BRPI0921608A2 - substâncias de preenchimento de granulação fina para películas de reação fotométrica - Google Patents

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Volker Zimmer
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Abstract

SUBSTÂNCIAS DE PREENCHIMENTO DE GRANULAÇÃO FINA PARA PELÍCULAS DE REAÇÃO FOTOMÉTRICA. A presente invenção refere-se a um elemento de teste diagnóstico (110) para detectar um analito em uma amostra (126) de um fluido corporal, mais particularmente, em sangue total. O elemento de teste diagnóstico (110) compreende pelo menos um campo de teste (116) que possui pelo menos um reagente de detecção, em que o reagente de detecção é configurado para atravessar pelo menos uma alteração detectável na presença do analito, mais particularmente, uma alteração óptica. O campo de teste (116) possui pelo menos uma camada de detecção (118), que compreende o reagente de detecção e que compreende partículas (137). Pelo menos 90°6 de todas as partículas (137) da camada de detecção (118) possui um tamanho de partícula real de menos que micrômetros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SUBSTÂN-
CIAS DE PREENCHIMENTO DE GRANULAÇÃO FINA PARA PELÍCULAS : DE REAÇÃO FOTOMÉTRICA".
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um elemento de teste diagnóstico para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal e a um processo para produzir tal elemento de teste diagnóstico. Tais elementos de teste di- agnóstico são usados, por exemplo, para detectar um ou mais analitos em fluidos corporais, tais como o sangue total, por exemplo, para detectar a gli- cose, ácido úrico, etanol, ou lactato, ou analitos semelhantes. No entanto, - outras aplicações também são possíveis.
TÉCNICA ANTERIOR * Na técnica anterior, inúmeros elementos de teste diagnóstico são conhecidos, os quais podem ser usados para detectar pelo menos um analito em uma amostra de um fluido corporal. O pelo menos um analito po- de ser, por exemplo, um metabólito. A detecção qualitativa e também, ou então, a quantitativa do analito pode ser realizada. Os analitos conhecidos são, por exemplo, a glicose, mais particularmente a glicose sanguínea, ácido úrico, etanol, e/ou lactato. Os outros tipos de analitos também são alternativa ou adicionalmente detectáveis. O fluido corporal pode ser, por exemplo, sangue total, plasma sanguíneo, fluido intersticial, saliva, urina, ou outros tipos de fluidos corporais. A invenção será, agora, sem restringir possíveis modalidades adicionais, descrita de maneira essencial com referência à de- tecção de glicose no sangue total.
Os elementos de teste geralmente compreendem pelo menos um reagente de detecção para a detecção qualitativa e/ou quantitativa do analito. Um reagente de detecção, geralmente, deve ser entendido para sig- nificar uma substância química ou uma mistura de substâncias químicas a qual, na presença de pelo menos um analito, altera pelo menos uma propri- edade detectável, mais particularmente, uma propriedade física ou quimíca- mente detectável. De preferência, esta alteração de propriedade ocorre es- pecificamente apenas na presença do pelo menos um analito a ser detecta-
do, mas não na presença de outras substâncias. No entanto, na prática, é ' possível tolerar uma alteração de propriedade não-específica dentro de de- ' terminados limites, na presença de outras substâncias químicas cuja pre- sença na amostra do fluido corporal é, geralmente, improvável e/ou as quais estão presentes apenas em uma concentração muito baixa.
A pelo menos uma alteração de propriedade pode ser, por e- xemplo, a alteração em uma propriedade opticamente detectável, mais parti- cularmente, uma alteração de cor. Os exemplos de elementos de teste diag- nóstico que possuem reagentes de detecção ópticos são bem conhecidos na técnica anterior. Por exemplo, o documento EP 0 821 234 B1, ao qual se - pode fazer referência, em grande parte, no contexto da presente invenção, descreve um suporte de teste diagnóstico para determinar um analito a partir 7 do sangue total por meio de um sistema de reagente, o qual está presente no suporte e que inclui um reagente de formação de cor. O suporte de teste diagnóstico compreende um campo de teste, cujo lado de carregamento de amostra, no qual a amostra é adicionada, e um lado de detecção, no qual uma alteração opticamente detectável ocorre como um resultado da reação do analito com o sistema de reagente. O campo de teste é configurado tal que os eritrócitos presentes na amostra não cheguem ao lado de detecção.
Ademais, o campo de teste possui uma lâmina transparente e uma primeira camada de película e também uma segunda camada de película aplicada à primeira camada de película. A primeira camada localizada na lâmina trans- parente está em um estado úmido e, desse modo, exibe consideravelmente menos dispersão de luz do que a segunda camada que a cobre. A primeira camada de película compreende um enchimento cujo índice refrativo é pró- ximo ao índice refrativo da água, enquanto a segunda camada contém um pigmento que possui um índice refrativo de preferivelmente pelo menos ou até mesmo > 2,0, mais particularmente de pelo menos 2,2, a uma concen- tração de preferivelmente pelo menos 25% por peso ou até mesmo mais do que25% por peso, com base na segunda camada seca. Por exemplo, a pri- meira camada pode compreender um alumínio silicato de sódio como um enchimento.
O documento US 4.312.834 revela um agente diagnóstico para a ] detecção de um material de componente.
Uma película insolúvel em água é . revelada, a qual é composta de um formador de película e um abridor de película na forma de partículas orgânicas ou inorgânicas insolúveis e finas.
O abridorde película serve para a finalidade de proporcionar a película po- rosa para que possa ocorrer a retenção suficiente da amostra pela película.
Dessa maneira, por meio de exemplo, propõe-se usar pigmentos, isto é, par- tículas que possuem um tamanho de particulado grande, pigmentos de dió- xido de titânio, por exemplo, como abridores de película.
O documento WO 2006/065900 A1 descreve uma tira de teste - ou sensor eletroquímico para medir a quantidade de um analito em um fluido biológico.
Isto compreende um sistema de enzima para a reação com o ana- ' lito.
O sistema reativo é misturado em uma matriz de polímero expansível e solúvel em água, que compreende pequenas partículas insolúveis em água que possuem um tamanho nominal de cerca de 0,05 a 20 micrômetros.
As- sim, descreve-se uma porosidade reduzida que usa pequenos particulados.
No entanto, na prática, os elementos de teste conhecidos da técnica anterior, mais particularmente, os elementos de teste que possuem pelo menos um campo de teste, possuem desvantagens e desafios técnicos.
Por exemplo, tornou-se visível que os campos de teste habituais, conforme conhecidos na técnica anterior, podem resultar em um desenvolvimento de cor não-homogêneo granular.
No entanto, tal desenvolvimento de cor não- homogêneo é, geralmente, irrelevante para os dispositivos de teste analítico convencionais, uma vez que estes possuem, de maneira comparativa, gran- des pontos de medição.
Por exemplo, os dispositivos ópticos de medição de glicose sanguínea comercialmente disponíveis possuem pontos de medição com um diâmetro de cerca de 1,5 mm.
Com tais diâmetros, um coeficiente médio de variação, isto é, a razão de um desvio padrão para um valor médio para a medição, é, por exemplo, tipicamente cerca de 1,5% em uma varia- çãode medição de tipicamente cerca de 10 a 600 mg por dl de glicose san- guínea.
No entanto, em termos de tecnologia do dispositivo, deve-se no-
tar uma tendência em direção aos dispositivos de medição analíticos que ' possuem pontos de medição menores. No entanto, com pontos de medição . menores, as não-homogeneidades, especialmente no desenvolvimento de cor da reação de detecção, tornam-se mais fortemente notáveis. Por exem- plo, paraos pontos de medição que possuem um diâmetro de abaixo de 0,5 mm, o coeficiente de variação aumenta, distintamente, mais particularmente acima do valor ainda clinicamente aceitável de cerca de 4%. Uma vez que o desenvolvimento de sistemas integrados de medição de glicose sanguínea leva aos volumes sanguíneos crescentemente menores, abaixo de cerca de 100 nanolitros, os pontos de medição de 10 micrômetros x 10 micrômetros é em tamanho, especialmente quando se usa óptica espacialmente determi- nada, tem que ser possibilitados no presente. No entanto, os campos de tes- 7 te conhecidos, geralmente, não têm a precisão necessária para esta finali- dade.
OBJETIVO DA INVENÇÃO É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um ele- mento de teste diagnóstico, um processo para produzir um elemento de tes- te diagnóstico, e também um processo para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal, todos dos quais evitam, pelo menos até um ponto substancial, as desvantagens de elementos de teste diagnóstico co- nhecidos e de processos conhecidos. Mais particularmente, a detecção quantitativa de alta precisão do pelo menos um analito deve ser possibilitada em quantidades de fluido muito pequenas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Este objetivo é alcançado pela invenção tendo as características das reivindicações independentes. Os desenvolvimentos vantajosos adicio- nais da invenção, os quais são realizáveis sozinhos ou em qualquer combi- nação, são apresentados nas reivindicações dependentes. Propõe-se um elemento de teste diagnóstico para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal, um processo para produzir um elemento de teste diag- nóstico para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal, e também um processo para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal. O elemento de teste diagnóstico em uma ou mais das modalidades ' propostas pode ser obtido de acordo com um processo de acordo com a in- R venção, e o processo de produção pode ser usado para produzir um elemen- to de teste diagnóstico em uma ou mais das modalidades descritas. Dessa maneira, para a descrição de modalidades possíveis do elemento de teste diagnóstico, pode-se fazer referência à descrição do processo de produção, Ou vice versa. No entanto, outras modalidades também são possíveis a prin- cípio. O processo proposto para detectar um analito de uma amostra de um fluido corporal é realizado usando-se um elemento de teste diagnóstico em umaou mais modalidades descritas daqui em diante.
- Em um primeiro aspecto da presente invenção, propõe-se, des- sa maneira, um elemento de teste diagnóstico para detectar um analito em 7 uma amostra de um fluido corporal. Para as modalidades possíveis deste elemento de teste, pode-se fazer referência, a princípio, à descrição acima da técnica anterior. Assim, o pelo menos um analito pode, por exemplo, ser detectado quantitativa ou qualitativamente. O pelo menos um analito pode ser, em particular, um ou mais dos analitos de glicose, ácido úrico, etanol, lactato, ou uma combinação desses analitos e/ou de outros analitos. No en- tanto, outros analitos também são detectáveis, a princípio, por exemplo, um ou maisdos analitos supramencionados. A amostra do fluido corporal pode ser, em particular, o sangue total. No entanto, outras modalidades também são possíveis a princípio, e pode-se fazer referência à descrição acima. O elemento de teste diagnóstico compreende pelo menos um campo de teste que possui pelo menos um reagente de detecção. Um cam- pode teste deve ser entendido para significar uma área contínua do reagen- te de detecção, mais particularmente, uma película que possui uma ou mais camadas, as quais, conforme será elucidado mais particularmente abaixo, podem ser aplicadas a, por exemplo, pelo menos um elemento de suporte. O reagente de detecção é configurado para desempenhar pelo menos uma alteração detectável na presença do analito. Mais particularmente, esta alte- ração detectável pode ser uma alteração física e/ou quimicamente detectá- vel. Daqui em diante, será feita referência, em particular, às alterações físi-
cas na forma de uma alteração opticamente detectável, mais particularmen- ' te, uma alteração de cor.
A princípio, no entanto, outros tipos de alterações . detectáveis também são alternativa ou adicionalmente concebíveis, por e- xemplo, alterações química e/ou eletroquimicamente detectáveis.
O reagen- tede detecção pode, em particular, compreender pelo menos uma enzima, por exemplo, glicose desidrogenase (por exemplo, FAD-, NAD*-, ou PQQ- dependente) e/ou glicose oxidase.
Assim, em geral, pode-se usar, por e- xemplo, métodos de detecção de glicose que compreendem um ou mais dos seguintes métodos de detecção enzimática ou reagentes de detecção: GOD, —GlucDOR (GDH dependente de PQQ e mutantes deles), FAD-GDH, GDH - dependente de NAD com mediador (por exemplo, diaforase) para transferir os equivalentes de redox de NADH para um mediador de nitroso anilina. 7 Ademais, o reagente de detecção pode, alternativa ou adicio- nalmente, compreender um ou mais mediadores, isto é, substâncias capa- zes de transferir cargas elétricas de uma substância para uma outra.
Mais particularmente, os mediadores podem ser usados, os quais são adequados para a transferência de elétron.
Por exemplo, esta substância pode ser a nitrosoanilina.
Ademais, o reagente de detecção pode, mais uma vez alter- nativa ou adicionalmente, compreender pelo menos um indicador.
Um indi- —cador pode ser entendido como uma substância que como tal pode alterar pelo menos uma propriedade que pode ser detectada, dependendo de cuja forma esta substância está presente.
Por exemplo, as substâncias podem ser usadas as quais, em uma forma oxidizada e uma forma reduzida, podem ter diferentes propriedades ópticas, por exemplo, cores diferentes.
Alternati- va ou adicionalmente, o indicador pode compreender uma substância que, em diferentes estados de carga, possui diferentes propriedades ópticas, por exemplo, diferentes propriedades de cor.
Assim, em geral, um reagente de detecção pode ser entendido como uma única substância ou uma mistura de substâncias, por exemplo, conforme explicado acima, uma mistura de pelo menos uma enzima, pelo menos um mediador, e pelo menos um indicador.
Tais reagentes de detecção são conhecidos, a princípio, da técnica anterior,
por exemplo, da técnica anterior descrita acima.
O campo de teste tem pelo menos uma camada de detecção ' que compreende o reagente de detecção. Um sistema possui uma única . camada de detecção que pode ser usada, ou múltiplas camadas de detec- ção podem ser usadas, as quais podem ser aplicadas no topo uma da outra, diretamente ou ao interpor uma ou mais camadas adicionais. No entanto, a preferência em particular é dada a um sistema que possui apenas uma única camada de detecção. Uma camada deve ser entendida, no contexto da pre- sente invenção, para significar, em geral, um elemento no qual um material de camada é aplicado plano a um elemento de suporte ou é formado como uma película independente. A camada pode, mas não precisa necessaria- =: mente, ser fechada, mas pode ter, por exemplo, aberturas também. No en- tanto, a preferência em particular é dada, conforme será mais particularmen- 7 te desenvolvido abaixo, a uma modalidade homogênea, preferivelmente sem orifício, substancialmente uniforme da camada de detecção que possui uma espessura de camada homogênea. A espessura de camada, isto é, a espes- sura média da camada de detecção, é preferiveimente 3 a 60 micrômetros, mais particularmente 5 a 15 micrômetros, por exemplo, 8 micrômetros, A camada de detecção compreende partículas. As partículas de- vem ser entendidas, em geral, no contexto da presente invenção, para signi- ficar corpos sólidos na faixa de micrometro ou na faixa de nanômetro, as quais não são diretamente conectadas entre si e as quais são, então, capa- zes de formar, por exemplo, um pó que flui livre no estado seco e sem outras substâncias da camada de detecção. As partículas podem, por exemplo, formar, em geral, constituintes sólidos de aerossóis, suspensões, ou pós.
De acordo com a invenção, propõe-se que as partículas tenham uma distribuição de tamanho de partícula, mais particularmente no estado seco da camada de detecção, no qual pelo menos 90% de todas as partícu- las da camada de detecção têm um tamanho de partícula real de menos que 10 micrômetros, preferivelmente de menos que 3 micrômetros, ou até mes- —momenos que 1 micrômetro.
A camada de detecção, a qual esta condição se aplica, deve ser entendida para significar toda a camada de detecção, cuja alteração é men-
surável.
Mais particularmente, ela pode ser, quando uma alteração optica- : mente detectável, tal como uma alteração de cor, por exemplo, é medida, . toda a camada de detecção opticamente reconhecível, opticamente até uma camada de reflexão ou camada de remoção, a qual se aplica à camada de detecçãoem um lado de carregamento de amostra, conforme será elucidado mais particularmente abaixo.
Por exemplo, a camada de detecção pode, conforme será elucidado mais particularmente abaixo, ser coberta por pelo menos uma camada adicional, a qual pode ter, por exemplo, propriedades refletivas.
As camadas não têm, necessariamente, que ser delimitadas de forma clara entre si.
A camada de detecção deve, localmente vista a partir F do lado de detecção, ser entendida para significar que cada camada que é medida, até, por exemplo, as partículas refletoras e/ou um outro objeto refle-
7 tor de uma camada direta ou indiretamente adjacente.
Um tamanho de partícula deve ser entendido para significar um diâmetro equivalente de uma partícula, isto é, um diâmetro de um grânulo que possui um volume e/ou uma superfície similar ao das partículas.
Diver- sos processos para determinar a distribuição de tamanho de partícula po- dem ser usados.
Existem deferentes casos que têm que ser distinguidos en- tre si, Para os materiais brutos, tais como, por exemplo, um ou mais enchi- mentos que podem ser constituintes da camada de detecção, o tamanho de partícula pode, por exemplo, ser determinado por meio de dispersão de laser e/ou difração de laser.
Em uma montagem de camada, por exemplo, da ca- mada de detecção e opcionalmente de uma camada de remoção aplicada a ela, os processos ópticos também podem ser usados, por exemplo, os pro- cessos que são baseados em reconhecimento de imagem.
Deste modo, uma distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, na camada de de- tecção, por exemplo, pode ser determinada abaixo de uma faixa de 3 mi- crômetros a 10 micrômetros.
Por outro lado, outros processos também po- dem ser, alternativa ou adicionalmente, usados, tais como, por exemplo, mi- croscopia de eletrônica de varredura de amostras, por exemplo, seções transversais de micrótomo.
Por meio de tais processos, é possível determi- nar, por exemplo, os tamanhos de partícula e distribuições de tamanho de partícula na camada de detecção e, opcionalmente, também em uma ou : mais camadas aplicadas a ela, tal como a camada de remoção opcional, por . exemplo.
Uma identificação clara das partículas também pode ser realizada, por exemplo, ao usar adicionalmente espectroscopia por dispersiva de ener- giaderaiosx(EDX). Quando se usa os processos de microscopia de eletrô- nica, a resolução é tipicamente suficiente na faixa do nanômetro, onde é possível gravar, por exemplo, todas as partículas que possuem um tamanho de partícula > 1 nanômetro.
Em geral, os aparelhos e processos para deter- minar a distribuição de tamanho de partícula são conhecidos por uma pes- soa versada na técnica e são comercialmente disponíveis.
No contexto da - presente invenção, a determinação óptica da distribuição de tamanho de partícula pode ser usada, uma vez que, preferivelmente, a alteração detec- 7 tável é uma alteração opticamente detectável.
Por exemplo, ela pode ser a análise automática de imagem de uma imagem da camada de detecção, conforme será mais particularmente desenvolvido abaixo.
Este reconheci- mento automático de imagem pode ser realizado, por exemplo, ao capturar uma imagem de pelo menos uma parte da camada de detecção por meio de uma câmera ou um outro detector de imagem de resolução espacial e então ao reconhecer as partículas individuais através de reconhecimento de ima- geme designá-las a uma distribuição de tamanho.
Em geral, é possível usar, por exemplo, todas as partículas reconhecidas para determinar a distribuição de tamanho de partícula.
No entanto, na prática, uma vez que as partículas são geralmente apenas reconhecidas como tais apenas acima de um tama- nho mínimo, apenas as partículas acima de um tamanho mínimo pré- definidotambém, por exemplo, podem ser consideradas na determinação da distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, apenas acima de um ta- manho mínimo de 10 nanômetros a 200 nanômetros, mais particularmente,
um tamanho de partícula de 50 nanômetros a 100 nanômetros.
Um tamanho de partícula real deve, no contexto da presente in- venção, ser entendido para significar o tamanho de partícula das partículas na camada de detecção, na forma na qual as partículas são realmente apre- sentadas na camada de detecção.
Se as partículas na camada de detecção forem compostas de múltiplas partículas primárias, por exemplo, na forma de aglomerados e/ou agregados, os quais se aderem, o diâmetro equivalente - do agregado ou aglomerado deve ser usado, e não o diâmetro equivalente das partículas primárias. A presente invenção então, não inclui casos nos quaisacamada de detecção é produzida tal que a produção dela faz uso de pós que, nominalmente, possuem as propriedades mencionadas, mas nas quais as partículas do pó, por exemplo, durante a produção da camada de detecção, interagem entre si, tal que os aglomerados e/ou agregados estão presentes na camada de detecção final e preferivelmente seca e assim por diante, junto com todas as partículas na camada de detecção finalizada, a - condição mencionada não é mais satisfeita.
Mais particularmente, pelo menos 80% de todas as partículas da T camada de detecção podem ter um tamanho de partícula real de menos que 5 micrômetros, mais particularmente, menos que 1 micrômetro. É particular- mente preferido que pelo menos 70% de todas as partículas da camada de detecção tenham um tamanho de partícula real de menos que 900 nanôme- tros, preferivelmente menos que 800 nanômetros.
As partículas da camada de detecção podem ter, em particular, um tamanho médio de partícula de 10 nanômetros a 5 micrômetros, preferi- —velmente, de menos que 1 micrômetro. O tamanho médio de partícula pode ser preferivelmente de 20 nanômetros a 1 micrômetro e, particularmente, de preferência, de 20 nanômetros a 500 nanômetros. Alternativa ou adicional- mente, o tamanho médio de partícula pode ser preferivelmente de 70 nanô- metros a 5 micrômetros, mais particularmente, de 70 nanômetros a 1 micrô- metro, e particularmente, de preferência, de 70 nanômetros a 500 nanôme- tros.
As partículas da camada de detecção podem ter, em particular, um tamanho médio de partícula de menos que 1 micrômetro, mais particu- larmente, de menos que 500 nanômetros, e particularmente, de preferência, de até 300 nanômetros, ou até mesmo menos que 100 nanômetros, por e- xemplo, 25 nanômetros ou menos.
Um tamanho médio de partícula pode ser entendido para signifi-
car, por exemplo, o mediano de todos os tamanhos de partícula da distribui- : ção de tamanho de partícula, que é, habitualmente, referida como dso. Esse - mediano é selecionado tal que cerca de 50% das partículas possuem um tamanho de partícula abaixo do valor de dso, e cerca de 50% das partículas possuium tamanho de partícula acima deste mediano.
As partículas podem compreender, em particular, um ou mais dos seguintes materiais: SiO,; terra diatomácea; um silicato, mais particu- larmente, um alumínio silicato de sódio; um óxido de metal, mais particular- mente, um óxido de alumínio e/ou um óxido de titânio; um material oxídico sintético, mais particularmente, um material oxídico nanoparticulado, mais - particularmente, um óxido de silício nanoparticulado e/ou óxido de alumínio e/ou óxido de titânio; caulim; vidro em pó; sílica precipitada; sulfato de cálcio Í x 2 HO.
É particularmente preferido que todas as partículas da camada de detecção tenham um tamanho de partícula de mais que 10 nanômetros, mais particularmente, de mais que 20 nanômetros ou de mais que 100 na- nômetros, para serem partículas inorgânicas. Conforme já definido acima, o termo "partícula" não deve incluir um formador de película orgânica e uma película orgânica formada dele, uma vez que as películas não são geralmen- te compostas de particulados soltos, os quais não são conectados entre si, mas desde que as películas geralmente formem uma camada contínua. No entanto, as partículas da camada de detecção podem, conforme será mais particularmente desenvolvido abaixo, ser embutidas em pelo menos um tal formador de película.
A camada de detecção pode ter, em particular, um índice refrati- vo de 1,1 a 1,8, preferivelmente de 1,2 a 1,5. Assim, a camada de detecção pode ter em particular, ou em um estado seco ou em um estado úmido, um Índice refrativo que é próximo do índice refrativo de água (cerca de 1,33).
O elemento de teste diagnóstico, mais particularmente o pelo menos um reagente de detecção e/ou a pelo menos uma camada de detec- ção, pode ser configurado, em particular, tal que a alteração detectável seja concluída em um período que é menor do que 60 segundos, preferivelmente,
menor do que 40 segundos, e particularmente, de preferência, 20 segundos ou menos. Este período também pode ser referido como o tempo de refra- : ção. Se, por exemplo, a alteração detectável incluir uma alteração óptica na forma de uma alteração de cor, o tempo de refração pode ser definido por, porexemplo, aquele intervalo da aplicação da amostra no campo de teste no qual uma reação de cor é concluída até o ponto em que a refletância relativa altera, subsequentemente, por menos que 1% por metade de um segundo. À refletância relativa pode, por exemplo, ser a razão da refletância para uma refletância de um elemento de teste com nenhuma amostra e/ou para um padrão de calibração. O tempo de refração pode, por exemplo, ser definido * através da seleção apropriada da química de teste do reagente de detecção e/ou através da composição total do campo de teste e/ou através da distribu- | : ição de tamanho de partícula usada no contexto da presente invenção.
O campo de teste pode ter, em particular, um lado de carrega- mento para aplicar a amostra do fluido corporal e um lado de detecção para detectar uma alteração no reagente de detecção, mais particularmente, uma alteração óptica, por exemplo, uma alteração de cor. Além disso, o campo de teste pode ter pelo menos uma camada de remoção. Esta camada de remoção pode ter múltiplas funções. Por exemplo, esta camada pode ser configurada para separar os constituintes grossos da amostra, mais particu- larmente para separar os eritrócitos. Alternativa ou adicionalmente, a cama- da de remoção também pode ser configurada para cobrir a cor inerente da amostra, por exemplo, a cor inerente do sangue. Para esta finalidade, a ca- mada de remoção pode, conforme ainda será explicado em detalhes abaixo, compreender, por exemplo, pelo menos um pigmento, preferivelmente, pelo menos um pigmento branco. Por outro lado, alternativa ou adicionalmente, a camada de remoção também pode ser configurada para satisfazer uma fun- ção refletiva, por exemplo, para refletir uma luz de medição que é intercalada na camada de detecção, e/ou a luz emitida na camada de detecção, tal co- moa luz fluorescente, por exemplo. A camada de remoção pode ser disposta, em particular, em um lado da camada de detecção voltada para o lado de carregamento. Por e-
xemplo, a camada de remoção pode ser aplicada direta ou indiretamente na ] camada de detecção. Uma aplicação indireta pode ser entendida para signi- . ficar, por exemplo, a interposição de uma ou mais camadas adicionais. À camada de remoção pode ser configurada, em particular, tal que os constitu- intes grossos da amostra, mais particularmente, no caso de eritrócitos do sangue total, não serem capazes de alcançar o lado de detecção da camada de detecção ou não serem capazes de até alcançar a camada de detecção. Os constituintes grossos podem ser entendidos para significar, em geral, os constituintes que possuem um tamanho, por exemplo, um tamanho de partí- —cula e/ou um diâmetro equivalente, de mais que 1 micrômetro, mais particu- - larmente, de mais que 5 micrômetros. Os eritrócitos, em particular, que pos- suem uma cor inerente característica e intensiva, são capazes de interferir " ou até mesmo prevenir a detecção habitual de cor de glicose sanguínea, por exemplo, através dos reagentes de detecção descritos acima, no lado de detecção.
A camada de remoção pode, em particular, ser com granulação grossa, isto é, pode ser igualmente o particulado, e as partículas desta ca- mada de remoção podem ser mais grossas do que as partículas da camada de detecção. Mais particularmente, a camada de remoção pode ter partícu- las de mais do que um micrômetro em tamanho. Mais particularmente, a camada de remoção pode ter pelo menos um pigmento, isto é, um corante de particulado, preferivelmente, um corante inorgânico, com partículas que possuem um tamanho médio de partícula que está acima do comprimento de onda de luz usado para a detecção óptica, por exemplo, acima de um comprimento de onda de 660 nanômetros. Mais particularmente, a camada de remoção, conforme explicado acima, pode ter pelo menos um pigmento para cobrir, de maneira óptica, qualquer cor inerente de sangue. A camada de remoção pode compreender, em particular, pelo menos um pigmento branco. A camada de remoção pode compreender, por exemplo, um ou mais dos seguintes pigmentos: dióxido de titânio; dióxido de zircônio; titanato de bário; zirconato de bário; silicato de zircônio. Uma combinação dos pigmen- tos mencionados e/ou de outros pigmentos também é possível. A preferên-
cia em particular é dada para o uso de dióxido de zircônio e/ou dióxido de ' titânio. O pigmento possui, preferivelmente, um tamanho médio de partícula . de entre 200 nanômetros e 400 nanômetros para a reflexão ótima da luz.
Alternativa ou adicionalmente, a camada de remoção pode, op- cionalmente, ter pelo menos um enchimento, preferivelmente um enchimento com um índice refrativo de < 2,0. Este enchimento torna possível conferir, por exemplo, um comportamento de sucção e/ou uma transparência na ca- mada de remoção. O pelo menos um enchimento pode compreender, por exemplo, sílica e/ou um silicato. Por exemplo, o enchimento pode ter um ta- —manho médio de partícula de < 5 micrômetros. - Mais particularmente, a camada de remoção pode ter um pig- mento com um índice refrativo de pelo menos 2,0, preferivelmente de pelo ' menos 2,2 ou até mesmo de pelo menos 2,5, em uma concentração de pelo menos 25% por peso, com base em uma camada seca, isto é, uma camada de remoção seca. Este pigmento pode ser, em particular, partículas de dió- xido de titânio e/ou partículas de dióxido de zircônio, ou o pigmento pode compreender esses tipos de partículas. No entanto, outras modalidades também são possíveis. As partículas de dióxido de titânio ou as partículas de dióxido de zircônio podem ter, em particular, um tamanho médio de partícula de, por exemplo, pelo menos aproximadamente 300 nanômetros. No entan- to, os desvios de preferivelmente não mais que 50%, particularmente, de preferência de não mais que 10%, podem ser toleráveis. Um tamanho de partícula de 300 nanômetros é geralmente ótimo para o pigmento branco que reflete a luz visível. As partículas de dióxido de titânio possuem, em par- ticular, as propriedades de dispersão de luz de modo que a camada de re- moção também pode agir ao mesmo tempo em que uma camada de reflexão a fim de refletir luz irradiada do lado de detecção. No entanto, alternativa ou adicionalmente, a montagem de camada do campo de teste também pode compreender, além disso, pelo menos uma camada de reflexão que pode ter as propriedades mencionadas.
O elemento de teste diagnóstico pode, conforme explicado aci- ma, ser formado como uma montagem de camada e/ou pode compreender
: uma montagem de camada.
Além da pelo menos uma camada de detecção, ' ele pode compreender, além da pelo menos uma camada de remoção e/ou . pelo menos uma camada de reflexão.
O campo de teste pode ser aplicado pelo menos em um elemento de suporte com seu lado de detecção.
Mais particularmente, o elemento de teste diagnóstico pode, então, compreender pelo menos um elemento de suporte, com o elemento de suporte preferivel- mente tendo pelo menos uma região transparente.
O campo de teste pode ser aplicado à região transparente com seu lado de detecção.
O elemento de suporte pode ser, por exemplo, um elemento de suporte plano, mais particu- larmente, um elemento de suporte na forma de uma tira.
Por exemplo, o e- S lemento de suporte pode compreender uma camada plástica, uma camada de papel, uma camada de cerâmica ou uma montagem de laminado e/ou ' uma combinação das camadas mencionadas.
Por exemplo, o elemento de suporte pode ser substancialmente opaco fora da região transparente para queolado de detecção do campo de teste seja perceptível apenas através da região transparente.
O lado de carregamento da amostra pode, então, ser disposto em um lado do campo de teste voltado para longe do elemento de suporte.
O elemento de teste diagnóstico pode ser formado tal que a amos- tra do fluido corporal seja diretamente aplicada ao lado de carregamento e então, por exemplo, o lado de carregamento é diretamente acessível a um usurário do elemento de teste diagnóstico e o usuário pode, por exemplo, pingar, borrifar, ou aplicar diretamente, de algum outro modo, uma amostra na área do lado de carregamento que é pelo menos parcialmente acessível.
Alternativamente, um sistema de transporte também pode ser fornecido, o —qualé configurado para transportar a amostra do fluido corporal a partir de um local de carregamento disposto em uma outra localização para o lado de carregamento, mas isso é menos preferido.
A camada de detecção pode, conforme já mencionado repeti- damente acima, compreender não apenas as partículas e o reagente de de- tecção, mas também substâncias adicionais.
As partículas são, preferivel- mente, não idênticas ao reagente de detecção ou pelo menos não comple- tamente idênticas ao reagente de detecção, e, conforme descrito acima, o reagente de detecção também pode ser uma mistura de múltiplos reagentes de detecção ou múltiplas substâncias, que, juntas, formam o reagente de . detecção. A camada de detecção pode ser, por exemplo, análoga à primeira camada de película descrita no documento EP 0 821 234 B1 do suporte de teste diagnóstico, à parte da distribuição de tamanho de partícula descrita acima. Assim, a camada de detecção pode compreender, por exemplo, pelo menos um formador de película orgânica. Por exemplo, este pelo menos um formador de película pode compreender uma dispersão de propionato de polivinila. No entanto, outros formadores de película também podem ser al- ternativa ou adicionalmente usados, - Em um segundo aspecto da presente invenção, propõe-se um processo para produzir um elemento de teste diagnóstico para detectar um ' analito em uma amostra de um fluido corporal. Conforme explicado acima, este elemento de teste diagnóstico pode ser, mais particularmente, um ele- mento de teste diagnóstico de acordo com uma ou mais das modalidades descritas acima ou uma ou mais das modalidades exemplificativas ainda a serem descritas abaixo. O elemento de teste diagnóstico possui pelo menos um campo de teste dotado de pelo menos um reagente de detecção. O rea- gente de detecção é configurado para passar por pelo menos uma alteração na presença do analito, mais particularmente, uma alteração óptica. O cam- po de teste tem pelo menos uma camada de detecção que compreende o reagente de detecção. No processo, a camada de detecção é gerada tal que essas partículas tenham, com pelo menos 90% de todas as partículas da camada de detecção que possuem um tamanho de partícula real de menos que 10 micrômetros, preferivelmente, de menos que 3 micrômetros ou até mesmo de menos que 1 micrômetro. Para as distribuições de tamanho de partícula particularmente preferidas, pode-se fazer referência à descrição acima.
A camada de detecção pode ser gerada, em particular, através — de pelomenos um processo químico molhado, mais particularmente, a partir de uma ou mais dispersões, preferivelmente, dispersões aquosas. Tais pro- cessos formadores de camada de uma ou mais dispersões são conhecidos,
à princípio, por uma pessoa versada na técnica, e pode-se fazer referência, Ú de maneira exemplificativa e sucessiva, por exemplo, à técnica anterior su- . pramencionada, mais particularmente, o documento EP 0 821 234 B1.
Para garantir que as condições mencionadas para a distribuição de tamanho de partícula estejam presentes na camada de detecção finaliza- da, os diferentes processos podem ser usados. Mais particularmente, pelo menos um pó, por exemplo, um pó de pigmento, pode ser usado para forne- cer as partículas na camada de detecção. Este pó pode compreender aglo- merados dos particulados primários, os quais já podem estar diretamente presentes no pó de partida ou os quais podem, temporariamente, formar, - também durante o processo de produção, por exemplo, na dispersão, No entanto, o pó de pigmento no processo de produção proposto é processado : por meio de pelo menos um processo de dispersão mecânica a fim de que- brar os aglomerados pelo menos parcialmente, para que a distribuição de tamanho de partícula mencionada acima esteja presente na camada de de- tecção. Um processo de dispersão, geralmente, deve ser entendido para significar um processo no qual o pó, por exemplo, o pó de pigmento, é distri- buído em pelo menos um meio líquido, preferivelmente, um meio aquoso, sem o pó dissolvedor neste meio, para que uma dispersão se forme. A dis- persão pode ser misturada com substâncias adicionais. Um processo de dispersão mecânica deve — em oposição aos processos de dispersão quíimi- ca, que podem, todavia, ser adicionalmente usados, apesar deste ser me- nos preferido — ser entendido para significar um processo de dispersão no qual a distribuição do pó no meio é mantida por meio de uma ação mecânica na dispersão. Esta ação mecânica pode ser afetada, em particular, tal que, com esta ação mecânica, grandes forças de cisalhamento tenham um efeito na dispersão e, mais particularmente, no pó e nos aglomerados presentes nele, a partir do qual os agregados também devem ser incluídos, e então, estes são quebrados, pelo menos parcialmente, para formar partículas me- —nores que satisfazem a condição de distribuição de tamanho de partícula supramencionada. Mais particularmente, um dissolvedor pode ser usado para reali-
zar o processo de dispersão mecânica. Um dissolvedor deve, geralmente, ser entendido para significar um aparelho que pode manter a distribuição do . pó em um meio, mais particularmente, uma distribuição substancialmente homogênea, e pode exercer, ao mesmo tempo, grandes forças de cisalha- mento na dispersão. Por exemplo, essas forças de cisalhamento podem ser exercidas por meio de duas ou mais superfícies que rolam uma na outra e espaçadas de maneira próxima entre si, entre as quais a dispersão é recebi- da. Por exemplo, os dissolvedores na forma de agitadores de disco estão comercialmente disponíveis, nos quais as grandes forças de cisalhamento são exercidas na dispersão por meio de um disco de agitação, que é posto - em um movimento giratório, e então, os aglomerados são separados. Alter- nativa ou adicionalmente, os dissolvedores, de acordo com um princípio de : rotor/estator, podem ser usados. Através de tais dissolvedores, é então pos- sível gerar ou processar uma dispersão da qual a camada de detecção é gerada, e então, a condição mencionada acima para a distribuição de tama- nho de partícula é satisfeita.
Alternativa ou adicionalmente, uma usina com três rolamentos (também chamada de usina com três rolos) pode ser usada para realizar o processo de dispersão mecânica, mais particularmente, para dispersar os enchimentos. Com tal usina com três rolamentos, faz-se uso de pelo menos três rolos ou cilindros, os quais rolam um sobre o outro em velocidades dife- rentes. O intervalo entre os rolos ou cilindros é, geralmente, definido tal que comparativamente pequeno, por exemplo, 1 mm, abaixo até a faixa do na- nômetro.
Para fornecer as partículas, uma opção possível, conforme será elucidado mais particularmente abaixo, é usar as partículas comercialmente disponíveis, as quais satisfazem a condição mencionada para a distribuição de tamanho de partícula. No entanto, os processos de moagem também po- dem ser alternativa ou adicionalmente usados. Por exemplo, para fornecer as partículas, pode-se fazer uso de, por exemplo, pelo menos um pó, mais particularmente, pelo menos um pó de pigmento, sendo que o pó está sujeito a pelo menos uma etapa de moagem. Uma etapa de moagem deve ser en-
tendida para significar um processo no qual o pó em um estado seco ou em ' um molhado é moído pela ação de forças mecânicas. Diversos processos de - moagem são conhecidos. Por exemplo, a pelo menos uma etapa de moa- gem pode compreender, por exemplo, uma etapa de moagem molhada, mais particulamente, em uma usina de grânulo, e/ou uma etapa de moagem a seco, mais particularmente, em uma usina com jato de ar. Outros proces- sos de moagem também são conhecidos por uma pessoa versada na técni- ca e são comercialmente disponíveis, e então, as usinas correspondentes podem ser selecionadas, as quais podem ser adaptadas ao tipo de pó e/ou aotipode distribuição de tamanho de partícula desejada. - Pode-se fazer uso, em particular, de um pó de um material oxí- dico sintético quando se fornecem as partículas. Tais materiais oxídicos sin- " téticos já estão, em parte, conforme ainda será explicado, de modo exempli- ficativo, em detalhes abaixo, comercialmente disponíveis nos tamanhos de partícula mencionados, por exemplo, a partir de fabricantes de material que se especializaram em micromateriais e/ou nanomateriais. Mais particular- mente, o pelo menos um material oxídico sintético pode ser o material oxídi- co nanoparticulado. Um material nanoparticulado deve ser entendido, no contexto da presente invenção, significar, em geral, um material que possui partículas dotadas de um tamanho médio de partícula de abaixo de 100 na- nômetros. Mais particularmente, o material oxídico pode ser óxido de silício e/ou óxido de alumínio e/ou óxido de titânio, por exemplo, Al2O3 e/ou TiO, e/ou SiO>z. Mais particularmente, os óxidos mencionados, os quais também podem estar presentes como óxidos misturados, podem estar pre- sentes naforma de nanoparticulado.
Em um aspecto adicional da presente invenção, propõe-se um processo para detectar um analito em uma amostra de um fluido corporal, mais particularmente, o sangue total. Faz-se uso, no presente, de um ele- mento de teste diagnóstico em uma ou mais das modalidades descritas aci- —mace/ouem uma ou mais das modalidades ainda a serem descritas em deta- lhes abaixo. A amostra tem um volume de menos que 2 microlitros, mais particularmente, de menos que 0,5 microlitros, e particularmente, de prefe-
rência, de menos que 0,3 microlitros, por exemplo, de 100 nanolitros. Mais particularmente, a alteração detectável do pelo menos um reagente de de- - tecção do campo de teste do elemento de teste diagnóstico usado, conforme explicado acima, pode ser uma alteração opticamente detectável. Neste ca- so, é particularmente preferido que um detector óptico espacialmente de re- solução seja usado para detectar a alteração detectável. Um detector óptico espacialmente de resolução deve ser entendido para significar um significar um detector óptico que possui uma multiplicidade de sensores ópticos, os quais são capazes de gravar as regiões do lado de detecção da camada de detecção, as quais não são completamente congruentes. Mais particular - mente, o detector óptico espacialmente de resolução pode compreender pe- lo menos um sensor de imagem, isto é, um arranjo de detectores ópticos, os ' quais podem ser unidimensionais ou bidimensionais. Mais particularmente, o detector óptico pode, então, compreender uma placa de CCD e/ou placa de CMOS. Além disso, o detector óptico espacialmente de resolução pode compreender pelo menos um elemento óptico para captar a imagem do lado de detecção e/ou da camada de detecção em uma superfície sensível a i- magem do detector óptico espacialmente de resolução. Um detector óptico espacialmente de resolução e os volumes de amostra pequenos menciona- dos fazem as vantagens da presente invenção, as quais ainda serão descri- tas em detalhes abaixo, particularmente visíveis, uma vez que as camadas de detecção convencionais levam a uma grande incerteza na detecção devi- do aos efeitos umectantes desvantajosos e a aspereza da alteração detectá- vel, mais particularmente, da alteração opticamente detectável.
O elemento de teste diagnóstico proposto, o processo de produ- ção proposto, e o processo de detecção proposto possuem inúmeras vanta- gens comparadas aos aparelhos e processos conhecidos do tipo menciona- do. Por exemplo, uma base importante para a presente invenção é o reco- nhecimento de que o uso de pequenos particulados na forma de partículas para produzir uma camada de detecção geralmente resulta na formação de agregado, e então, a camada de detecção não é mais capaz de lucrar com o pequeno tamanho do particulado das partículas primárias. Uma tira de teste,
a qual é produzida conforme os processos conhecidos da técnica anterior a ' partir de substâncias que possuem os tamanhos de particulado descritos, - terá então, em geral, dessa maneira, apenas particulados em um estado a- gregado. Os tamanhos do particulado, os quais são conhecidos a partir dos processos de produção habituais e os quais são usados como material de partida em pós, são, então, apenas valores nominais que não são geralmen- te encontrados novamente na distribuição de tamanho de partícula real na camada de detecção. Geralmente, o material de partida (o qual é referido no presente, em geral, como um enchimento ou o qual pode conter pelo menos um enchimento) tem que ser disperso de maneira fina na produção da ca- . mada de detecção. No caso de alguns enchimentos, tais como Aerosils e/ou Aeroxides, por exemplo, isto não deve geralmente ser considerado em parti- : cular, uma vez que tais substâncias foram otimizadas pelo fabricante em muitos casos para a fácil conveniência de disco.
Em contrapartida, de acordo com a invenção, a produção do e- lemento de teste diagnóstico que possui uma camada de detecção pode ser realizada, a qual resulta em uma distribuição de tamanho de partícula consi- deravelmente mais favorável na camada de detecção finalizada. Por exem- plo, pode-se fazer uso de pós de partida que possuem os tamanhos médios de partícula de, por exemplo, até 50 nanômetros, preferivelmente até 30 na- nômetros, nos quais a dispersão das partículas pode ser fornecida antes da produção da camada de detecção, por exemplo, antes da aplicação de uma dispersão para produzir a camada de detecção para o elemento de suporte, e então, os tamanhos de partícula satisfazem a condição mencionada. Os tamanhos de partícula das partículas primárias do pó de partida podem, por exemplo, permanecer substancialmente preservados, ou a aglomeração e/ou agregação das partículas primárias pode ocorrer apenas até um certo grau durante a produção.
Os materiais de partida, os quais podem ser usados para produ- zira dispersão são materiais comercialmente disponíveis, por exemplo, pós comercialmente disponíveis que já têm o tamanho de particulado desejado ou a distribuição de tamanho de partícula. No entanto, alternativa ou adicio-
nalmente, também é concebível que pelo menos partes das substâncias de partida, por exemplo, do pelo menos um pó, sejam inicialmente moídas con- - forme descrito acima antes da geração da camada de detecção a fim de al- cançar uma distribuição de tamanho de partícula correspondente que tem tamanhos de grão preferidos.
Ademais, tornou-se visível que, conforme será elucidado mais particularmente abaixo, nem todos os materiais são adequados para tal pro- cesso, uma vez que, dependendo do material selecionado durante a disper- são, tais materiais também podem agir como espessantes, e isso pode levar à formação de gel. Mais particularmente, determinados materiais podem - possivelmente agir como espessantes a partir, por exemplo, de uma concen- tração de mais do que 3% por peso, mais particularmente mais do que 5% ' por peso, ou até mesmo mais do que 20% por peso, com base na dispersão. No entanto, descobriu-se que os materiais supramencionados são particu- larmente vantajosos, uma vez que tal ação espessante não ocorre ou pelo menos geralmente não ocorre, pelo menos em concentrações de até 3% por peso na dispersão, preferivelmente de mais do que, por exemplo, até 5% por peso ou até 20% por peso.
A presente invenção é adicionalmente baseada em superar os preconceitos técnicos que são, normalmente, avançados em relação às ca- madas de detecção de granulação fina. Por exemplo, o efeito de pequenas partículas na profundidade da sombra e no tempo de refração em camadas de detecção foi, até aqui, desconhecido. Para se alcançar a precisão neces- sária, é necessário no caso de, por exemplo, detecção óptica alcançar dife- renças de refletância em geral, também referidas como um deslocamento de reação, de mais do que 40%, preferivelmente de mais do que 50% ou até mesmo mais do que 60%, a refletância relativa, com base no valor nulo da camada de detecção seca, entre as concentrações de glicose de 10 mg/dl! e 600 mg/dl, que tipicamente forma uma faixa de medição. A refletância deve, geralmente, ser entendida para significar a reflexão difusa e não-direcionada de ondas, mais particularmente, de luz, em oposição a uma reflexão direcio- nada e regular. A refletância é normalmente relacionada à superfície do lado de detecção e também referida como o grau de refletância. O grau de refle- tância deve ser entendido para significar a razão da luminância enviada por . uma superfície para a luminância de uma superfície em um branco de refe- rência. A refletância é um valor habitual medido em elementos ópticos de teste, tais como os elementos de teste descritos na técnica anterior, por e- xemplo, e conhecidos neste campo para uma pessoa versada na técnica.
Ademais, os tempos de refração de menos que 10 segundos têm que ser alcançados, em geral, com elementos de teste diagnóstico habi- tuais. O tempo de refração deve ser entendido para significar o tempo no qual um estado substancialmente estável ocorreu depois da aplicação da - amostra para o campo de teste. No entanto, particularmente no caso de tempos de refração, até agora, temia-se que os ingredientes empacotados : de maneira mais densa da camada de detecção precisassem de um tempo mais longo para penetrar e se dissolver através do fluido da amostra. O lí- quido da amostra pode ser, por exemplo, sangue ou plasma sanguíneo re- cuperado a partir dele após a remoção dos eritrócitos, O mais surpreendente é que, conforme ainda será explicado em detalhes abaixo, no caso das distribuições de tamanho de partícula preferi- das, o deslocamento de refletância praticamente não se alterou em compa- ração às camadas de detecção com granulação grossa e também ao tempo de refração que permaneceu, pelo menos aproximadamente, o mesmo. No entanto, ao mesmo tempo, a umectação consideravelmente mais homogê- nea dos campos de teste foi alcançada, e como um resultado, conforme ain- da será igualmente explicado em detalhes abaixo, o coeficiente de variação em particular foi reduzido de maneira distinta. Ao superar os preconceitos mencionados, então, é possível gerar elementos de teste diagnóstico que possuem uma precisão consideravelmente maior comparada aos elementos de teste diagnóstico convencionais e os quais, ao mesmo tempo, também são adequados para medir volumes muito pequenos de amostras, mais par- ticularmente, ao usar os detectores ópticos espacialmente de resolução.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Os detalhes e características adicionais da invenção são revela-
dos na descrição a seguir das modalidades exemplificativas preferidas, mais particularmente, em conjunto com as sub-reivindicações. As modalidades - exemplificativas são, pelo menos em parte, retratadas esquematicamente nas figuras. Os mesmos símbolos de referência nas figuras individuais refe- rem-se aos elementos que são os mesmos ou similares em função ou aos elementos que se correspondem entre si em termos de suas funções. A in- venção não é restrita às modalidades exemplificativas. Em particular: a figura 1 mostra uma vista esquemática em corte transversal de um elemento de teste diagnóstico, de acordo com a presente invenção; - as figuras 2A e 2B mostram exemplos de umectação de uma superfície de campo de teste de um campo de teste de um elemento de tes- : te diagnóstico convencional (figura 2A) e de um elemento de teste diagnósti- co, de acordo com a invenção (figura 2B); | a figura 3 mostra as curvas de refletância de elementos de teste diagnóstico, de acordo com as figuras 2A e 2B; a figura 4 mostra as curvas de refletância de modalidades e- xemplificativas adicionais de elementos de teste diagnóstico, de acordo com a presente invenção; a figura 5 mostra as curvas de refletância de amostras com os ingredientes dispersos em diferentes modos; as figuras 6A a 6D mostram imagens microscópicas de amostras de granularidade variante; as figuras 7A e 7B mostram os desvios padrão dos valores gray nasfiguras S8Aa6D;e as figuras 8A e 8B mostram as funções de autocorrelação dos valores gray nas figuras 6A a 6D.
MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS A figura 1 mostra esquematicamente uma montagem possível de um elemento de teste diagnóstico 110 em uma vista em corte transversal, cuja montagem também pode ser usada no contexto da presente invenção. Nesta modalidade exemplificativa, o elemento de teste diagnóstico 110 com-
preende um elemento de suporte 112 que pode estar, por exemplo, na forma i de uma tira. Como um todo, o elemento de teste diagnóstico 110 pode então . estar na forma de uma tira de teste.
O elemento de suporte 112 compreende pelo menos uma região transparente 114. Na região da região transparente 114, aplica-se no ele- mento de suporte 112 uma montagem de camada que pode cobrir completa ou parcialmente a região transparente 114. Na modalidade exemplificativa retratada, ela compreende duas camadas e forma um campo de teste 116. Na modalidade exemplificativa retratada, este campo de teste 116 compre- ende, por meio de exemplo, uma camada de detecção 118 dotada de um - lado de detecção 120 voltado para o elemento de suporte 112 e para a regi- ão transparente 114. Além disso, na modalidade exemplificativa retratada, o ' campo de teste 116 opcionalmente compreende uma camada de remoção 122 no lado da camada de detecção 118 voltado para longo do elemento de suporte 112. Esta camada de remoção 122 serve para remover os constitu- intes grossos de uma amostra 126 de um fluido corporal que, em um lado de carregamento 128, podem ser aplicados em uma superfície de campo de teste 124. A região transparente 114 pode, por exemplo, estar simplesmen- te na forma de uma abertura, por exemplo, um orifício, no elemento de su- porte 112. Neste caso em particular, mas também em outras modalidades, pode-se aplicar, adicionalmente, no elemento de suporte 112 uma lâmina de suporte ou um outro tipo de suporte, preferivelmente, uma lâmina de suporte transparente. Esta lâmina de suporte opcional é indicada na figura 1 pela referência numérica 119. Esta lâmina de suporte 119 pode, por exemplo, ser introduzida entre o elemento de suporte 112 e a camada de detecção 118 na montagem de camada mostrada na figura 1. Por exemplo, a lâmina de su- porte 119 pode ser parte de uma película de reação, onde a pelo menos uma camada de detecção 118 e, opcionalmente, a pelo menos uma camada de remoção 122 são aplicadas na lâmina de suporte 119, por exemplo, por meio de um processo de impressão e/ou um processo de revestimento de lâmina. Subsequentemente, esta película de reação é, então, aplicada no elemento de suporte real 112 que possui a região transparente 114, e então a camada de detecção 118 é perceptível através da região transparente 114. - Alternativamente, a região transparente 114 pode, no entanto, também ser completa ou parcialmente preenchida com um material transpa- rente, por exemplo, material plástico transparente, e/ou todo o elemento de suporte 112 pode estar na forma de um elemento de suporte transparente.
Neste caso em particular, mas também em outros casos, a montagem de camada que possui a pelo menos uma camada de detecção 118 e, opcio- nalmente, a pelo menos uma camada de remoção 122 também pode ser diretamente aplicada no elemento de suporte 112. Alternativamente, também - é possível no presente usar mais uma vez uma película de reação de acordo com as modalidades acima, a qual se aplica no elemento de suporte 112. ' Deve-se indicar que a montagem retratada na figura 1 do ele- mento de teste diagnóstico deve ser entendida meramente como um exem- ploe que outros tipos de montagens também são possíveis.
Por exemplo, múltiplas camadas de detecção 118 e/ou múltiplas camadas de remoção 122 ou nenhuma camada de remoção 122 podem ser fornecidas.
Além disso, a montagem mostrada na figura 1 pode ser complementada por vários outros elementos que não são retratados.
Por exemplo, uma rede de espalhamento pode ser fornecida na superfície de campo de teste 124, Além disso, as par- tes da superfície de campo de teste 124 podem ser cobertas, por exemplo, com um material hidrofóbico, a fim de, por exemplo, tornar apenas parte do lado de carregamento 128 acessível para aplicar a amostra 126. Para as modalidades possíveis do elemento de teste diagnóstico 110, pode-se fazer referência, por exemplo, ao documento EP 0 821 234 B1 mencionado acima ou às outras montagens de tira de teste conhecidas.
EXEMPLO 1
A presente invenção refere-se a configurar e produzir a camada de detecção 118. Para comparar os elementos de teste diagnóstico 110 que — possuem a distribuição de tamanho de partícula supradescrita, de acordo com a invenção, com elementos de teste diagnóstico convencionais, pode- se fazer uso a princípio de montagens de camada, conforme descrito no do-
cumento EP 0 821 234 B1, por exemplo.
No entanto, no presente exemplo, faz-se uso de montagens de camada do campo de teste 116, as quais são - produzidas conforme segue: AMOSTRA A: A amostra comparativa (amostra A) produzida é um elemento de teste diagnóstico 110 que corresponde à seguinte montagem: a) Camada de detecção: Para produzir uma dispersão para a camada de detecção 118, duas soluções parciais (soluções parciais 1 e 2) são inicialmente prepara- das,eelassão então combinadas para formar uma batelada parcial.
Neste - contexto, o termo "solução" é usado independente de uma solução real estar atualmente presente ou apenas uma dispersão, por exemplo.
Uma solução Ú de enzima é preparada, e a batelada parcial 1 e a solução de enzima são misturadas para dar uma composição de revestimento.
Para este fim, reali- za-seoque segue: Solução parcial 1: 0,34 g de goma de xantana é pré-dilatada por 24 h em 35,5 g de 0,02 M de tampão de 3-fosfato de glicerol, pH 6,5 e mistu- rada com 5,0 g de dispersão de propionato de polivinila.
Solução parcial 2: 5,2 g de Transpafill são dispersos por 10 min comum Ultraturrax em 21,5 g de água.
Batelada parcial 1: ambas as soluções parciais são combinadas e, após a adição de 0,15 g de cloreto de tetraetilamônio, 0,17 g de N- octanoil-N-metilglucamida, 0,06 g de taurato de N-metil-N-octadecenila ("Ge- ropon T 77"), e 0,88 g de PVP (MW: 25 000), são moderadamente agitados por1h comum agitador de pá.
Então, as seguintes soluções parciais são adicionadas na ordem mostrada: * 0,10 g de cloreto de bis-(2-hidroxietil)-(4-hidroximinociclo-hexa- 2,5-dienilidina) amônio em 1,5 g de água, * 0,65 g de 2,18-ácido fosfomolíbdico sal hexasódico em 1,5 g de água, do que o pH é ajustado para 6,7 com NaOH.
Solução de enzima: 5 mg de PQQ de sal dissódico e 0,28 g de
GDH (mutante 31) e também 0,16 g de uma solução de 1 M de CaCl, são i adicionados a 25,6 g de 0,1 M de tampão de glicerol 3-fosfato, pH 6,5 e agi- - tada por > 3h.
A batelada parcial 1 e a solução de enzima são misturadas, mesclada com uma solução de 20 mg de K3[Fe(CN)s] em 0,4 g de água e também 1,0 g de 2-metil-2-butanol, e agitada por 30 min.
Isso dá uma com- posição de revestimento para produzir a camada de detecção 118. A composição de revestimento produzida deste modo é, com uma gramatura de 90 g/m?, aplicada a uma lâmina de suporte 119 .na forma de uma lâmina de policarbonato dotada de uma espessura de 125 micrôme- : tros e seca.
O Transpafill? é um pó de alumínio silicato de sódio comercial- Ú mente disponível a partir da Evonik Industries AG.
O efeito de aperfeiçoa- mento de precisão do taurato de N-metil-N-octadecenila ("Geropon T 77") foi descrito no documento EP 0 995 994. b) Camada de remoção: Na presente modalidade exemplificativa, a camada de remoção 122 também é produzida inicialmente ao preparar duas soluções parciais (solução parcial 1 e solução parcial 2) e então, combiná-las.
Isso se realiza conforme segue: Solução parcial 1: uma pasta de 1,37 g de Gantrez S 97 em 13,5 g de água é mesclada com 2,2 g de 16% de NaOH e pré-dilatada durante a noite.
Então, 0,40 g de cloreto de tetraetilamônio, 0,34 g de N-octanoil-N- metilglucamida, 0,06 9 de taurato de N-metil-N-octadecenila ("Geropon T 77"), e1,87 gde PVP (MW: 25 000) são adicionados e agitados por 1 h.
A "solução" parcial 2: 14,3 g de dióxido de titânio E 1171 da Kro- nos e 1,95 g de sílica precipitada FK 320 da Degussa são dispersos por 10 min com um Ultraturrax em 36,4 g de água.
Após combinar as soluções parciais, adiciona-se 5,7 g de dis- — persão de propionato de polivinila, 0,15 g de cloreto de bis-(2-hidroxietil)-(4- hidroximinociclo-hexa-2,5-dienilidina) amônio em 4,2 g de água, 1,85 g de 2,18-ácido fosfomolíbdico sal hexassódico em 4,2 g de água, 10 mg de
Ks[Fe(CN)s] em 0,4 g de água, e o pH é ajustado para 6,8 com NaOH. Após ] a adição de 1,0 g de 2-metil-2-butanol, a agitação é realizada por 1 h. - O nome Gantrez” é um nome de produto da ISP International Speciality Products, Cologne, Alemanha. Quimicamente, é um copolímero de ácidomaléicoe de éter metil vinílico.
A composição de revestimento produzida deste modo ao combi- nar as soluções parciais 1 e 2 é então, com uma gramatura de 45 g/m?, apli- cada na primeira lâmina de suporte de policarbonato revestida 119 descrita conforme acima, isto é, na camada de detecção 118, e seca.
Amostra B: - Para produzir um elemento de teste diagnóstico 110, de acordo com a invenção, um processo de moagem é realizado na camada de detec- : ção 118 no material bruto Transpafillº, que é substancialmente responsável pela aspereza desta camada de detecção 118. Opcionalmente, a igualmente terra diatomácea de material bruto com granulação grossa na camada de remoção 122, a qual age como sílica precipitada, também pode ser sujeita a um processo de moagem. No entanto, na camada de remoção 122, não de- ve haver a moagem do dióxido de titânio, que serve como um pigmento branco e deve, então, exibir refletividade para a luz irradiada, por exemplo, a luz que possui um comprimento de onda de 660 nanômetros. Esta luz é, por exemplo, irradiada através da região transparente 114, irradiada através da camada de detecção 118, e é refletida na camada de remoção 122, e então, a camada de remoção 122, na modalidade exemplificativa retratada na figu- ra 1, pode servir, de maneira simultânea, como uma camada de reflexão.
Para fazer os enchimentos com granulação grossa Transpafillº mencionados acima e, opcionalmente, a sílica precipitada mais fina, eles são sujeitos a uma etapa de moagem molhada. Isso pode ser realizado com uma usina de grânulo agitadora, por exemplo, por 20 minutos, o que leva, de ma- neira correspondente, a uma medição que dá um tamanho de partícula dso de cercade 0,3 micrômetros e um tamanho de partícula dao de cerca de 0,5 micrômetros. O valor da, refere-se ao tamanho de partícula no qual 90% das partículas são mais finas do que o valor dao.
As amostras A e amostras B produzidas deste modo permitem que vários experimentos comparativos sejam realizados. Esses experimen- . tos comparativos podem eliminar, em particular, o preconceito de que os ingredientes empacotados de maneira mais densa precisam de um tempo maislongo para penetrar e então precisam se dissolver através do fluido da amostra.
As figuras 2A e 2B retratam os experimentos umectantes que fo- ram realizados em amostras do tipo A (figura 2A) e amostras do tipo B (figu- ra 2B). Esses experimentos, primeiramente, mostram a influencia da etapa de moagem na umectação. Os experimentos comparativos, cada um, mos- - tram os campos de teste 116 que possuem uma superfície de campo de tes- te 124 para a qual se aplica uma gota 130 da amostra 126. As subimagens Ú 132 nas figuras 2A e 2B, cada uma, mostram as imagens microscópicas da superfície de campo de teste 124, enquanto as subimagens 134 mostram a alteração no valor cinza nas imagens microscópicas 132 ao longo de uma linha de interseção 136 através da gota 130 da amostra 126. A amostra 126 usada era um fluido de teste dotado de uma concentração de 50 mg/dl de glicose.
Nas subimagens 134, a posição de pixel, indicada por *, ao lon- goda linha de interseção 136 é representada no eixo vertical em unidades arbitrárias. O eixo horizontal especifica o tempo t em segundos após a apli- cação da amostra 126. Na subimagem 134, as alterações no valor gray são retratadas em cada caso. O lado direito desta subimagem retrata uma escala que especifica as alterações no valor cinza (Al) em unidades arbitrárias. À figura2A mostra uma superfície de campo de teste 124 de amostra A, isto é, um material de campo de teste conforme é atualmente usado em tiras de teste comercialmente disponíveis. A figura 2B mostra em oposição a um campo de teste 116 que possui o material de campo de teste, de acordo com a amostra B de acordo com a presente invenção.
Sem entrar em detalhes numéricos da medição, particularmente, as subimagens 134 da alteração no valor cinza nas figuras 2A e 2B mos- tram, em uma comparação direta, que a moagem do material de campo de teste resulta em uma alteração temporal distintamente mais homogênea nas características de refletância ao longo da linha de interseção 136. Dessa . maneira, a iniciação da reação, que é específica para a detecção do analito a ser detectado, é afetada parcialmente ao mesmo tempo ao longo da linha deinterseção 136 na modalidade exemplificativa conforme a figura 2B, en- quanto no experimento com o material de campo de teste não-moído, con- forme a figura 2A, pode-se encontrar um forte deslocamento temporal da iniciação da reação. Por exemplo, um deslocamento temporal entre as loca- lizações individuais ao longo da linha de interseção 136 pode ocorrer, o qual podeseraté 3 segundos ou mais. Também, pode-se observar as localiza- . ções ao longo da linha de interseção 136, nas quais a reação ocorre instan- taneamente, e também as localizações nas quais a reação parece não pros- ' seguir de modo algum.
Ademais, em ambas as figuras 2A e 2B, uma maioria das partí- culas137 na camada de detecção 118 é perceptível. Nas imagens micros- cópicas em subimagens 132, quase somente a camada de detecção 118 é visível em cada caso, uma vez que os raios de luz que entram na camada de detecção 118 através da região transparente 114 são refletidos não muito depois do que nos pigmentos da camada de remoção 122, mais particular- mente, os pigmentos de dióxido de titânio. Pode-se discernir claramente que as partículas 137 na amostra A convencional, de acordo com a figura 2A, são consideravelmente maiores e possuem uma distribuição de tamanho de partícula mais ampla do que as partículas 137 na amostra B de acordo com a invenção conforme a figura 2B. Através de uma imagem microscópica deste tipo, conforme a subima- gem 132 nas figuras 2A e 2B, uma distribuição de tamanho de partícula também pode ser prontamente criada através de reconhecimento de imagem e reconhecimento automático de partículas em uma ampliação apropriada. Alternativa ou adicionalmente, uma alteração no valor gray, conforme as su- bimagens 134, também pode ser usada. Os processos analíticos deste tipo com o reconhecimento automático de imagem são conhecidos, a princípio, a partir do campo do processamento de imagem por uma pessoa versada na técnica. No geral, um nivelamento do curso da reação específica de ana- . lito pode ser, então, observado como o primeiro efeito positivo de usar um material de campo de teste moído. Ademais, conforme fica claro a partir das figuras 2A e 2B, uma homogeneização da reação através da superfície de campo de teste molhada 124 pode ser estabelecida no geral.
Ademais, para os experimentos gerais, o tempo de refração para as amostras moídas e não-moídas permanece, no geral, em média aproxi- madamente o mesmo. Por exemplo, em todos os casos, um tempo de refra- çãode cerca de 6 a7 segundos foi estabelecido. No entanto, conforme fica - claro a partir dos resultados descritos acima, o tempo de refração local es- pacialmente resolvido para os materiais de campo de teste moídos é forte- ' mente nivelado, e então, as variações locais nos tempos de refração podem ser consideravelmente melhoradas pelo material de campo de teste moído. Em um experimento adicional, os experimentos no desvio de re- fletância são realizados com amostras A e B. De acordo com o preconceito esboçado acima de que os materiais de campo de teste moídos resultam na penetração incompleta da camada de detecção 118, uma redução distinta no desvio de refletância teria que ser observado para as amostras do tipo B, uma vez que apenas uma região menor da camada de detecção 118 deve ser penetrada pela amostra 126 e está, então, disponível para a reação de detecção.
Os resultados dessas medições de refletância são retratados na figura 3. A concentração c de glicose na amostra 126 é mostrada no eixo horizontal, enquanto a refletância relativa R é representada no eixo vertical. O sangue venoso EDTA foi usado como a amostra 126, e as concentrações de glicose foram variadas neste fluido de teste. A curva 138 na figura 3 mos- tra as remissões que foram medidas em um elemento de teste diagnóstico convencional, isto é, uma amostra do tipo A, enquanto à curva 140 mostra as remissões de uma amostra, de acordo com a invenção, do tipo B. Con- forme pode ser reconhecido a partir desses dados retratados, praticamente não existe alteração no desvio de refletância, isto é, a alteração na refletân-
cia através de toda a faixa de medição, que é tipicamente entre 10 e 600 mg/dl. A moagem a úmido dos enchimentos não resulta, portanto, no enfra- . quecimento das propriedades ópticas e/ou propriedades de detecção. Assim, os experimentos retratados nas figuras 1 a 3 mostram claramente que o uso de enchimentos moídos não é acompanhado do en- fraquecimento das propriedades dos elementos de teste diagnóstico 110 na forma de um alongamento do tempo de refração ou na forma de um agra- vamento do desvio de refletância. Ao mesmo tempo, no entanto, conforme as figuras 2A e 2B claramente demonstram, a homogeneidade e a precisão das medições podem ser distintamente melhoradas pelo uso da química de - campo de teste moído. Em um dispositivo de medição Accu-Chekº Active, já se estabeleceu, em diversas medições, que existe um aperfeiçoamento no Ú coeficiente de variação (CV), o qual relata a razão do desvio padrão para o valor médio das medições, de 1,5 a 1,2% seguindo a transição de amostras dotipoApara amostras do tipo B.
Conforme uma alternativa para a moagem a úmido descrita aci- ma, de acordo com a amostra B, a moagem também pode ser alternativa ou adicionalmente realizada com, por exemplo, uma etapa de moagem a seco. Dessa maneira, pode-se fazer uso de, por exemplo, uma usina a jato de ar, —pormeio da qual os tamanhos de particulado de até, por exemplo, 100 na- nômetros são alcançáveis a princípio.
Ademais, os experimentos foram realizados nos quais as com- posições de revestimento completas para a camada de detecção 118 e para a camada de remoção 122 foram moídas. Na camada de detecção 118, não houve comoagem do reagente de detecção, mais particularmente, da enzi- ma, por causa da entrada de energia no processo de moagem. No entanto, tais processos trouxeram, no geral, nenhum ou apenas um pequeno melho- ramento na homogeneidade, no desvio de refletância, e no tempo de refra- ção. Assim, a moagem das composições de revestimento completas não tem nenhuma vantagem comparada à moagem das pré-bateladas de enchi- mento. No entanto, esta última é consideravelmente mais simples em termos de tecnologia de produção, uma vez que um estoque pode ser moído.
EXEMPLO 2 Os materiais brutos de moagem para a camada de detecção 118 . representam uma etapa de processo adicional e podem aumentar os custos dos elementos de teste diagnóstico 110. Portanto, em uma segunda fase, os materiais brutos são testados, os quais estão comercialmente disponíveis e os quais envolvem, a partir do início, um tamanho médio de particulado na faixa de 1 micrômetro.
Está disponível para esta finalidade, inter alia, a vari- ação do produto Aerosil da Evonik Industries AG.
Estes são óxidos de nano- particulado hidrofílicos, mais particularmente, óxidos de metal.
Por exemplo, os seguintes materiais substitutos são identificados - como substitutos para o Transpafillº descrito acima na amostra B: Tabela 1: Exemplos de mais materiais substitutos possíveis para o Transpa- Materi- . Tamanho médio Aerosil EG 50, Aerosil 90 - - Aerosil 200, Aerosil COK 84 A propriedade experimentalmente determinável de determinados materiais de que esses materiais possuem um efeito espessante na disper- são durante o procedimento de dispersão é indicada por "engrossa durante a dispersão" ou "não engrossa durante a dispersão". Para o uso desses materiais substitutos, existe a preocupação natural e inicial, devido ao preconceito mencionado acima, de que os poros possam, então, ser, finalmente, muito pequenos em tamanho para permitir a penetração da camada de detecção 118, e o desvio de refletância e os tem- pos de refração, portanto, serem pioradas comparados às amostras padrão.
Dessa maneira, as amostras são produzidas nas quais, em comparação à amostra A acima, o Transpafill? na camada de detecção 118 foisubstituído 1:1 com os seguintes materiais:
AMOSTRA C: SiO>, Aerosil COK 84 (óxido misturado com 10% de ALO;), ta- . manho médio de partícula de 20 nm AMOSTRA D: TiO>, Aeroxide TiO, P 25, tamanho médio de partícula de 21 na- nômetros e AMOSTRA E: ALO;, Aeroxide Alu 65, tamanho médio de partícula de 17 na- nômetros - AMOSTRA F: Em uma quarta amostra neste segundo exemplo, comparada à : amostra A, uma mistura moida molhada de sílica precipitada e dióxido de titânio tendo um tamanho médio de partícula geral de 0,3 micrômetro é usa- daemvezdo Transpafillº, As medições de refletância são mais uma vez realizadas, em parte, nessas amostras, de maneira análoga ao experimento conforme a figura 3. Os resultados dessas medições são representadas na figura 4, os dados são retratados de maneira análoga àqueles da figura 3. A curva 142 indica arefletância da amostra A, a curva 144 indica a refletância da amostra D, a curva 146 indica a refletância da amostra E, e a curva 148 indica a refle- tância da amostra F.
Inicialmente, descobriu-se que os tempos de refração para todas as amostras foram 6 segundos e, portanto, inalterados em comparação à amostra comparativa A.
Ademais, os desvios de refletância, conforme po- dem ser claramente discernidos na figura 4, também permanecem substan- cialmente os mesmos através da faixa de medição.
As curvas 142 e 148 se sobrepõem em uma grande extensão na figura 4. No entanto, é visível neste experimento que os enchimentos di- —vididos de maneira muito fina devem ser dispersos próximos ao tamanho primário de particulado deles a fim de evitar a aglomeração e/ou formação de agregado.
Para este fim, os dissolvedores convencionais são usados, e pode-se fazer uso de, por exemplo, dispositivos da Polytronº ou Megatronº da Kinematica AG ou dispositivos da Ultra-Turraxº, por exemplo, da IKA 7 Maschinenbau.
Para os tipos de SiO,> Aerosil, tais como as amostras C, confor- mea descrição acima, por exemplo, é visível que os dissolvedores podem ser usados apenas com dificuldade.
Os dissolvedores são, portanto, preferi- velmente usados para amostras dos tipos D e E, isto é, para os óxidos de titânio e óxidos de alumínio, que possuem tamanhos médios de partícula nominais em particular dos pós de partida de 30 nanômetros ou menos.
Para as amostras do tipo C, em contrapartida, o uso de dissolvedores resulta em - uma dispersão apenas até as concentrações de cerca de 3% por peso na mistura de partida molhada devido ao efeito espessante dos tipos de SiO, , Aerosil e à formação de gel.
No entanto, os agitadores com taxas de cisa- lhamento inferiores podem ser usados no presente, mas os quais fornece- ram, nos experimentos, praticamente os mesmos resultados que as curvas na figura 4. Isso indica que os Aerosils foram otimizados para a dispersibili- dade.
Para o Aeroxide TiO, P 25 e o Aeroxide Alu 65, ocorreu o espessa- mento apenas de maneira insignificante nos experimentos.
Como uma alternativa ou em adição aos enchimentos mencio- —nados acima, moidos ou já comercialmente disponíveis como nanoparticula- dos, fez-se uma pesquisa para as substâncias adicionais que são usáveis como enchimentos na camada de detecção 118, por exemplo, como um substituto para o Transpafillº na amostra À supradescrita.
Além dos tipos de Aerosil descritos acima, as substâncias seguintes, dentre outras, foram in- vestigadas: * Caulim * Vidro em pó (TROVOtech, Wolfen) * Sílica precipitada * Sulfato de cálcio x 2 HO + Alumínio silicatos de sódio, tais como Sipernat 44 MS (Degus- sa/Evonik), por exemplo.
Esses enchimentos ou já estão disponíveis no tamanho de partí-
cula ou na distribuição de tamanho de partícula desejado ou podem ser pro- cessados por meio de moagem para o tamanho de particulado ou distribui- . ção de tamanho de partícula exigido.
Os experimentos acima mostram, em essência, que os fabrican- tes ajustaram os tipos de Aerosil/Aeroxide para facilitar a dispersibilidade, e então, a incorporação é altamente independente da força de cisalhamento.
A fim de estudar mais a fundo a necessidade de dispersar o ta- manho de particulado primário, desempenha-se experimentos adicionais.
Para este fim, a amostra D acima é estudada de novo de diferentes modos.
Portanto, o Aeroxide TiO, P 25 é disperso ou com um dissolvedor (amostra G) ou com um agitador de hélice que possui uma velocidade baixa.
A adição de Aeroxide TiO, P 25 é realizada ou depois de misturar antecipadamente ' com água para formar uma massa (amostra H) ou através da introdução só- lida na solução espessante (goma de xantano) (amostra |). A amostra com- —parativa usada é, conforme antes, a amostra A conforme a descrição acima.
Juntas, as amostras do experimento descrito abaixo são então conforme segue: Amostra A': conforme a amostra A acima Amostra G: conforme a amostra D, mas dispersa Aeroxide TiO, P25com um dissolvedor, Amostra H: conforme a amostra D, mas dispersa Aeroxide TiO, P 25 com um agitador de hélice que tem uma velocidade baixa, a adição é após misturar antecipadamente com água para formar uma massa, e Amostra |: conforme a amostra D, mas dispersa o Aeroxide TiO, P25com um agitador de hélice que tem uma velocidade baixa através da introdução sólida na solução espessante (goma de xantana). Deste modo, as amostras G a | são preparadas, nas quais o Transpafill? é substituído em 1:1 por peso com Aeroxide TiO> P 25. De outro modo, os elementos de teste diagnóstico 110 são produzidos conforme des- critoacima.
Com essas amostras de elementos de teste diagnóstico 110 na forma de tiras de teste, as medições são realizadas com 15 concentrações de glicose diferentes em sangue venoso EDTA no sistema de medição de glicose sanguínea Accu-Chek Active comercialmente disponível, em que n = . 10 medições individuais por concentração são analisadas. A figura 5 retrata, de maneira análoga aos dados retratados na figura4, as curvas de refletância para as amostras A', G, H, e |. A curva 150 indica as medições de refletância para a amostra A', a curva 152 indica as medições de refletância para a amostra G, a curva 154 indica as medições de refletância para a amostra H, e a curva 156 indica as medições de refle- tância para a amostra |. As curvas de medição mostram que a profundidade da sombra é - praticamente a mesma para os quatro revestimentos diferentes. A taxa da reação também está na faixa de 6 a 8 segundos para todas as amostras. ' Isto mostra que o Aeroxide TiO,s P 25 em todos os três casos, is- to é, nas amostras G, H, e |, está presente finamente disperso, uma vez que os agregados de TiO, possuem um caráter de pigmento e atenuariam a cor da reação. A atenuação da cor seria causada, no caso de formação de a- gregado, por um pigmento que está presente na camada de detecção 118. O TiO» finamente disperso não é, no entanto, um pigmento, uma vez que, nes- te caso, o tamanho de particulado é menor do que o comprimento de onda daluz Esta propriedade, por exemplo, leva vantagem nos agentes de filtro solar.
A maior vantagem das películas de detecção que possuem en- chimentos com granulação fina é a homogeneidade distintamente melhorada das cores da reação, que, portanto, permite a medição de áreas menores e assim, volumes de sangue menores.
Isso pode ser mostrado mais uma vez em um experimento com- parativo, no qual diferentes amostras são estudadas. Para esta finalidade, os elementos de teste diagnóstico 110 na forma de tiras de teste são detecta- das com o plasma que contém 100 mg/dl de glicose, e a cor da reação é medida com uma câmera CCD. Uma vez que os pixels individuais podem ser lidos separadamente, uma quantidade de pixels é analisada estatistica- mente com relação à precisão deles (isto é, com relação ao seu desvio pa-
drão). No presente, 10 pixels (comprimento de borda: 10 micrômetros) são analisados na maior resolução, isto é, uma área geral de 1.000 um?. Para as - resoluções inferiores, isto é, áreas maiores, realiza-se a média em mais pi- xels.
Mais uma vez, diferentes amostras são estudadas no presente, de maneira análoga às amostras acima: Amostra A": conforme a amostra A acima, os enchimentos não- moídos, a amostra comparativa Amostra J: conforme a amostra A", mas o Transpafill? e a sílica precipitada são moíidos, - Amostra A": conforme a per amostra A acima, os ingredientes grossos, a amostra comparativa, e Amostra K: substituição de Transpafillº por Aeroxide TiO, P 25. As figuras 6A a 6C mostram imagens microscópicas dos pontos de medição que são a base das medições subsequentes.
A figura GA mostra uma imagem microscópica de uma região da amostra A" detectada com a solução, isto é, de uma amostra que possui enchimentos não-moídos.
A figu- ra 6B mostra uma imagem análoga para a amostra J, isto é, de uma amostra que possuí química de teste moída.
A figura SC mostra uma imagem para a amostra A", que representa, essencialmente, mais uma vez uma amostra que possui ingredientes grossos e corresponde à amostra A", e a figura 6D mostra uma imagem análoga para a amostra K, na qual o Transpafil?º é substituído por Aeroxide TiO, P 25. Os rótulos dos eixos nas figuras 6A a 6D exibem, em cada caso, a posiçãodo pixel em uma placa de CCD nas unidades arbitrárias.
Ademais, os campos de medição nas figuras 6A a 6C são indicados por meio de qua- drados correspondentes, as coordenadas dos quais são exibidas nas ima- gens.
Ambas as figuras 7A e 7B retratam os desvios padrão para as amostras das figuras GA a 6D.
Representa-se no eixo vertical, em cada ca- so, o desvio padrão s dos valores cinza nas figuras 6A a 6D.
Este desvio padrão s é especificado como uma porcentagem, com base no desvio de valor cinza médio entre uma medição nula e uma amostra reagida por com- pleto. Este desvio padrão s é especificado como uma função da área A re- - presentada no eixo horizontal, através da qual se calculou a média. A figura 7A mostra uma comparação das amostras A" e J, isto é, uma comparação da amostra padrão com uma amostra que possui a quími- ca de teste moída. A curva 158 exibe o curso do desvio padrão para a amos- tra A", enquanto a referência numérica 160 indica a curva de amostra J que possui a química de teste moída. Na figura 7B, a amostra padrão A"' (refe- rência numérica 162) é comparada à amostra K (referência numérica 164) emtermos de seu desvio padrão.
- Os resultados medidos mostram que o desvio padrão s e então, qualquer erro de medição possível aumenta, fortemente, abaixo de cerca de ' 30 x 30 um?, isto é, uma área <0,01 mm?. Pode-se reconhecer, adicional- mente, que este aumento no desvio padrão para a amostra J (curva 160) que possui a química moída é distintamente inferior, e a química moída é, portanto, vantajosa para a miniaturização de volumes de sangue, isto é, para a miniaturização do ponto de medição nas figuras 6A a 6D. O mesmo tam- bém pode ser dito para a amostra K (curva 164 na figura 7B). Diversos processos foram especificados acima para determinar o tamanho de partícula de amostras. Uma opinião adicional que pode ser alternativa ou adicionalmente aplicada envolve calcular as funções de auto- correlação através da distribuição de valor cinza nas imagens microscópicas, tais como aquelas nas figuras 6A a 6D por exemplo. A função de autocorre- lação é uma função de correlação cruzada de um sinal consigo mesmo, a qualé uma função de um desvio r.
As funções de autocorrelação (indicadas pelo ACF) para as a- mostras A" a K são representadas nas figuras 8A e 8B. A figura 8A mostra uma comparação da amostra comparativa A" (curva 166) com a amostra J que possui ingredientes moídos (curva 168), e a figura 8B mostra uma com- —paração da amostra comparativa A"' que possui ingredientes grossos (curva 170) com a amostra K que possui ingredientes finos (curva 172). Em cada caso, a função de autocorrelação ACF é mostrada no eixo vertical, e o des-
vio 1 da função de autocorrelação em milímetros é mostrado no eixo horizon- i tal. As funções de autocorrelação foram determinadas ao analisar as figuras - 6Aa6D. Pode-se discernir em uma comparação das funções de autocor- relação que os enchimentos grossos (curvas 166, 170) possuem funções de autocorrelação distintamente mais amplas do que os enchimentos com gra- nulação fina (curvas 168, 172). Os dados retratados mostram que a função de autocorrelação ACF se correlaciona com a distribuição de tamanho de partícula. Simplesmente a partir de microimagens, tais como as imagens nas figuras 6A a 6D por exemplo, é então possível determinar a granularidade de . uma amostra. Por exemplo, a largura de meia altura das funções de autocor- relação 166 a 172 pode ser uma medida da granularidade da camada de : detecção 118. Reconhecidamente, a leitura direta da distribuição de tama- nho de partícula a partir dessas curvas 166 a 172 não é possível. Por meio deumaou mais medições de calibração em amostras que possuem distribu- ições de tamanho de partícula conhecidas, o tamanho de partícula ou a dis- tribuição de tamanho de partícula podem ser diretamente deduzidos a partir das curvas 166 a 172.
LISTA DE SÍMBOLOS DE REFERÊNCIA 110 Elemento de teste diagnóstico 112 Elemento de suporte 114 Região transparente 116 Campo de teste 118 Camada de detecção 119 Lâmina de suporte 120 Lado de detecção 122 Camada de remoção 124 Superfície de campo de teste 126 Amostra 128 Lado de carregamento 130 Gota 132 Subimagem, imagem microscópica
134 Subimagem, alteração no valor gray 138 — Linhadeinterseção . 137 Partícula 138 Refletância, amostra A 140 Refletância, amostra B 142 Refletância, amostra À 144 Refletância, amostra D 146 Refletância, amostra E 148 Refletância, amostra F 150 Refletância, amostra A' - 152 Refletância, amostra G 154 Refletância, amostra H ' 156 Refletância, amostra | 158 Desvio padrão, amostra A" 160 Desvio padrão, amostra J 162 Desvio padrão, amostra A"' 164 Desvio padrão, amostra K 166 Autocorrelação, amostra A" 168 Autocorrelação, amostra J 170 Autocorrelação, amostra A"' 172 Autocorrelação, amostra K

Claims (17)

O 114 e REIVINDICAÇÕES
1. Elemento de teste diagnóstico (110) para detectar um analito : em uma amostra (126) de um fluido corporal, mais particularmente, em san- . gue total, que compreende pelo menos um campo de teste (116) que possui pelomenos um reagente de detecção, em que o reagente de detecção é configurado para atravessar pelo menos uma alteração detectável na pre- sença do analito, mais particularmente, uma alteração óptica, em que o campo de teste (116) possui pelo menos uma camada de detecção (118) que compreende o reagente de detecção, em que a camada de detecção 2 10 (118) compreende partículas (137), em que pelo menos 90% de todas as > partículas (137) da camada de detecção (118) possui um tamanho de partí- | "x cula real de menos que 10 micrômetros, em que o campo de teste (116) | fá possui um lado de carregamento (128) para aplicar a amostra (126) e um | lado de detecção (120) para detectar uma alteração no reagente de detec- ção, mais particularmente, uma alteração óptica, em que o campo de teste (116) possui, adicionalmente, pelo menos uma camada de separação (122), em que a camada de separação (122) é disposta em um lado da camada de | detecção (118) voltada para o lado de carregamento (128), em que a cama- | da de separação (122) compreende pelo menos um pigmento. |
2. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com a reivin- dicação precedente, em que pelo menos 80% de todas as partículas (137) da camada de detecção (118) possui um tamanho de partícula real de me- nos que 5 micrômetros, mais particularmente, de menos que 1 micrômetro.
3. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que pelo menos 70% de todas as partí- culas (137) da camada de detecção (118) possui um tamanho de partícula real de menos que 900 nanômetros.
4. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que as partículas (137) da camada de detecção (118) possuem um tamanho médio de partícula de 10 nanômetros . a 5 micrômetros e, preferivelmente, de menos que 1 micrômetro.
5. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer
+ SS 2/4 8 das reivindicações precedentes, em que as partículas (137) da camada de detecção (118) possuem um tamanho médio de partícula de menos que 1 f micrômetro, mais particularmente, de menos que 500 nanômetros, e particu- . larmente, de preferência, de até 300 nanômetros.
6. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que as partículas (137) compreendem um ou mais dos seguintes materiais: SiO,; terra diatomácea; um silicato, mais particularmente, um alumínio silicato de sódio; um óxido de metal, mais particularmente, um óxido de alumínio e/ou um óxido de titânio; um material 2 10 oxídico sintético, mais particularmente, material oxídico nanoparticulado, " mais particularmente, um óxido de silício nanoparticulado e/ou óxido de alu- " mínio e/ou óxido de titânio; caulim; vidro em pó; sílica precipitada; sulfato de % cálcio x 2 HO.
7. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que todas as partículas (137) da cama- da de detecção (118) que possuem um tamanho de partícula de mais do que 100 nm são partículas inorgânicas (137).
8. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a camada de detecção (118) possui um índice refrativo de entre 1,0 e 1,5, preferivelmente, de entre 1,26 1,4.
9. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o pigmento compreende um pig- mento branco, preferivelmente, um pigmento selecionado a partir de um ou mais dos pigmentos seguintes: dióxido de titânio; dióxido de zircônio; titanato de bário; zirconato de bário; silicato de zircônio.
10. Elemento de teste diagnóstico (110), de acordo com qual- | quer das reivindicações precedentes, que compreende adicionalmente pelo menos um elemento de suporte (112), em que o elemento de suporte (112) | possui pelo menos uma região transparente (114), em que o campo de teste | (116) é aplicado pelo menos em parte na região transparente (114) com seu | lado de detecção (120). |
11. Processo para produzir o elemento de teste diagnóstico | |
SS 3/4 ” i (110) para detectar um analito em uma amostra (126) de um fluido corporal, mais particularmente, um elemento de teste diagnóstico (110) como definido £ em quaisquer das reivindicações precedentes, em que o elemento de teste diagnóstico (110) compreende pelo menos um campo de teste (116) que —possuipelo menos um reagente de detecção, em que o reagente de detec- ção é configurado para atravessar pelo menos uma alteração na presença do analito, mais particularmente, uma alteração óptica, em que o campo de teste (116) possui pelo menos uma camada de detecção (118) que compre- ende o reagente de detecção, em que a camada de detecção (118) é gera- 2 10 da,talquea camada de detecção (118) compreende partículas (137), em à que pelo menos 90% de todas as partículas (137) da camada de detecção TJ. (118) possui um tamanho de partícula real de menos que 10 micrômetros, + preferivelmente, de menos que 1 micrômetro, em que o campo de teste (116) possui um lado de carregamento (128) para aplicar a amostra (126) e um lado de detecção (120) para detectar uma alteração no reagente de de- tecção, mais particularmente, uma alteração óptica, em que o campo de tes- te (116) possui, adicionalmente, pelo menos uma camada de separação (122), em que a camada de separação (122) é disposta em um lado da ca- mada de detecção (118) voltada para o lado de carregamento (128), em que acamada de separação (122) compreende pelo menos um pigmento.
12. Processo, de acordo com a reivindicação precedente, em que pelo menos um pó é usado para fornecer as partículas (137), em que o pó compreende aglomerados de particulados primários, em que o pó é pro- cessado através de pelo menos um processo de dispersão mecânica a fim —dequebraros aglomerados, pelo menos parcialmente.
13. Processo, de acordo com a reivindicação precedente, em : que pelo menos um dissolvedor é usado para realizar o processo de disper- são mecânica, em que uma dispersão para produzir a camada de detecção (118) é gerada.
14. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações pre- cedentes, em que pelo menos um pó é usado para fornecer as partículas (137), em que o pó é submetido a pelo menos uma etapa de usinagem.
g ala ê
15. Processo, de acordo com quaisquer das reivindicações pre- | cedentes, em que o pó de um material oxídico sintético é usado quando se - fornece as partículas (137), mais particularmente, material oxídico nanoparti- culado, mais particularmente, um óxido de silício nanoparticulado e/ou óxido de alumínio e/ou óxido de titânio.
16. Processo para detectar um analito em uma amostra (126) de um fluido corporal, mais particularmente, em sangue total, em que um ele- mento de teste diagnóstico (110), como definido em quaisquer das reivindi- cações precedentes, com relação a um elemento de teste diagnóstico (110), = 10 é usado,em que a amostra (126) possui um volume de menos que 2 microli- s tros, mais particularmente, de menos que 0,5 microlitros. 2d
17. Processo, de acordo com a reivindicação precedente, em &. que a alteração detectável é uma alteração opticamente detectável, em que um detector óptico espacialmente de resolução é usado para detectar a alte- ração detectável. |
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