CH245673A

CH245673A - Verfahren zur Herstellung eines Imidazolidonabkömmlings.

Info

Publication number: CH245673A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1944-11-20
Filing date: 1944-11-20
Publication date: 1946-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Imidazolidonabkömmlings. Dem ss-Biotin kommt nach den Angaben der Literatur die Formel eines 3,4-(2'-Oxo- tetrahydroimidazol) - 2 - (co - carboxy - butyl)- thiophans zu.

Bei der Reduktion des natür lichen Produktes erhält man das Desthio- biotin (du Vigneaud, Melville, Folkers, Wolf, Mozingo, geresztesy, J. Biol. Chem. 146 [1943] S.475). Demselben dürfte folgende Formel zuzuschreiben sein:
EMI0001.0019
Es wurde nun gefunden, dass man auf dem durch das folgende Formelschema skizzierten Wege zu der Verbindung der Formel I gelangen kann.

Das dabei gewon- nene synthetische Produkt zeigt an verschie denen Mikroorganismen, z. B. an Saccharo- myces cerevisiae, eine dem Biotin ähnliche Wirkung.
EMI0002.0001
Erfindungsgemäss wird zunächst a-Aceto- korksäure-dialkylester (II) verseift; dies kann zweckmässig durch Verrühren mit Al kalilauge in der Kälte geschehen.

Zur Ein- führung des Stickstoffes in das Molekül lässt man auf die a-Aceto-korksäure eine Ver bindung mit der Gruppe =N-OH einwir ken, wodurch die Verbindung (III) entsteht. Als Verbindung mit der Gruppe =N-OH kann man entweder ein diazotiertes Aryl- amin (z. B.

Anilin, Toluidin, Chloranilin und dergleichen) bei nichtmineralsaurer Lö sung verwenden oder auch salpetrige Säure; in beiden Fällen entsteht in gleicher Weise ein 8-Keto-pelargonsäureabkömmling, wel cher in 7-Stellung durch ein doppelt gebun denes Stickstoffatom substituiert ist, welches seinerseits einen reduktiv abspaltbaren Rest, nämlich einen Arylaminrest oder Hydroxyl, trägt.

Bei der nachfolgenden Hydrierung, welche zweckmässigerweise bei Gegenwart eines Katalysators und Salzsäure bei Zim mertemperatur unter gewöhnlichem Drucke durchgeführt wird, bildet sich 7-Amino-8- keto-pelargonsäure (IV).

Diese Verbindung wird durch Einwirkung von Kaliumcyanat in den entsprechenden Harnstoffabkömmling, nämlich die 7-Ureido-8-1,eto-pelargonsäure, übergeführt, welche Verbindung sofort unter Ringschluss in 4 - Methyl - 5 - (o) - carboxy-n- pentyl)-imidazolon-(2) (V) übergeht.

(Falls die 7-Amino-8-keto-pelargonsäure, wie oben beschrieben, durch reduktive Spaltung von i -Arylhy drazino - 8 - keto-pelargonsäure ge wonnen wird, bildet sich als Nebenprodukt Arylamin; das zur Herstellung des Pelargon- säurederivates verwendete Kaliumcy anat wirkt gleichzeitig auf das Arylamin ein, so dass sich als Nebenprodukt Arylharnstoff bildet.

Das 4-llethyl-5-(o,)-ca.rboxy-n-pentyl)- imidazolon-(2) lässt sich dank der Wasser löslichkeit der Alkalisalze vom Arylharn- stoff leicht trennen). Das 4-Methyl-5-(co- carboxy-n-pentyl)-imidazolon-(2) wird durch katalytische Hydrierung in das 4-Methyl-5- (o.)-carboxy-n-pentyl)-imidazolidon-(2) (I) übergeführt. Dieses schmilzt bei l41-142 C, ist leicht löslich in Alkoholen und warmem Wasser, schwerer in kaltem Wasser und Benzol. Die Alkalisalze sind leicht wasser löslich.

Es zeigt an Saecharomyces cerevisiae Biotinwirkung und kann als Arzneimittel und als Zwischenprodukt für die Herstellung pharmazeutisch wertvoller Verbindungen verwendet werden.

Beispiel: 272 Gewichtsteile a-Aceto-korksäure-di- äthylester (Kp,2 mm 185-187 ) werden mit 112 Gewichtsteilen Ätzkali in 4000 Raum teilen Wasser unter ständiger Eiskühlung während 24 Stunden verrührt. Der ölige Ester geht allmählich unter Verseifung in Lösung. Die Lösung wird mit Salzsäure schwach sauer gegen Lackmus gestellt und unverzüglich mit einer aus 93 Gewichts teilen Anilin in üblicher Weise hergestellten Diazolösung versetzt.

Nachdem man ausser- dem als Pufferlösung 340 Gewichtsteile Na triumacetat in 1200 Raumteile Wasser zu gefügt hat, verrührt man unter weiterem Kühlen während zirka 6 Stunden, wobei unter CO2-Abspaltung Kupplung eintritt. Das 8-Keto-pelargonsäure-7-phenylhydrazon (IH) fällt langsam in schönen, gelben Kri stallen aus. Es wird genutscht und aus Methanol umgelöst. Es schmilzt bei 138 bis 139 C.

Man bereitet eine Lösung von 276 Ge wichtsteilen 8-Keto-pelargonsäure-7-phenyl- hydrazon in 2700 Raumteilen 90%igem Methanol, fügt 180 Raumteile konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle zu und hy driert bei Zimmertemperatur und Atmo sphärendruck. Die berechnete Menge Wasser stoff wird rasch aufgenommen. Die Hydrie rung wird hierauf unterbrochen.

Die vom Kontakt getrennte, beinahe farb lose Lösung wird im Teilvakuum vom Me thanol befreit. Da die 7-Amino-8-keto-pelar- gonsäure besonders als Base leicht zersetzlich ist, wird auf die Trennung ihres Ilydrochlo- rides vom gleichzeitig entstehenden Anilin hydrochlorid verzichtet.

Man versetzt die wässerige Lösung der Hydrochloride mit einer Lösung von 162 Gewichtsteilen Ka- liumcyanat_ in 330 Raumteilen Wasser. Kurz darauf beginnt sich ein 01 auszuscheiden, das rasch erstarrt.

Nach 2stündigem Stehen wird genutscht. Das 4-lllethyl-5-(c)-carboxy-n- pentyl)-imidazolon-(2) (V) wird durch Ver rühren mit Sodalösung bis zur schwach phenolphthaleinalkalischen Reaktion, wobei es als Alkalisalz in wässrige Lösung geht, vom gleichzeitig entstandenen Phenylharn- stoff getrennt.

Durch Ansäuern gewinnt man das 4-Methyl-5-(co-carboxy-n-pentyl)-imid- azolon-(2) (V) vom Schmelzpunkt 168 bis 169 C in farblosen Kristallen. Es kann aus Wasser oder Alkoholen umgelöst werden.

Man neutralisiert 212 Gewichtsteile 4-Me- thyl - 5 J (w -. carboxy-n-pentyl)-imidazolon-(2 ) (V) in 4000 Raumteilen Wasser mit Soda. Die Lösung des Natriumsalzes wird bei rund 200 C im Autoklaven unter einem Druck von rund 200 atü mit Hilfe eines auf Kiesel gur niedergeschlagenen Nickelkontaktes hy driert.

Aus der vom Katalysator getrennten farblosen Lösung des Natriumsalzes des 4 - Methyl - 5 - (w-carboay-n-pentyl)-imidazol- idons-(2) (I) wird dieses nach dem Einengen durch Ansäuern, z. B. mit Essigsäure oder Ameisensäure, gefällt. Dieses kann aus Wasser oder Alkoholen umgelöst werden. Es kristallisiert in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 141-142 C und ist leicht löslich in warmem Wasser und Alkoholen, schwerer in kaltem Wasser und Benzol. Die Alkalisalze sind mit neutraler Reaktion leicht wasserlöslich.

Es zeigt an Saccharo- myces cerevisiae Biotinwirkung.

Zu einem sterisch einheitlicheren, biolo gisch ebenfalls aktiven 4-Methyl-5-(co-carb- ogy-n-pentyl)-imidazolidon-(2) gelangt man, wenn man 5-(co-carboxy-n-pentyl)-imid- azolon-(2) in Eisessig in Gegenwart von viel Platinoxyd unter gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher Temperatur hydriert.

Nach der Abtrennung des Katalysators wird der Eisessig abdestilliert und das 4-Methyl-5- (co-carbogy-n-pentyl)-imidazolidon-(2) aus siedendem Wasser umgelöst. Dieses schmilzt bei 162,5-163 C. Im übrigen stimmen die physikalischen Eigenschaften mit den oben für 4-Methyl-5-(co-carboxy-n-pentyl)-imid- azolon-(2) angegebenen überein.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Imid- a.zolidonabkömmlings, dadurch gekennzeich net, dass man a-Aceto-korksäure-dialkylester verseift und darauf durch Einwirkung einer Verbindung mit der Gruppe =N-OH in eine Verbindung der Formel EMI0004.0007 worin X einen reduktiv abspaltbaren Rest bedeutet, überführt, diese hydrierend zu 7-Amino-8-keto-pelargonsäure spaltet, daraus durch Einwirkung von Kaliumcyanat das 4 - Methyl - 5 - (a)

- carboxy - n - pentyl) -imid- azolon-(2) gewinnt und dieses katalytisch zum 4-Methyl-5-(w-carbogy-n-pentyl)-imid- azolidon-(2) reduziert. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung mit der Gruppe =N-OH ein diazotiertes Aryl- amin in nichtmineralsaurer Lösung verwen det wird.