CH252651A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-pyrazin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     2-Sulfanilamido-pyrazin.            Gegenstand    der Erfindung ist ein Ver  fahren zur     Herstellung    von     2-Sulfanilamido-          pyrazin.     



  Das     2-Sulfanilamido-pyrazin,    auch     Sulfa-          pyrazin    genannt, hat sich bei klinischen Un  tersuchungen als wirksames chemotherapeu  tisches Mittel     erwiesen.    Die Einführung       dieses        Produktes    für den     medizinischen    Ge  brauch im allgemeinen wurde jedoch wegen  seiner schwierigen Herstellungsweise im  grossen     Massstabe    und wegen der damit     ver-          hundenen,

      im Vergleich zu andern     Sulfon-          amidpräparaten    gleicher Wirksamkeit und       @lcich    niedriger Giftigkeit, hohen Kosten ver  zögert.  



  Die bisher bekannten Methoden zur Her  stellung von     2-Sulfanilamido-pyrazin    erfor  dern die Umsetzung von Verbindungen wie       Acetylsulfanilylchlorid,        p-Nitro-benzolsulfo-          nylchorid    und dergleichen mit     Aminopyrazin.       Diese     Umsetzungen    erfordern die Anwen  dung von Lösungsmitteln, wie     Pyridin,    die  vom Produkt abgetrennt werden müssen.

   Um  das aktive     Material,    das     2-Sulfanilamido-          pyrazin,    zu erhalten,     ist    es nötig, das Re  aktionsprodukt weiterzubehandeln, um den       p-Penzolsubstituenten    in eine     Aminogruppe     überzuführen. Die mit dieser Methode erziel  ten Ausbeuten können nicht als gut bezeich  net werden. Die Darstellung des     2-Amino-          pyrazins    als     Zwischenprodukt    ist ebenfalls       rnit    Schwierigkeiten verbunden und deshalb  kostspielig.  



       Erfindungsgemäss    wird das     2-Sulfanil-          amido-pyra,zin    dadurch erhalten, dass man       Sulfanilamid,    ein     Halogenpyrazin    und ein  säurebindendes     Mittel    zusammen     mischt    und  zur Umsetzung bringt. Diese Umsetzung  kann durch folgende Gleichung veranschau  licht werden, wobei     Chlorpyrazin    und     Ka-          liumcarbonat    verwendet werden.

    
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    Wie aus der obigen Gleichung zu ersehen  ist:, wird als direktes Reaktionsprodukt das       Kaliumsalz    des     2-Sulfanilamido-pyrazins    er  halten. Die Anwendung von Lösungsmitteln  und Katalysatoren erübrigt sich, was zwei-         felsohne    einen Vorteil     bedeutet.    Es geht     aus    e  dem Gesagten klar hervor, dass die wesent  lichen Vorteile dieser Erfindung in der Tat  sache zu erblicken sind, dass das gewünschte  Produkt direkt durch ein billiges     und    ein-           faches    Verfahren in guter Ausbeute erhalten  wird,

   wodurch eine kommerzielle Produktion  des     2-Sulfanilamido-pyrazin    gewährleistet  wird.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren kann in  verschiedener Weise durchgeführt werden. Im  nachfolgenden sei eine vorteilhafte Ausfüh  rungsform beschrieben. Die Teile bedeuten  jeweils Gewichtsteile.  



  114 Teile     Chlorpyrazin,    844 Teile     Sulf-          anila.mid    und 210 Teile     Kaliumcarbonat    wer  den in ein geeignetes Reaktionsgefäss, das mit  Mitteln zum     Erwärmen    auf eine Aussentem  peratur von etwa 165  C, mit einem kräftigen       Rührer    und einem     Rückflusskühler    versehen  ist, eingetragen. Das     Reaktionsgemisch    wird  erhitzt, bis sich im     Rückflusskühler    ein klei  ner Flüssigkeitsstrom kondensiert. Die Innen  temperatur beträgt dann etwa     130     C.

   Das  Aufrechterhalten einer Atmosphäre von  Stickstoff oder eines     andern        inerten    Gases  über -dem Reaktionsgemisch drängt die Oxy  dation des     Sulfa-nilamids    zu gefärbten Pro  dukten zurück. Man erhitzt während     etwa     5 Stunden, während welcher Zeit die Tempe  ratur der Beschickung allmählich auf 145 bis  150  C ansteigt, wobei das     Reaktionsgemisch     in eine schwere Paste übergeht. Die     Beschik-          kung    wird dann auf etwa     100     C gekühlt und  mit etwa 500 Teilen Wasser versetzt. Nicht  umgesetztes     Chlorpyrazin    wird durch Wasser  dampfdestillation zurückgewonnen.

    



  Die Beschickung wird     mittels    einer  Säure auf     einen        pH-Wert    von 8,0 bis 9,5 ein  gestellt und hierauf auf etwa 10  C gekühlt,  um das vorhandene     übarschüs:sige        Sulfanil-          amid    zu kristallisieren. Das äusserst lösliche       Kaliumsalz    des     2-Sulfanilamido-pyrazins    be  findet sieh im Filtrat. Nach dem Erwärmen  auf etwa 75  C fällt bei Zugabe von Mineral  säure bis zur Erreichung eines     pH-Wertes    von  etwa 5 rohes     2-Sulfanilamido-pyrazin    aus.

    Das rohe     Sulfapyrazin,    welches eine schwache       Lohfarbe    besitzt, wird hierauf durch Filtrie  ren gewonnen.  



  Eine weitere Reinigung des     Sulfapyrazins     kann durch Lösen des rohen Präparates in  einer     alkalisch    n Lösung, Behandeln der Lö-         sung    mit aktivierter Tierkohle, Filtrieren  und Wiederausfällen des     Sulfapyrazins    durch  Ansäuern erfolgen. Andere Reinigungsmetho  den, z. B. solche, wie sie gewöhnlich für  andere     Sulfonamidpräparate    angewendet wer  den, sind ebenfalls geeignet.  



  Die     Ausbeute    an     2-Sulfanilamido-pyrazin     nach diesem     Verfahren    beträgt mehr als  80     %,    bezogen auf die Menge des zur Anwen  dung gelangenden     Chlorpyrazins.     



  Die Umsetzung kann auch unter Verwen  dung von     Lösungsmitteln    durchgeführt wer  den. Jedoch ist es in solchen Fällen, wo der  Siedepunkt des Lösungsmittels unterhalb  etwa 130  C liegt, z. B. bei Verwendung von  Wasser, erforderlich, ein Druckgefäss zu ver  wenden, um die zur     Umsetzung    notwendigen  Temperaturen zu erreichen. Natürlich. kann  man auch in andern Fällen     in    Druckgefässen  arbeiten, wenn man die Verwendung eines       Rückflusskühlers    vermeiden will.  



  Anstatt     -Chlorpyrazin    kann man auch  andere     Halogenpyrazine,    wie     Brompyrazin     oder     Jodpyrazin,    verwenden, jedoch dürfte  wegen der Preisfrage in erster -Linie     Chlor-          pyrazin    in Frage kommen.  



  Ferner kann man anstatt     Kaliumcarbo-          nat    auch andere säurebindende     Mittel,    wie  z. B.     Natriumcarbonat,        Natriumbicarbonat,     Natrium- und     Kaliumhydroxyd    und derglei  chen, oder eine     Erdalkalimetallverbindung          verwenden.    Im allgemeinen kann man jede  Substanz verwenden, die Halogenwasserstoff  säuren bei der Reaktionstemperatur     bindet.     



  Obgleich man     vorteilhafterweise    bei etwa.  130-165  C arbeitet, kann man auch andere  Temperaturbereiche, insbesondere während  eines Teils der Umsetzung, anwenden. Im  allgemeinen ist es zweckmässig, die Tempera  tur zwischen 125 und 175 C zu halten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-Sulf- anilamido-pyrazin, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfanilamid, ein Halogenpyrazin und eine säurebindende Substanz zusammen mischt und zur Umsetzung bringt. UNTER.AN SPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 1?5 und 175" C erfolgt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 130 und <B>105'</B> C arbeitet. 3. Zerfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man Chlorpyrazin verwen det. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass man L'rompyrazin verwendet. Verfahren nach Patentanspruch und Elen T'riteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man Jodpyrazin verwen det. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als säurebindendes 112ittel eine Alkalimetallverbindung verwen det. 2s 7. Verfahren nach Patentanspruch und den LTnteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel eine Erdalkalimetallverbindung ver wendet. ;0 B.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Chlorpyrazin verwendet, und dass man aus dem durch Um setzung der Ausgangsstoffe erhaltenen Pro dukt nicht umgesetztes Chlorpyrazin durch ,95 Wasserdampfdestillation entfernt, unver ändertes Sulfanilamid durch Einstellen des Reaktionsgemisches auf ein pA von 8,5-9,0 ausfällt und hierauf das 2-Sulfanilamido- pyra.zin durch Ansäuern der Lösung ausfällt. 40