylchlorid zugegeben. Wenn alles beigefügt worden ist, wird die Mischung im Wasserbad während 45 Minuten erhitzt.
Nach dem Ab- kühlen giesst man die dunkle ölige Masse auf eine Mischung von Eis und verdünnter Salz säure, lässt während 15 Minuten stehen und extrahiert das hellbraune feste Produkt, wel ches sich abgetrennt hat, mit Äther. Der Ätherextrakt wird zuerst mit verdünnter Na triumbicarbonatlösung, dann mit Wasser ge waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Petroläther (Siede punkt 40-800 C) umkristallisiert.
Man erhält das a,a-bis-(ss'-Chlor-äthyl)-a-phenyl-acetoni- tril in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 52-540 C.
4,8 Gewichtsteile a,a-bis-(ss'-Chlor-äthyl)- a-phenyl-acetonitril werden mit einer Lösung, bestehend aus 2,5 Gewiehtsteilen Methylamin in 15 Raumteilen absolutem Alkohol, im Ein schmelzrohr während 6 Stunden auf 100 bis 1150 C erhitzt. Hierauf wird der Inhalt der Röhre mit Alkohol gewaschen, der Alkohol im Vakuum verdampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen.
Nach Ex traktion mit Äther zwecks Entfernung der nichtbasischen Bestandteile wird der wässe rige Teil mit Natriumhydroxyd alkalisch ge macht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird der Äther abgedampft, dann der Rück stand im Hochvakuum destilliert. Das anfal lende 1-btethyl-4-phenyl-piperidin-4-nitril sie det bei 1260 C unter 0,2 mm.
7,5 Gewichtsteile 1-Methyl-4-phenyl-pipe- ridin-4-nitril werden mit 30 Raumteilen kon zentrierter Salzsäure (d = 1,18) in einem Autoklaven während 5 Stunden auf 1300 C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Inhalt des Reaktionsgefässes mit 4n-Natronlauge alka lisch gestellt. Dann wird, nach Extraktion mit Äther zwecks Entfernung von unverändertem Nitrtl, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbon- säure, die bei 3080 C schmilzt, auskristallisiert.
Diese Säure wird durch Behandlung mit äthyl- alkoholischer Salzsäure in üblicher Weise in den Äthylester übergeführt.