BRPI0920604A2 - formulação farmacêutica, uso de um polímero de matriz, método para aumentar a biodisponibilidade da droga, dosagem farmacêutica, e, método para produzir uma dispersão amorfa sólida. - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM POLÍMERO DE MATRIZ, DOSAGEM FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA DISPERSÃO AMORFA SÓLIDA. A presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo a droga 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-um em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona. A invenção também diz respeito a uma dosagem farmacêutica diária da droga fornecida por uma formulação como esta. Além do mais, a invenção diz respeito ao uso de um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento em dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona para aumentar a biodisponibilidade da droga.

Description

“FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM POLÍMERO DE MATRIZ, DOSAGEM FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA DISPERSÃO AMORFA SÓLIDA” Certas modalidades da invenção aqui descritas foram — preparadas em uma junta Research Agreement entre Abbott GMBH & Co. KG e AstraZeneca UK Ltd.

A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas inéditas com melhor biodisponibilidade e/ou estabilidade e/ou carga de droga, a processos para preparar estas composições farmacêuticas inéditas e ao seu uso no tratamento de câncer, tanto como um único agente quanto em combinação com outras terapias.

Em particular, a presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Um polímero de matriz particularmente adequado sendo copovidona. A invenção também diz respeito a uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona fornecida por uma formulação como esta. Além do mais, a invenção diz respeito ao uso de copovidona em uma composição de dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]- 2H-ftalazin-l-ona para aumentar a biodisponibilidade e/ou estabilidade do 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, ou para tratar câncer em um paciente.

4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona (Composto 1), que tem a seguinte estrutura:

o CL! ZN o

AO : F DS é descrita e exemplificada no pedido de patente internacional No. WO 2004/080976, (composto 168). Ele é um inibidor da poli(ADP- ribose)polimerase (PARP) atualmente em experimentos clínicos para tratar cânceres, tal como câncer de mama e de ovário.

De acordo com WOZ2005/012524 e WOZ2005/053662, compostos inibidores de PARP, tal como 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, são particularmente efetivos no tratamento de cânceres cujas células são defectivas no caminho de reparo de quebra de DNA de fita dupla (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR). Genes de câncer de mama/ovário hereditários BRCAI (NM 007295) e BRCA 2 (NM 000059) são apenas 2 de muitas proteínas no caminho de reparo de DNA DSB dependente de HR. Outros membros do caminho de reparo de DNA DSB dependente de HR incluem: ATM (NM 000051), ATR (NM 001184), DSSI (U41515), RPA 1 (NM 002945.2), RPA 2 (NM 00294.6), RPA 3 (NM 002974.3), RPA 4 (NM 013347.1), Chkl (NM 001274.2), Chk2 (096017 GL6685284), RAD5S1I (NM 002875), RADSIL1 (NM 002877), RAD51c (NM 002876), RADSIL3 (NM 002878), DMCI (NM 007068), XRCC2 (NM 005431), XRCC3 (NM 05432), RADS2 (NM 002879), RAD54L (NM 003579), RADS4B (NM 012415), RADSO (NM 005732), MREI IA (NM 005590) e NBSI (NM 002485). Assim, por exemplo, cânceres de mama ou de ovário que são BRCAI + e/ou BRC A2+ | podem ser muito mais suscetíveis ao tratamento com um composto inibidor de PARP, que cânceres sem uma caminho de reparo de quebra de DNA de fita dupla (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR) defectiva; . potencialmente permitindo um tratamento de monoterapia efetivo e/ou tratamento em dosagens inferiores com menos efeitos colaterais i concomitantes. 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- ] benzil]-2H-ftalazin-1-ona (Composto 1) é um composto fracamente ácido com um pKa de cerca de 12,5 (fração de ftalazinona). Ele é essencialmente neutro na faixa de pH fisiológico. A solubilidade no equilíbrio aquoso do composto 1 foi medida como em torno de 0,10 mg/mL em uma faixa de tampões aquosos (pH 1-9); esta solubilidade é aumentada para 0,12-0,20 mg/mL em meio gastrintestinal real e simulado com a maior solubilidade de 0,20 mg/mL no fluído intestinal simulado do estado alimentado (ver exemplo 10).

Composto 1 foi determinado como moderadamente permeável, comparado ao propranolol marcador de alta permeabilidade, quando investigado usando uma linha celular Caco-2. O valor Papp de Caco-2 foi 3,67 x 10 em/s, que iguala a um valor de Peff humano de 1,4 x 10º em/s.

Composto | está nos limites de fracamente solúvel em termos de formulação de droga sendo uma classe tentativa 4 (em dosagens acima de 25 mg) no sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) com base nestes valores de solubilidade e permeabilidade (ver exemplo 1).

Previsões da biodisponibilidade do composto 1, feitas com base nas medições de solubilidade e permeabilidade, sugerem que um comprimido de liberação imediata (IR) pode ser adequado para o composto 1. De fato, compostos com solubilidade, permeabilidade e faixa de dosagem similares foram formulados com êxito como comprimidos IR (por exemplo, ver Kasim et al. “Molecular properties of WHO essential drugs and provision | of biopharmaceutics classification” Molecular Pharmaceutics. 1(1):85-96, 2004). Quando testados em cães, entretanto, a exposição depois da administração de um comprimiro IR convencional foi muito menor que o . esperado (ver exemplo 6; Figura 13). A biodisponibilidade oral de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona a um paciente depende de uma certa extensão da taxa de dissolução e solubilidade da droga ' no trato GI. A biodisponibilidade de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona para uma série de formulações pode ser estimada determinando a área sobre a curva (AUC) de um gráfico de concentração em função do tempo de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona no plasma desde a administração — do —4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil|-2H-ftalazin-1-ona.

Houve capacidade de endereçar a fraca biodisponibilidade de um comprimido IR do composto 1 preparando uma formulação lipídica (Gelucire!M 44-14), e sta formulação foi usada na fase I e IT de experimentos clínicos. Entretanto, em alta carga de droga (> 10 %), menor exposição foi vista com a formulação lipídica (ver exemplo 6 e Figura 30). Um assunto — potencial com a formulação lipídica gelucira foi assim somente liberado durante os estudos de escalonamento de dosagem reivindicados na determinação da dosagem tolerada máxima e, assim prevendo a dosagem terapêutica potencial. Descobriu-se que se a dosagem terapêutica for 400 mg, uma formulação 10 % de droga carregado com Gelucire"M 44-14 pode ter que — ser administrada como cápsulas 0 de tamanho 16. Isto não somente exibe problemas de adesão do paciente, ele também pode ter implicações comerciais, por exemplo, aumento nos custos de fabricação, empacotamento e transporte etc.

No evento que 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- | carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l1-ona é requerido em dosagens diárias maiores que 50 mg ou 100 mg, (de fato dosagens altas como 400 mg duas vezes ao dia estão sendo testadas em experimentos clínicos), pode ser . desejável encontrar uma formulação de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- 5 — piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona com maior biodisponibilidade e um que pode permitir uma carga de droga suficiente para ser alcançada, de maneira tal que ela possa ser administrada por meio de um : número gerenciável de unidades (por exemplo, menos que 4 por dia). Tal maior biodisponibilidade pode ser usada possibilitanto uma redução na dosagem diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona — requerida — para — alcançar exposição biológica comparável vista com uma formulação convencional, por exemplo, um comprimido IR convencional de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona.

Existe um desejo, além do mais, de encontrar uma formulação de — 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-]-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-l1-ona com melhor biodisponibilidade e carga de droga com relação a uma formulação de comprimido IR convencional, idealmente uma formulação com uma biodisponibilidade alvo de cerca de 90 % (com relação a uma — solução intravenosa), e uma formulação que permite carga de droga suficiente para reduzir o número de unidades que precisam ser tomadas em qualquer hora, por exemplo menos que 4 e idealmente uma ou duas unidades.

A presente invenção reivindica fornecer uma formulação de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- —ftalazin-l-ona que minimiza o tamanho e/ou número de comprimidos ou cápsulas requeridos para a dosagem terapeuticamente efetiva, idealmente a menos que 4 unidades, preferivelmente somente uma ou duas unidades.

Em termos de acordo com a reivindicação de aumentar o potencial terapêutico de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)- |

4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, — procurou-se aumentar o potencial terapêutico alcançando um aumento na biodisponibilidade de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona . em uma formulação que permitiu carga de droga alta suficiente (por exemplo, —maiorque10%). Em modalidades distintas a carga de droga será pelo menos 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 % ou 60 %. Percebe-se que quanto maior a carga de droga maior a probabilidade de instabilidade, ] então embora possa ser possível gerar uma formulação com uma carga de droga de 60 % pode ser preferível adotar uma carga de droga inferior, de —maneiraa manter a estabilidade.

Das várias abordagens de formulação disponíveis, verificou-se que formulações de dispersão sólida com tipos particulares de polímero foram um meio de endereçar uma ou mais das reivindicações anteriores. Além disso, surpreendentemente observou-se que as formulações de dispersão sólida da invenção aumentaram a biodisponibilidade do composto 1 comparado à formulação de gelucira lipídica.

Surpreendentemente observou-se que o potencial terapêutico de — 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-l1-ona pode ser aumentado formulando 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- —piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Observou-se que polímero de matriz copovidona é particularmente adequado, uma vez que ele pode ser usado em extrusão termorreversível sem a necessidade de um plastificante e fornece um — produto com estabilidade aceitável, mesmo em carga de droga 30 % no produto final (por exemplo, comprimido).

Pode ser ainda desejável identificar um polímero de matriz adequado que pode ser formulado em uma dispersão sólida com a droga usando qualquer uma das técnicas de dispersão sólida disponíveis sem a | necessidade de agentes tensoativos/plastificantes adicionais, uma vez que percebe-se que a presença de certos excipientes estranhos podem comprometer a estabilidade do composto 1 (por exemplo, a capacidade de . permanecer na forma amorfa).

Assim, em uma modalidade a dispersão sólida formulação da invenção não compreende um agente tensoativo/plastificante. De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecida i uma formulação farmacêutica compreendendo um agente ativo em dispersão sólida com um polímero de matriz, em que o agente ativo é 4-[3-(4- —ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona ou um sal ou solvato do mesmo, e o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento.

Em uma modalidade o agente ativo está presente na formulação na forma amorfa estável. Onde o agente ativo está presente na formulação na forma amorfa estável, a formulação pode estabilizar o agente ativo na formulação na forma amorfa e pode reduzir a conversão ou reversão a outras formas. Em certas modalidades será desejável que o sal ou solvato do composto 1 seja um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Da forma aqui usada, por 'polímero' entende-se uma —macromolécula composta de unidades estruturais de repetição conectadas por ligações químicas covalentes. O termo engloba polímeros retos ou ramificados, polímeros cíclicos, tal como oligossacarídeos cíclicos (incluindo ciclodextrinas), homopolímeros e copolímeros, seja de origem natural, sintética ou semi-sintética.

Da forma aqui usada, o termo 'polímero de matriz' significa um material que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento compreendendo um polímero ou uma combinação de dois ou mais polímeros.

Da forma aqui usada, por “baixa higroscopicidade” entende-se | que tem um teor de água no equilíbrio < 10 % a 50 % de umidade relativa, da forma determinada por sorção de vapor dinâmica (DVS), descrita em Bergren, MLS.

Int.

J.

Pharm 103:103-114 (1994). . Da forma aqui usada, por “alta temperatura de amolecimento” — entende-se que o material, da forma “recebida” (isto é, sem ser exposto a alta umidade) exibe uma temperatura de transição vítrea (Tg) ou ponto de fusão (Tm) >100ºC, da forma determinada por calorimetia por varredura diferencial ] (DSC). Versados na tecnologia perceberão que Tg é uma medição apropriada para polímeros que estão em um estado ou forma amorfa e Tm é uma medição queé apropriada para polímeros que estão em uma forma ou estado cristalino.

Polímeros de matriz adequados para uso na invenção incluem: copovidona, hipromelose — ftalato — (hidroxipropilmetilcelulose — ftalato, — HPMCP), hipromelose acetato succinato (hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, HPMCAS),-2-hidroxipropil-B-ciclodextrina (HPBCD), hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose, HPMC), polimetacrilatos (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila 1:1; polifácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1), hidroxipropil celulose (HPC), e celulose acetato ftalato (CAP). Copovidona é um copolímero aleatório, reto, sintético de N-vinil-2-pirrolidona (VP) e acetato de vinila (VA) com a fórmula química (CGHJNO)n (CaHsO>2)n onde o teor VA é nominalmente 40 % (mas pode variar, por exemplo entre 35-41 %). A adição de acetato de vinila à cadeia de polímero de vinilpirrolidona reduz a higroscopicidade e temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero com relação a Povidona (polivinil pirrolidona, homopolímero PVP). O valor K para copovidona é entre 25 e 31, e uma vez que o —valorKé calculado a partir da viscosidade cinemática de uma solução aquosa 1 %, ele é relacionado ao peso molecular médio do polímero.

O peso molecular médio (Mw) varia de 24.000 a 30.000. De acordo com um aspecto da invenção é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- | piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com copovidona. Em uma modalidade a formulação farmacêutica é uma adequada para administração na mucosa a um paciente. Uma via de . administração na mucosa particular é oral, por exemplo, um comprimido ou —cápsula,esimilares. A invenção também fornece uma dosagem farmacêutica diária de — 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ' ftalazin-1-ona em que a dose compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- —benzill-2H-ftalazin-l-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Em uma modalidade o polímero de matriz é copovidona. Em uma modalidade adicional a formulação farmacêutica pode ser administrada na mucosa de um paciente.

Em um particular modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva “de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-l-ona é na faixa de 10 a 1000 mg, em uma modalidade adicional a dosagem compreende 25 a 400 mg de 4[3-(4 ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona em uma dispersão sólida com copovidona, e compreendendo um ou mais compostos adicionais usados no tratamento de câncer. Em uma modalidade a formulação farmacêutica é para administração na mucosa de um paciente.

De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecida uma composição farmacêutica oral compreendendo uma dispersão amorfa sólida compreendendo um agente ativo e pelo menos um polímero de matriz, | em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento e em que o agente ativo é 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato . farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspectos adicionais da invenção dizem respeito ao uso de um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona, em dispersão sólida com 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em a fabricação de uma droga, particularmente para tratar câncer; e um método de tratar câncer compreendendo administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-]-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, em dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona.

Em aspectos como este, a droga pode compreender de 10 a 150 Omg do composto 1, tal como de 10 a 1000 mg e de 25- 400 mg.

Aspectos adicionais da invenção dizem respeito a: um método para aumentar a biodisponibilidade dadroga 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil]- 2H-ftalazin-1l-ona em um paciente em necessidade do dita droga, compreendendo administrar ao dito paciente uma formulação compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-l1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe — baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento; e uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4 flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona para tratar câncer no paciente, em que a dosagem compreende 10 a 1000 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarboni]- piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão | sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Em uma modalidade particular destes aspectos o polímero de matriz é copovidona. . De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um método para produzir uma dispersão amorfa sólida de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona compreendendo: (1) misturar uma quantidade adequada de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- onaouunm sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade desejada de pelo menos um polímero de matriz, em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento; (ii) aumentar a temperatura da mistura para produzir uma —massaemfusão;e (iii) extrusar a massa em fusão para produzir um produto sólido.

Na etapa (iii) a massa em fusão pode ser extrusada como um bastão sólido que pode então ser ainda processado, por exemplo, moendo, para produzir um pó adequado para uso em uma formulação farmacêutica. Alternativamente, a massa em fusão pode ser extrusada em um ou mais moldes. Tais moldes podem, por exemplo, fornecer produtos modelados, tais como formas elípticas ou de comprimido.

Na etapa (ii) a massa em fusão pode ser produzida aplicando — calortérmico e/ou estresse mecânico.

De acordo com os vários aspectos da invenção uma razão particular de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-flúor- benzil]|-2H-ftalazin-l-ona: polímero de matriz em peso é de 1:0,25 a 1:10. Mais preferivelmente o limite inferior da faixa é 1:>4, 1:5 ou 1:7, |

Preferivelmente, o limite superior desta faixa é 1:<2, 1:1, 1:0,5 ou 1:0,3. Razões adequadas são 1:2, 1:3 e 1:4. Em uma modalidade, a faixa é 1:>2 a 1:

10. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui um agente ativo de . superfície e/ou um plastificante. Discussão adicional de agentes ativos de superfícieeplastificantes aparece a seguir. Da forma aqui usada, a frase “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a dosagem da droga que fornece a resposta farmacológica : específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de sujeitos em necessidade de tal tratamento. Enfatiza-se que uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma droga que é administrado a um sujeito particular em um caso particular nem sempre será efetivo no tratamento de condições/doenças aqui descritas, mesmo se tal dosagem for considerada como uma quantidade terapeuticamente efetiva pelos versados na tecnologia. A título de exemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva de 4-[3-(4-

15. ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona pode ser 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg ou 750 mg uma ou duas vezes ao dia. As formulações de dispersão sólida da invenção exibem maior biodisponibilidade e potencial de carga de droga e são assim prováveis de requerer menos unidades de dosagem comparadas às formulações de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-] “carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1- ona de liberação convencional/imediata. Um aspecto da invenção fornece uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]- —2H-ftalazin-l-ona para tratar câncer em um paciente, em que a dose compreende 10 a 1500 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona. Em uma modalidade, a dosagem | farmacêutica é administrável a um paciente mucosalmente. Em uma outra modalidade a dose compreende 25 a 600 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona. . Em várias modalidades, a dose compreende 1500, 1250, 1000, — 800,700,600, 500, 450, 400, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, i 25, 15 ou 10 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-fialazin-1-ona. Em modalidades particulares, a dose í compreende 25, 50, 100, 200 ou 400 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l1-ona.

Excipientes adicionais podem ser incluídos na formulação ou dose. Por exemplo, a formulação ou dose pode compreender um ou mais cargas, aglutinantes, desintegrantes e/ou lubrificantes.

Cargas adequadas incluem, por exemplo, lactose, açúcar, amidos, amidos modificados, manitol, sorbitol, sais inorgânicos, derivados de celulose (por exemplo, celulose microcristalina, celulose), sulfato de cálcio, xilitol e lactitol.

Aglutinantes adequados incluem, por exemplo, lactose, amidos, amidos modificados, açúcares, goma acácia, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes de cera, celulose microcristalina, metilcelulose, —carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, copolividona, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP) e alginato de sódio.

Desintegrantes — adequados — incluem, por exemplo, crosscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose.

Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, lauril estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, benzoato de potássio, | benzoato de sódio, ácido mirístico, ácido palmítico, óleo mineral, óleo de rícino hidrogenado, triglicerídeos de cadeia média, poloxâmero, polietileno glicol e talco. Excipientes convencionais adicionais, que podem ser . adicionados incluem conservantes, — estabilizantes, — antioxidantes, — condicionadores do fluxo de sílica, antiaderentes ou deslizantes. ; Outras cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e excipientes adicionais adequados que podem ser usados são descritos no : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição (2006); The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a edição 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3a edição 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20a edição 2000.

Em certas modalidades, o 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona estará presente em uma quantidade de 10 a 70 %, e preferivelmente de 15 a 50 % (mais preferivelmente 20 a 30 % ou 25 a 35 %) em peso da dispersão sólida.

Em certas modalidades, uma ou mais cargas estarão presentes em uma quantidade de 1 a 70 % em peso da formulação ou dose.

Em certas modalidades, um ou mais aglutinantes estarão presentes em uma quantidade de 2 a 40 % em peso da formulação ou dose.

Em certas modalidades, um ou mais desintegrantes estarão presentes em uma quantidade de 1 a 20 %, e especialmente 4 a 10 % em peso da formulação ou dose.

Percebe-se que um excipiente particular pode agir tanto como um aglutinante quanto uma carga, ou como um aglutinante, uma carga e um — desintegrante. Tipicamente a quantidade combinada de carga, aglutinante e desintegrante compreende, por exemplo, 1 a 90 % em peso da formulação ou dose.

Em certas modalidades, um ou mais lubrificantes estarão presentes em uma quantidade de 0,5 a 30 3 %, e especialmente 1 a 2 % em | peso da formulação ou dose.

Em certas modalidades, um ou mais agentes ativos de superfície estarão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de 0,1 a . 50 %, preferivelmente <5 % (por exemplo, 1 a 2 %) em peso da dispersão sólida A presença de um agente ativo de superfície fornece uma melhora adicional do aumento no potencial terapêutico alcançado com a presente invenção. Exemplos de agentes ativos de superfície adequados incluem: ' agentes tensoativos aniônicos, tais como dodecilsulfato de sódio (lauril sulfato de sódio); docusato de sódio; agentes tensoativos catiônicos, tais como —cetrimida, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio e ácido láurico; agentes tensoativos não iônicos, tais como alquil éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, por exemplo, polissorbatos 20, 40, 60 e 80; derivados de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplo, Cremophor RH40”; estearatos de polioxietileno e poloxâmeros.

Em certas modalidades, um ou mais plastificantes estarão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de 0,1 % a 50 %, preferivelmente <5 % (por exemplo, 1 a 2 %) em peso da dispersão sólida. À presença de um plastificante pode melhorar a processabilidade da dispersão sólida, por exemplo, quando um processo de extrusão da massa em fusão é usado. Exemplos de plastificantes adequados incluem: citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, clorbutanol, dextrina, ftalato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, glicerina, monoestearato de glicerina, manitol, óleo mineral, alcoóis de lanolina, ácido palmítico, polietileno glicol, poliacetato de vinila ftalato, propileno glicol, 2- —pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, triacetina, citrato de tributila, trietanolamina e citrato de trietila.

O termo “dispersão sólida” da forma aqui usada significa sistemas em que um agente ativo é disperso em um carreador excipiente. Com relação ao estado da droga nos sistemas, dispersões sólidas neste sentido | podem incluir composições em que a droga é dispersa como domínios discretos de droga cristalina ou amorfa, ou como moléculas individuais em um carreador excipiente. Com relação ao compósito droga-excipiente . completo, dispersões sólidas podem ser massas sólidas relativamente grandes, tais como pelotas, comprimidos, películas ou tiras; ou elas podem existir R como pós de livre escoamento que consistem em partículas primárias de tamanho micro ou nano ou agregados destes. O estado de massa da ' composição de dispersão sólida depende amplamente do modo de processamento (Miller, D. A., McGinty, J. W., Williams III, R. O. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) pp 451-491).

Na presente invenção, a definição de uma dispersão sólida não engloba misturas físicas de operações de mistura seca ou úmida.

Métodos para preparar dispersões sólidas são conhecidos na tecnologia e tipicamente compreendem as etapas de dissolver a droga e o polímero em um solvente comum e evaporar o solvente. O solvente pode ser rotineiramente selecionado de acordo com o polímero usado. Exemplos de solventes são: acetona, acetona/diclorometano, metanol/diclorometano, acetona/água, acetona/metanol, acetona/etanol, diclorometano/etanol ou etanol/água. Métodos para evaporar solvente incluem evaporação rotatória, secagem por aspersão, liofilização e evaporação de película fina. Alternativamente, remoção do solvente pode ser realizada por congelamento criogênico seguido por liofilização. Outras técnicas podem ser usadas, tais como extrusão da massa em fusão, precipitação controlada de solvente, precipitação controlada de pH, tecnologia de fluido supercrítico.

Esta invenção ainda descreve um método de preparar a dispersão sólida 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor- benzil])-2H-ftalazin-l-ona: copovidona. Um método como este compreende (1) | dissolver uma quantidade adequada de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona e polímero de matriz em um solvente comum; e (li) remover o solvente.

Composições . farmacêuticas compreendendo a dispersão podem ser preparadas, por exemplo, adicionando tais componentes como estabilizantes e/ou excipientes adicionais, conforme requerido.

Em uma modalidade particular, o solvente é removido por secagem por aspersão. ' De acordo com um outro aspecto da invenção a dispersão sólida — 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]- 2H-ftalazin-l-ona: copovidona é preparada por extrusão da massa em fusão.

Um método como este compreende adicionar 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1|-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e polímero copovidona, e quaisquer excipientes opcionais adicionais, incluindo plastificantes, a um aparelho de extrusão da massa em fusão que então aquece e mistura e finalmente extrusa o produto da dispersão sólida.

À extrusora aquece a mistura a uma temperatura alta suficiente para fundir a mistura, mas baixa suficiente para não degradar os constituintes.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para produzir uma dispersão amorfa sólida de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-fiuoro-benzil]-2H-ftalazin-1- ona compreendendo simultaneamente expor 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um polímero de matriz, emqueo polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, a extrusão termorreversível.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fomecido um método de preparar uma dispersão sólida produto de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-]-carbonil)-4-fiuoro- benzil]-2H-ftalazin-1-ona, compreendendo: |

(a) fornecer uma pré-mistara em pó ou granulada compreendendo: () 5-60 % em peso de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- , piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona; e, (11) 40-95 % de copovidona; i (b) fundir a pré-mistura, sem adição de solvente, em uma amassadeira ou uma extrusora para obter uma massa em fusão homogênea, e ] (c) modelar e solidificar a massa em fusão para obter um produto de dispersão sólida.

Em uma modalidade, o produto de dispersão sólida é formado em uma forma de dosagem adequada pronta para administração oral.

Em uma outra modalidade, o produto de dispersão sólida é moído, misturado com um ou mais excipientes adicionais ou ingredientes, e comprimido ou encapsulado em uma forma de dosagem adequada.

Referindo-se a uma dispersão sólida não se exclui a possibilidade de que uma proporção do 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona pode ser dissolvida no polímero de matriz, a proporção exata, se presente, dependerá do polímero particular selecionado.

Nas formulações da invenção, pelo menos algum de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona pode estar presente na forma amorfa na dispersão sólida com o polímero de matriz. A condição de que 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona na forma amorfa é adicionalmente — vantajosa, uma vez que ainda aumenta a solubilidade e taxa de dissolução de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-l -carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-l1-ona, melhorando assim o aumento no potencial terapêutico alcançado com a presente invenção. A presença ou não da droga na forma amorfa pode ser determinada por análise térmica convencional ou difração de | raios-X. Em uma modalidade, pelo menos 25 % de 4[3-(4 ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona na formulação está presente na forma amorfa, da forma medida usando . XRPD. Mais preferivelmente, esta quantidade é pelo menos 30 %, 40 %, 50 % 75%, 90%, 95 %, da forma medida usando XRPD. A modalidade acima de tudo preferida é onde 100 % de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-] - carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona na formulação é na forma amorfa. ' Na realidade, ferramentas e técnicas de XRPD atuais podem somente ser capazes de detectar >5 % de forma cristalina, e assim a incapacidade de —detectara forma cristalina pode significar que a amostra é entre 95 % e 100 % amorfa.

XRPD pode ser aumentado emergindo técnicas de caracterização em escala de nanômetro: Função de distribuição com relação ao par (transformação do padrão de difração de raios-X a uma função de espalhamento normalizada) pode facilitar a detecção de nanocristalinidade; estudos de difusão de giro de próton de RMN de estado sólido podem ser usados para detectar separação de fases, assim como análise microscópica da força atômica e nanotérmica. Tais técnicas são comparativas em vez de absolutas, mas são ferramentas usadas no desenvolvimento e otimização de formulações farmacêuticas de dispersão sólida.

Em uma modalidade adicional, a droga é na forma amorfa estável, pela qual entende-se que a estabilidade (capacidade de permanecer na forma amorfa e resistir a conversão para forma cristalina) do estado amorfo do composto 1 é estendida na formulação de dispersão sólida da invenção —comrelaçãoà estabilidade do estado amorfo do composto 1 por si mesmo.

Em uma modalidade preferida, as formulações e doses são mucosalmente administráveis, isto é, administráveis nas membranas da mucosa para absorção através das membranas. Com esta finalidade, vias de administração adequadas incluem administração por inalação, bem como | administração oral, intranasal e retal. Administração oral é particularmente preferia. Um comprimido, cápsula ou outra forma da formulação pode ser escolhido pelo versado de acordo com a via de administração. Outras vias de . administração, por exemplo, parenteral, entretanto, não estão excluídas. Oo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4- : flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona é usado para fornecer um efeito inibidor de poli-ADP-ribose polimerase (PARP). Este efeito é usado para tratar câncer, ' por exemplo, câncer de mama ou de ovário, e particularmente cânceres que possuem um caminho de reparo de quebra de fita dupla de DNA (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR) defectiva, tal como cânceres BRCA1+ e/ou BRCA2+ve.

Um outro aspecto a invenção diz respeito a uma composição de —4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona, compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l-ona em dispersão sólida com copovidona, e compreendendo um ou mais compostos adicionais usados no tratamento de câncer.

Particularmente, compostos anticancerígenos “adicionais” usados incluem agentes que promovem dano no DNA. Um agente que promove dano no DNA é um composto (tal como uma molécula orgânica pequena, peptídeo ou ácido nucléico) que aumenta a quantidade de dano no DNA em uma célula, tanto direta quanto indiretamente, por exemplo, por meio da inibição do reparo do DNAr. O agente que promove dano no DNA é frequentemente um composto de molécula orgânica pequena.

Agentes que promovem dano no DNA adequados incluem agentes que danificam DNA em uma célula (isto é, agentes que danificam o DNA), por exemplo, agentes alquilantes, tais como metanossulfonato de metila (MMS), temozolomida, dacarbazina (DTIC), cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, cisplatina-doxorubicina-ciclofosfamida, | carboplatina-paclitaxel, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, busulfan, etoposídeo, teniposídeo, amsacrina, irinotecan, topotecan e rubitecan e nitrosouréias, inibidores da topoisomerase-1 como ” Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, —Diflomotecan (homocamptotecinas); bem como não-silatecans 7- substituídos; as camptotecinas 7-silila, BNP 1350; e inibidores da topoisomerase-I não-camptotecina, tais como indolocarbazóis, inibidores ' da topoisomerase-II como Doxorubicina,y Danorubicina, e outras rubicinas, as acridinas (Amsacrine, M-AMSA), Mitoxantrona, Etopsídeo, Teniposídeo e AQ4, inibidores duplos da topoisomerase-I e II como as benzodenazinas, XR 11576/MLN 576 e benzopiridoindóis, e antimetabólitos, tais como gemcitabina, antifolatos, tal como fluorpirimidinas como fluoruracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinoside, e hidroxiuréia e trióxido de arsênico. O paciente pode ser um humano, por exemplo, um adulto ou uma criança, mas o tratamento de outros mamíferos também é contemplado.

Aspectos da presente invenção serão agora ilustrados com referência às figuras em anexo descritas a seguir e exemplificação experimental, a título de exemplo e não de limitação. Aspectos adicionais e modalidades ficarão evidentes para os versados na tecnologia.

Figura 1 mostra permeabilidade do composto 1 através das monocamadas de Caco-2 (n=3, +s.d.) Figura 2 mostra dissolução in vitro de várias formulações do composto 1.

Figura 3 mostra um termograma de uma dispersão sólida que exibe uma transição da massa em fusão devido à presença do composto cristalino 1 Figura 4 mostra uma imagem de um comprimido que exibe um cristal único do composto 1 no método microscópico por estágio a quente |

Figura 5 mostra espectros de PDF para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em várias cargas de droga Figura 6 mostra uma comparação de espectros de PDF para . dispersões sólidas do composto 1 e copovidona com espectros simulados para —misturasfísicasem várias cargas de droga Figura 7 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 ' um x 50 um e 10 um x 10 um para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 10 % de carga de droga Figura 8 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 um x 50 um e 10 um x 10 um para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 30 % de carga de droga Figura 9 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 um x 50 um e 10 um x 10 um para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 40 % de carga de droga Figura 10 mostra um difratograma de XRPD para o composto 1 Forma H Figura 11 mostra um traço de DSC representativo para o composto 1 Forma H Figura 12 mostra um difratograma de XRPD para Opadry Figura 13 mostra um espectro de infravermelho do composto 1 Figura 14 mostra espectros de infravermelho de Agoat MG, —HP55S,Pharmacoat, Povidona e Copovidona Figura 15 mostra um espectro síncrono de Agoat MG anotado com quadrados de correlação Figura 16 mostra um espectro síncrono de Agoat MG Figura 17 mostra um espectro síncrono de HP5S5SS |

Figura 18 mostra um espectro síncrono de HP55SS Figura 19 mostra um espectro síncrono de HPSSS (alta sensibilidade) . Figura 20 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat Figura 21 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat : Figura 22 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat (alta sensibilidade) ' Figura 23 mostra um espectro síncrono de Povidona Figura 24 mostra um espectro síncrono de Povidona (alta sensibilidade) Figura 25 mostra um espectro síncrono de Povidona Figura 26 mostra um espectro síncrono de Copovidona Figura 27 mostra um espectro síncrono de Copovidona (alta sensibilidade) Figura 28 mostra um espectro síncrono de Copovidona Figura 29 mostra um espectro síncrono de Copovidona (alta sensibilidade) Figura 30 mostra um gráfico de concentração de plasma em função do tempo para as várias formulações do composto 1. Exemplo 1. Características do composto 1

1.1 Solubilidade A solubilidade da forma cristalina A do composto 1 foi medida em água e uma faixa de soluções de pH tamponado que representam a faixa de pH fisiológico. A forma física de qualquer composto 1 não dissolvido (ou precipitado) não foi estimada por XRPD depois da determinação da solubilidade. Dados de solubilidade estão sumarizados na tabela 1. A forma cristalina da forma À do composto 1 é descrita em WO02008/047082. |

Tabela 1. Solubilidade do composto cristalino 1 (Forma A) em uma faixa de tampões que representam a faixa de pH fisiológico (mg.mL?) água opa 56 Jows [60 | : 0.1 MHCI pH 3 Tampão de citrato : pH 6.8 Tampão de fosfato — [0111 0/69 —>J0,096 [69 : 0,116 189 —forwz2 88 |

0.1M NaOH . A solubilidade do composto 1 também foi medida em meio gastrintestinal real e simulado (Tabela 2). Solubilidade em HIF e FeSSIF foi —notavelmentemaior que as solubilidades do tampão reportadas na tabela 1. Tabela 2. Solubilidade do composto cristalino 1 (Forma A) meio gastrintestinal real e simulado Meio Solubilidade no equilíbrio (mg.mL-1),24 h. Fluido gástrico simulado (SGF)1 Fluído gástrico humano (HGF) 2 Fluido gástrico simulado no estado alimentado (FeSSIF)3 Fluido gástrico simulado no estado de jejum (FaSSIF) 3 Fluido intestinal humano (HIF)2 SGF contém 3,2 g de pepsina, 2,0 g de cloreto de sódio, e 7,0 mL de ácido clorídrico por litro. *Agrupado de voluntários saudáveis; fornecido por Uppsala Universitet, Box 256, 751 05 Uppsala, Sweden Marques, M. Dissolution media simulating fasted and fed states. Dissolution Technologies (Maio de 2004) pp 16.

1.2 Permeabilidade Composto 1 foi determinado como moderadamente permeável quanto comparado ao marcador de alta permeabilidade propranolol, investigado usando uma linha celular Caco-2 validada, resultados são resumidos na tabela 3 e Figura 1. Composto 1 mostrou ter propensão para efluxo por P-gp em baixas concentrações (10 uM), que foi inibido pelo inibidor P-gp seletivo Elacridar (GF120918; GG918; N-(4-[2-(1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimetóxi-2-isoquinolil)etilJfenil)-9, — 10-di-hidro-S-metóxi-9- ox0-4-acridina carboxamida, sal de cloridrato.

Tabela 3. Permeabilidade do composto 1 através de monocamadas de Caco-2 (n=3, +S.D.), comparada ao marcador de alta permeabilidade propranolol e o marcador de efluxo digoxina Lo Papas TRazãodeefluxo | ' | Concentração (UM) | A-a-B Ba A A 3,670,34 23,70+2,84 10 com Elacridar — | 10,341,38 14,290,93 ' 7,750,88 17,751,19 . 8,420,41 15,06+1,42 LE 19,972,57 21,48:+0,33 1,34:0,03 12,221,37 Chave: A = apical; B = basolateral Verfigural.

Exemplo 2. Características do polímero Tabela 4. Características dos polímeros usados em formulações farmacêuticas de dispersão sólida Polímero Grau Fornecedor Higroscopicidamolecimento O | CC KollidonVvA6d BASESENÚSNN og | N/A | Povidona Kollidon I7PF Kollidon25 155 Kollidon 30 168 Ftalato de hipromelose | HP55S PMCP HP55 Chemical Co.

Acetato succinato de Agoat LF Ltd 1 a IPRICAS) » 2-hidroxipropil-B- Kleptose HP N/A iclodextrina (HPBCD Freres Hipromelose (HPMC) Phannacoat606 |Shin-Etsu 4 175 | N/A Chemical Co., ã Ltd = Polifácido metacrílico, EudragitL100-55 EconiTeDegu 115 acrilato de etila) 1:1 GurbH Poli(ácido metacrílico, | EudragitL100 D N/A Imetacrilato de metila) 1:1 Poli(butilmetacrilato, (2- | EudragitE 100 1 N/A dimetilaminoetil) Imetacrilato, metacrilato de metila) 1:2:1 ácido, acrilato de etila) 1:2 Poli(ácido metacrílico, | Eudragit S100 1 N/A etacrilato de metila) 1:2 Polietileno glicol PEG 6000 Fluka À 55:69 PEG: 2 /A

Poloxâmero Pluronic (Lutrol) BASF S lua | 52-57 F6S IN/A Pluronic (Lunol) 2 52.57 F127 Hidroxipropil celulose | Klucel EF [ercule | 5 se N/A

HPC stose Mem a e 1 [O elulose (CAP Biopolyicer . Chave: N/ A= Não aplicável *Teor de água no equilíbrio a 50 % de umidade relativa (valores de literatura) ' PTemperatura de amolecimento expressa como temperatura de transição vítrea (Tg) ou ponto de fusão (Tm)- dados dos fomecedores ' 5 * Determinação exata não é possível devido à degradação química Exemplo 3. Estudo de seleção-dispersões poliméricas

3.1 Protocolo Tabela 5. Protocolo para o estudo de seleção das dispersões sólidas do composto 1 Polímero Sistema de | Carga de | Aditivo (% p/p) solvente medicamento (% p/p PEG 6000 Poloxâmero F68 Poloxâmero F127 DCM / MeOH (1:1)º PVP K30 ENC es Ftalato de HPMC Eudragit L100-55 |Copovidamna = | Ácido poliacrílico Kleptose/PVP K25º Kleptose/HPMC 606 —*Poloxâmero F127, PVP K30, Hidroxipropil celulose, Copovidona e ácido poliacrílico não foram estimados em DCM/MeOH "Somente PVP K25, HPMC Ftalato e Kleptose foram estimados sem aditivo a 33 % de carga “Kleptose/PVP K25 estimado usando solvente sistema Acetona/MeOH somente em razões 5:70e10:65a25% de carga de droga e em razões 5:45 e 10:40 a 50 % de carga de droga, sem aditivo Combinação de Kleptose/HPMC606 estimada da forma descrita anteriormente para combinação de Kleptose/PVP K25

3.2 Metodologia Uma série de 4 soluções % p/p, compreendendo misturas binárias do composto 1 e cada um dos polímeros nas proporções especificadas no protocolo, foram preparadas pesando em frascos de 1, 8 mL e dissolvendo no sistema de solvente especificado. Soluções adicionais compreendendo . misturas ternárias do composto 1, polímero e agente tensoativo foram — preparadas de uma maneira similar. Solvente foi removido por evaporação a . 40ºC em nitrogênio (10 mL/min de fluxo, 0,7 bar de pressão) por 15 minutos seguido por secagem durante toda a noite em vácuo completo para produzir uma dispersão sólida. As amostras resultantes foram estimadas usando XRPD (Difratômetro Bruker GADDS; coleção de dados a temperatura ambiente usando radiação CuK, na região 26 entre 1,5 e 41,5º), imediatamente depois da preparação e depois do armazenamento por até 1 mês a 30ºC e 60 % de UR.

3.3 Resultados Tabela 6. Resultados para o estudo de seleção das dispersões sólidas do composto 1 Polímero Sistema de Droga Aditivo — | XRPD (Composto cristalino 1 solvente Depois da 30ºC/60%UR E pano PEG6000 DCM/MeOH PEG6000 DCM/MeOH PEG6000 Acetona/MeOH PEG6000 Acetona/MeOH PEG6000 PEG6000 Acetona/MeOH PEG6000 Acetona/MeOH Poloxâmero DCM/MeOH 25 |Nenhum |N/D Presente N/T F68 Poloxâmero — [DCM/MeOH | 2 ee ND Presente N/T F68 Poloxâmero — |Acetona/MeOH [| 2 [eme N/D emb F68 Poloxâmero — |[Acetona/MeOH | 2 po ND ND |NT F68 Acetona/MeOH NT

[rg A Poloxâmero Acetona/MeOH | 33 |Tween80 |N/D NT Presente F68 Poloxâmero Acetona/MeOH | 33 |Doc.Na |N/D NT Presente

. F68 Poloxâmero Acetona/MeOH | 25 |Nenhum |N/D Presente| N/T : F127 Poloxâmero Acetona/MeOH | 50 |Nenhum |N/D Presente| N/T ' F127 PVP K25 DCM/MeOH ' PVP K25 DCM/MeOH PVP K25 Acetona/MeOH| 25 |Nenhum coletado PVP K25 Acetona/MeOH PVP K25 Acetona/MeOH| 50 |Nenhum |Não coletado PVP K25 Acetona/MeOH PVP K25 Acetona/MeOH PVP K25 Acetona/MeOH PVP K30 Acetona/MeOH PVP K30 Acetona/MeOH HPMC-606 — |DCM/MeOH HPMC-606 — [DCM/MeOH HPMC-606 Acetona/MeOH| 25 |Nenhum |Não coletado HPMC-606 Acetona/MeOH | 5º poem Não coletado HPMC-606 — |[Acetona/MeOH HPMC-606 — [Acetona/MeOH HPMC-606 — Acetona/MeOH HPMC DCM/MeOH 25 |Nenhum |N/D N/D N/IT Ftalato HPMC DCM/MeOH | 2 eme N/D ND INT Ftalato HPMC Acetona/MeOH | 33 |Nenhum |Não Ftalato coletado HPMC Acetona/MeOH | 33 |Nenhum |Não Etalato coletado HPMC Acetona/MeOH SLS NT ND Ftalato HPMC Acetona/MeOH | 33 |Tween80 |Não Ftalato coletado HPMC Acetona/MeOH | 33 |Doc.Na |N/D N/T N/D Ftalato [Eudragit — — JDCM/MeOH tones O Eudragit DCM/MeOH 50 |Nenhum |N/D Presente| N/T L100-55 Eudragit Acetona/MeOH | 25 |Nenhum |N/D N/D NT L100-55

. Eudragit Acetona/MeOH | 50 |Nenhum |N/D N/D NT L100-55

. Eudragit Acetona/MeOH | 33 |SLS N/D NT N/D

. L100-55 Eudragit Acetona/MeOH | 33 |Tween80 |N/D NT N/D

. L100-55 Eudragit Acetona/MeOH | 33 |Doc.Na |ND NT N/D L100-55 Eudragit DCM/MeOH 25 |Nenhum |N/D N/D NT E100 Eudragit DCM/MeOH 50 |Nenhum |N/D N/D NT E100 Eudragit Acetona/MeOH | 25 |Nenhum |N/D N/D NT E100 Eudragit Acetona/MeOH| 50 |Nenhum |Presentel |N/T Presente 1 E100 Eudragit Acetona/MeOH | 33 |SLS N/D N/T N/D E100 Eudragit Acetona/MeOH| 33 |Tween80 |N/D NT N/D E100 Eudragit Acetona/MeOH| 33 |Doc.Na |N/D NT N/D E100 Kleptose HP — |DCM/MeOH Kleptose HP |DCM/MeOH Kleptose HP — |Acetona/MeOH Kleptose HP — | Acetona/MeOH Kleptose HP — |[Acetona/MeOH Kleptose HP — | Acetona/MeOH Kleptose HP — [Acetona/MeOH Acetona/MeOH Acetona/MeOH Acetona/MeOH Acetona/MeOH Acetona/MeOH Kleptose / Acetona/MeOH| 25 |Nenhum |N/D NT N/D PVP K25 70:5) Kleptose / Acetona/MeOH| 50 |Nenhum |N/D NT N/D PVP K25 (45:5)

Kleptose / Acetona/MeOH | 25 |Nenhum |N/D NT N/D PVP K25 65:10 Kleptose / Acetona/MeOH 50 |Nenhum |N/D NT N/D PVP K25 ' 40:10. Kleptose / Acetona/MeOH | 25 |Nenhum |N/D N/D NT . HPMC-606 7 70:5 Kleptose / Acetona/MeOH 50 |Nenhum |N/D N/D NT . HPMC-606 45:5 Kleptose / Acetona/MeOH 25 |Nenhum |N/D N/D NT HPMC-606 65:10 Kleptose / Acetona/MeOH | 50 |Nenhum |N/D N/D NT HPMC-606 (40:10: Chave: N/D = não detectado N/T = não testado ! Teste realizado em um estudo separado de outras entradas de Eudragit E100 Os resultados do estudo de seleção demonstram que — preparação de dispersões sólidas amorfas foi possível para todos os polímeros avaliados.

Entretanto, dispersões sólidas produzidas usando os poloxâmeros de baixa fusão e polietileno glicol foram altamente instáveis, levando à formação de droga cristalina em 1 mês quando armazenado a 30ºC/60 % de umidade relativa Nenhuma avaliação adicional destes polímeros foi realizada.

Dispersões sólidas produzidas com Eudragit E100 a 25 % de carga de droga pareceram ser amorfas e estáveis; entretanto, cristalização foi imediatamente evidente a 50 % de carga de droga.

Reportes da literatura indicam que dispersões produzidas com Eudragit E podem apresentar cristalinidade significativa (por exemplo, ver Qi et al.

Int.

J.

Pharm. 354:158- 167, 2008); e, em um estudo comparativo, pode ser menos quimicamente estável que dispersões sólidas produzidas usando Povidona K25 (Dargel, E., Mielck, J.B.

Acta Pharm.

Technol. 35(4):197-209. 1989). Nenhuma avaliação adicional de Eudragit E100 foi realizada.

Dispersões sólidas produzidas com

Eudragit L 100-55 usando um sistema de solvente DCM/MeOH apresentaram cristalização depois de 1 semana a 30ºC/60 % de umidade relativa, mas as produzidas usando um sistema de solvente acetona/MeOH foram estáveis. “ Observou-se que dispersões sólidas produzidas com copovidona em 50 % de carga de droga apresentaram alguma cristalização depois de 1 semana a . 30ºC/60 % de umidade relativa, mas as produzidas a 25 % de carga de droga foram estáveis. ' Exemplo 4. Formulações do composto 1

4.1 Comprimido de liberação imediata 411 Composição Tabela 7. Composição de um comprimido de liberação imediata % de peso do núcleo Composto 1 100,00 25,00 Substância de droga 238,00 59,50 Celulose 40,00 Carga microcristalina St e esse Na Lauril sulfato de |2,00 0,50 Agente tensoativo sódio Estearato de | 4,00 Lubrificante magnésio Peso do | 400,00 comprimido do núcleo

4.1.2 Método de preparação Comprimidos de liberação imediata padrão foram fabricados usando um processo de compressão direta. Composto cristalino 1 e a lactose, celulose microcristalina, Croscarmelose de Na e Lauril sulfato de sódio foram pesados em um frasco de vidro para ocupar aproximadamente 75 % do volume do frasco e então misturados em um misturador de tambor por 30 minutos. O material combinado foi peneirado através de uma peneira de malha de 40 (425 um), então misturado no tambor por mais 15 minutos. O estearato de magnésio foi então adicionado e a mistura foi agitada manualmente por cerca de 20 segundos. A mistura resultante foi então dispersa em 400 mg de porções e comprimida em núcleos de comprimido, usando uma prensa manual equipada com ferramenta de 10 mm e com uma . força de compressão alvo de 0,5 tonnes (500 kg).

4.2 Microssuspensão . 4.2.1 Método de preparação Aproximadamente 1 g do composto cristalino 1 foi pesado em ' um frasco volumétrico de 10 mL e solução 0,5 % de HPMC (hidroxipropil metil celulose ou Hipromelose, substituição USP tipo 2910 tendo viscosidade aparente nominal 400OcP, tal como DOW Methocel E4M ou equivalente) foi adicionada ao volume. A mistura foi agitada durante toda a noite então quantitativamente diluída para 100 mL com solução 0,5 % de HPMC para dar uma microssuspensão de 10 mg/mL. O diâmetro de volume médio do composto 1 foi determinado como 4,54 um por difração a laser usando um analisador de tamanho de partícula Sympatec (Sympatec GmbH).

4.3 Cápsula de gelucira

4.3.1 Formulação Tabela 8. Composição quantitativa de cápsulas de 50 mg de composto 1 Constituinte Quantidade por | Quantidade | Função padrão cápsula (mg Vo WIW) | Teores da capstta Lauroil 450.0 excipiente, PhEur (NF) magrogolgliceríideo auxiliar (lauroil farmacêutico polioxiglicerídeo)* apa | Cápsula de casca de | Tamanho O Cada apresentação | USP, Ph Eur hipomelose” unidade da forma de dosagem dióxido de titânio 1.84 Cada opacificador unidade tinta preta Opacode | 0.0332 Cada (S-1-7822/S-1- unidade 7823 *Fornecido como Gelucira grau 44/14. PForecido como cápsulas Capsugel V Cap

4.3.2 Método de preparação O lauroil macrogolglicerídeo (lauroil polioxilglicerídeo) foi fundido em cerca de 50- 70ºC então pesado em um vaso de aço inoxidável. Composto cristalino 1 foi adicionado e os conteúdos misturados para alcançar uma suspensão homogênea. Mistura continuou enquanto a mistura foi Ú dispensada em cápsulas a um peso de 500 mg por cápsula usando uma máquina de preenchimento de cápsula automatizada termostaticamente ' controlada.

4.4 Dissolução in vitro das preparações do composto 1 441 Método de teste Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia Apparatus I (Basket). Uma quantidade de material contendo aproximadamente 100 mg do composto 1 foi pesada exatamente então transferida para um vaso de dissolução contendo 500 mL de tampão TRIS (0,05 M de solução de tris(hidroximetil)aminometano ajustada para pH 7,2 com ácido clorídrico) mantida a 37ºC e agitada a 100 rpm. Depois de 15, 30, 45 e 60 minutos, 10 mL de amostras foram retirados e filtrados através de filtros de PVDF 0,2 um. A concentração do composto 1 no filtrado foi determinada por espectroscopia ultravioleta em um — comprimento de onda de 278 nm.

4.4.2 Resultados Tabela 9. Dissolução in vitro das preparações do composto 1 | Comprimido — [72 Ter gs gg o o o2 | | Microssuspensão — [70 [rs go 7a 179 8 8% | eso carga de medicamento Ver figura 2. |

4.5 Nanossuspensão

4.5.1 Método de preparação Composto 1 foi misturado com poucas gotas de veículo (0,5 . % de HPMC/0,1 % de Tween8g0) em um frasco de vidro e “vórtice” . 5 —misturado por | minuto, para umidificar e dispersar o composto e para S formar uma lama de livre escoamento. Um volume adicional de veículo foi adicionado à lama para produzir uma concentração de droga de S0 mg/mL " e a lama resultante foi então misturada em “vórtice” por aproximadamente 1 minuto para misturar. A lama em concentração de droga de 50 mg/mL foi transferida para um pote de moagem de zircônia. Contas de moagem de zircônia (0,6-0,8 mm de diâmetro) foram adicionadas ao pote até que o nível das contas e lamas fosse igual. O pote foi então selado com um anel de Teflon e tampa (zircônia) e colocado em um moedor planetário Fritsch P7. Um segundo pote (como contador de peso) foi então colocado no moedor. Os potes foram girados no moedor a 800 rpm por 4 x 30 minutos de corrida (com 10 minutos entre cada corrida). Os potes então resfriaram naturalmente por mais 15 minutos e uma amostra da suspensão moída de conta resultante tomada para análise. A nanossuspensão foi então separada das contas de moagem e diluída a uma concentração de 10 mg/mL, pronta —paradosagem. Tamanho de partícula da nanossuspensão foi medido usando espalhamento de luz elástica Quasi de fibra ótica (FOQUELS) da Brookhaven Instruments-comprimento de onda do laser de 635 nm. Um diâmetro efetivo médio de 692 +/-8 nm foi medido. Difração de raios-X confirmou que a droga foi essencialmente cristalina. 46 Dispersão sólida

4.6.1 Preparação por processo de evaporação de solvente Dispersões sólidas tendo uma razão 1:3 em peso do composto 1: polímero foram preparadas como se segue: 0,75 g do composto 1, preparado de acordo com o exemplo 9 [composto 168] em WO 2004/080976, | e 2,25 g de polímero foram pesados diretamente em um frasco de base redonda de 250 mL e dissolvido em 75 mL de metanol:diclorometano (1:1). O solvente foi removido em um evaporador rotatório. A formulação foi ' colocada em um forno a vácuo e seca em vácuo forte a 40ºC durante toda a , 5 —mnoite A formulação foi retirada do frasco e moída a seco se necessário usando Ú um pistilo e argamassa. A formulação foi então armazenada em um dessecador a vácuo até necessário. ' De maneira a produzir formulações tendo razões a não ser 1:3, pesos e volumes no processo foram ajustados pro-rata aos descritos anteriormente.

4.6.2 Preparação por processo de extrusão da massa em fusão Composto 1- foi combinado com polímero e deslizante nas proporções definidas na fórmula de fabricação. À mistura foi extrusada em uma extrusora de parafuso gêmeo. Durante a extrusão, um vácuo foi aplicado ao barril da extrusora para degaseificar a massa em fusão. O extrusado foi calandrado passando através de dois rolos de calandra contra-rotação e então resfriados antes da moagem.

4.6.3 Estudo de estabilidade

4.6.3.1 Protocolo Dispersões sólidas foram preparadas usando o processo de evaporação de solvente descrito anteriormente (ver 4.6.1), e o composto 1 amorfo foi preparado de acordo com o exemplo 9 [composto 168] em WO 2004/080976. Amostras foram armazenadas em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 3 meses em refrigeração (2-8ºC), condições a longo prazo (25ºC/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas (40ºC/75 % de umidade relativa). Além do mais, amostras foram armazenadas por um período de 1 mês em uma placa de petri aberta a 40ºC/75 % de umidade relativa. Amostras foram testadas antes de ajustadas, depois de 1 mês e, para as amostras em recipientes fechados a | longo prazo e condições aceleradas somente, depois de 3 meses.

4.6.3.2 Metodologia Dissolução , Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral . 5 da United States Pharmacopeia usando Apparatus II (método da pá). Uma : quantidade da dispersão sólida contendo cerca de 100 mg do composto 1 foi pesada exatamente então colocada em 500 mL de tampão de fosfato pH 6,5 ' em uma temperatura de 37ºC e uma velocidade de agitação de 75 rpm. Depois de 5, 10, 20 e 45 minutos uma amostra de 2 mL foi removida e o teor —docomposto | determinado por HPLC. Tabela 10. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro Cromatografia líquida com detector UV Waters Sunfire C18, 4.6mm x 5S0mm (3.5um or equivalent Eluentes Eluente A: 0,1% TFA em água Eluente B: 0,1% TFA em acetonitrila Programa de gradiente Tempo (min) %A %B o 65 35 0,8 65 35 0,81 5 95 1,8 5 95 1,81 65 35 3,5 65 35 Volume de injeção aro | Tempo de retenção do | 1 min aprox. composto | Determinação da cristalinidade por calorimetia por varredura diferencial A amostra foi aquecida em um calorímetro de varredura diferencial (TA Instruments QIOOO) usando um programa designado para acionar qualquer água e/ou solventes presentes, antes de resfriar a amostra e aquecimento em uma taxa constante em uma faixa de temperatura que engloba a transição da massa em fusão de qualquer material cristalino que pode estar presente (Composto 1 Tm = 210ºC) (ver figura 3).

Tabela 11. Parâmetros para calorimetria por varredura diferencial ' : : . estria

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Os resultados do estudo de estabilidade demonstram que dispersões sólidas produzidas usando o polímero relativamente higroscópico povidona tenderam a cristalizar quando armazenadas a 40ºC/75 % de . umidade relativa, levando a uma redução na taxa de dissolução. Dispersões sólidas produzidas usando 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina e hipromelose ftalato foram estáveis em todas as condições testadas.

4.7. Dispersão sólida de copovidona (formulação de comprimido não ' revestido)

4.7.1 Formulação Tabela 13. Composição do comprimido não revestido de dispersão sólida do composto 1/copovidona Componentes | Quantidade Quantidade | Função Padrão mg) (% Composto 1 200,00 25,00 Ingrediente AstraZeneca farmacêutico ativo Copovidona 460,00 57,50 Carreador NF e Ph Eur polimérico Dióxido de | 14,64 1,83 Deslizante NF e Ph Eur silício coloidal 117,36 14,67 NF e Ph Eur Estearil 8,00 Lubrificante NF e Ph Eur fumarato — de sódio Peso do | 800,00 comprimido do núcleo

4.7.2 Método de preparação Uma dispersão sólida do composto 1 e copovidona foi preparada usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em

462. O extrusado moído foi misturado com os excipientes externos e comprimidos na forma de comprimido usando uma prensa manual de único furo para alcançar dureza na faixa de 80-100 N.

4.7.3 Estudo de estabilidade- comprimidos não revestidos

4.7.3.1 Protocolo Comprimidos não revestidos preparados da forma descrita em

4.7.2 foram armazenados em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 4 meses em condições a longo prazo (25ºC/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas . (40ºC/75 % de umidade relativa). Amostras foram testadas antes do ajuste, então depois de 1,3 e 4 meses.

4.7.3.2 Avaliação in vitro ' Cristalinidade foi determinada por DSC da forma descrita em

4.6.3.2. Testede dissolução O método de dissolução foi adaptado do previamente descrito para formulações de dispersão sólida (ver 4.6.3.2). Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia usando Apparatus II (método da pá). Unidades de dosagem individuais foram —colocadasem 1000 mL de tampão de fosfato pH 6,5 em uma temperatura de 37ºC é uma velocidade de agitação de 75 rpm. Depois de 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos uma amostra de 1 mL foi removida e o conteúdo do composto 1 determinado por HPLC. Tabela 14. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro paraocomprimido de dispersão sólida de composto 1/copovidona Condições cromatográficas Cromatografia líquida com detector UV Waters Sunfire C18, 4.6mm x 50mm (3.5um or equivalent Eluentes Eluente A: 0.1% TFA em água Eluente B: 0.1% TFA em acetonitrila Programa de gradiente | tempo (min) %A %B 0 75 25 3,0 55 45 3,5 o 100 4,0 o 100 7,0 75 25

TEMPERATURA

Tempo de retenção do | 2.9 min aprox.

composto 1 Ensaio do composto 1 e impurezas por HPLC O composto 1 e teores de impurezas totais foram determinados usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Uma solução da : amostra foi preparada contendo aproximadamente 0,4 mg/mL do composto 1, ' 5 usando 50:50 v/v de acetonitrila/água como diluente. A solução da amostra . foi filtrada usando um filtro de PVDF de 0,2 um antes da análise. 10 uL da amostra foram injetados em uma fase móvel compreendendo 0,05 % de ácido trifluoracético (TFA) em água (Eluente A)/0,05 % de TFA em acetonitrila (Eluente B), da forma definida pelo programa de gradiente na tabela 15 a seguir.

Tabela 15-Programa de gradiente- Ensaio do composto 1 e impurezas Programa de gradiente | Tempo %B min) ao ão | PL 20 6 j4o | Nag os ao os ro 31 Too fo | [o 36 9% lo | A fase móvel começa da forma definida no tempo zero, então a composição é modificada ajustando a proporção dos eluentes A e B gradual e linearmente para a composição em cada ponto de tempo sucessivo.

Separação de impurezas foi realizada usando uma coluna 15 cm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro intemo empacotada com fase estacionária Waters Sunfire C1I8 tendo 3,5 um de tamanho de partícula. À vazão da fase móvel foi 1,0 mL/minuto, temperatura foi controlada a 30ºC, e concentração de impureza foi determinada por comparação da absorbância a 276 nm,medida usando um detector de uv de comprimento de onda variável, com a de um padrão de referência do composto | externo.

Teor de água por titulação de Karl Fischer colorimétrica O teor de água foi determinado por titulação de Karl Fischer | colorimétrica usando um Metrohm 684 Coulometer.

Amostras foram moídas em bola antes da análise e medições foram realizadas usando um tamanho de amostra de 200 mg.

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4.8.2 Método de preparação Composto 1 foi combinado com polímero e deslizante nas proporções definidas na fórmula de fabricação. A mistura foi extrusada em . uma extrusora de parafuso gêmeo. Durante a extrusão, um vácuo foi aplicado — no barril da extrusora para degaseificar a massa em fusão. O extrusado foi , calandrado passando através de dois rolos de calandra de contra-rotação, e então resfriados antes da moagem. O extrusado foi moído e subsequentemente ' misturado com os excipientes externos. À mistura em pó foi comprimida em núcleos de comprimido usando uma prensa rotatória (Korsch XL 100 com 10 — estações de furo) para alcançar uma dureza suficiente (mínimo 25 N).

Os núcleos do comprimido foram revestidos usando um revestimento Driacoater Driam 600 com Opadry"M Green (Colorcon 03B21726, 130 g/Kg de solução aquosa). A solução de revestimento total aplicada é equivalente a 35 g de Opadry"!M por Kg de núcleos de comprimido.

483 Estudo de estabilidade-comprimidos revestidos com película

4.8.3.1 Protocolo Comprimidos revestidos com película preparados da forma descrita em 4.8.2 foram armazenados em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 4 meses em condições a longo prazo (25ºC/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas (40ºC/75 % de umidade relativa). Amostras foram testadas antes do ajuste, então depois de 1 mês 3 e 4 meses.

4.8.3.2 Avaliação in vitro Teor de água, ensaio e impurezas foram determinados usando —osmétodos descritos na seção 4.7.3.2.

Determinação da cristalinidade por microscopia por estágio a quente Comprimidos moídos foram examinados por microscopia ótica em condições de polarização cruzada sendo aquecidos estavelmente através da faixa do ponto de fusão dos excipientes e composto 1 para detectar a | presença de cristais da droga.

Quaisquer partículas vistas como bi-refringentes entre 180ºC e 190ºC que subsequentemente fundidas a aproximadamente 210ºC foram classificadas como o composto 1. Ver figura 4 para um exemplo . de um cristal de droga da forma vista no microscópio.

Testededissolução ' O método de dissolução foi adaptado do previamente descrito para formulações de comprimido não revestidas (ver 4.7.3.2). Dissolução foi ' realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia usando Apparatus I (método da cesta). Unidades de dosagem individuais foram colocadas em 900 mL 0,3 % de SDS em uma temperatura de 37ºC e uma velocidade de agitação de 100 rpm.

Depois de 15, 30, 45, 60 e 90 minutos uma amostra foi removida e o conteúdo do composto 1 determinado por HPLC.

Tabela 18. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro paraocomprimido de dispersão sólida do composto 1/copovidona Condições cromatográficas Cromatografia líquida com detector UV Waters S; etry C18, 4,6 mm x 75 mm x 3.5 um Eluentes Eluente A: 01% TFA em água Eluente B: 0.1% TFA em acetonitrila Programa de gradiente Tempo (min) %A —%B o 75 25 3,0 55 45 3,5 0 100 7,0 75 25 Volume de injeção Tempo de retenção do|2,9minaprox. composto | â nl elo o - DP nn lelelaij= = à TF É e) & ae = eo 8 | $ | | oz alles SSIS ; É mi = o É bh |alalzlshs Ss q â = nn NaN =/o/ O o = = t = x za Z & [23 2 «RESSSS À Ss a ã 2 x IgFesseeçsãsos & E e a |E8 g £ EE | ss aeeesees À õ S/S NAS z x |SEIgSSN8S o à | a a an o & É | Ea fe) [2 slsIs/o S É 8/L + - x lEk6 28 Ss! & Zhkho 5) < ss 8 E SS 3 — | 2 8S/8/8|2|8]|& S ê 3 nz MK Zzsesesses 2 o b Ê 8 oo oo E Ss ” | Ss) SS S E ES o assa Ê 8 2 8 TF s = E E) da < 8 É e 8 a FeqeiSgr à 724 o3 x seasSFNSS 2 ê LB sesNeoS e É Ke sala os E Ã E | dm Jeso =|] s = e 05 ã = See | 95 se 18 à Zlás == KR es SEMSA 2 & E nm = N|=/oO = | > z Es e S5a=s = o os PF 3 í 3 à TA o 2 N E 2a + + al 7 E sã > kk sleegBBaSE à : : SSIS 8E do EE 28 8&% E 8 E 88 É dE 8 2 gx vá VV : > - BEE 88 7 E õ 8 o AEEEEE ÍSEteis na É o S&S 3 |8gEeeE 8 ESB o =x º Ee* EE REREANA tos | ao so É E ee Ss eg/e E SESS3? Ss 28 3? — É Eca | as =| EA & s To E SE xo FF TA ões s) $inso à És 382 Si" 8 8S81Nao E = 2 =. o ss ás.

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Exemplo 5-Estudos de caracterização em escala de nanômetro

5.1 Estudo de ressonância magnética nuclear de estado sólido Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas . com carga de drogas de 10, 25, 35 e 40 % usando o processo de extrusão da —massaem fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas por espectroscopia de ' ressonância magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) usando i metodologia descrita em Asano, A; Takegoshi, K.; Hikichi, K. Polímero ' (1994), 35(26), 5630-6. Espectros de SSNMR de giro de ângulo mágico de polarização cruzada PC foram registrados a 100 MHz com uma taxa de giro de9 kHz usando um Bruker Avance 400WB com uma sonda de 4 mm de HFX MAS. Para cada amostra, com diferentes cargas de droga, uma série de espectros foram adquiridos com diferentes tempos de contato variando de 500 us a 10 ms. Áreas de pico de diferentes regiões espectrais foram medidas. Estas áreas foram selecionadas por conter picos correspondentes ao composto 1 0ucopovidona. O aumento da área de tempo de contato aumenta a um valor máximo e então decai devido a um processo conhecido como difusão de giro de próton. Esta decaída é caracterizada por um T ,, constante que representa relaxamento de treliça de giro de próton na armação de giro de referência. Para um sistema de fases separadas, em uma escala de comprimento maior —queacescalade comprimento de difusão de giro, as taxas de relaxamento para este processo de decaída são idênticas às observadas para os componentes individuais. Para um sistema misto, um único valor de T,, é observado como uma média ponderada dos componentes individuais. Para as amostras com o composto 1 carregamento entre 10 & 40 % cada decaída de magnetização pode ser ajustada a uma função exponencial única com valores de T, muito similares. Isto sugere um caminho de relaxamento similar para a droga e polímero e infere uma única fase. |

Tabela 21. Resultados do estudo de RMN de estado sólido 1 (119.5 — 140.0 ppm (167.0 — 183.0 ppm Lo rc —— . 35% 94 : . 5.2 Estudo da função de distribuição com relação ao par Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas com cargas de droga de 10, 25, 35 e 40 % usando o processo de extrusão da —massaem fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas usando difração de raios-X e funções de distribuição com relação ao par (PDFs) foram derivadas para cada amostra.

5.2.1 Coleta de dados Dados de difração de raios-X foram coletados no difratômetro Bruker D8, que tem uma fonte de cobre que gera raios-X com um comprimento de onda de 1,5418 A (espelhos Góbel usados para fornecer feixes óticos paralelos removem o kB deixando um feixe com um comprimento de onda médio de kal e ka2) usando uma voltagem de 40 kV e uma emissão de filamento de 40 mA. Amostras foram medidas em modo de reflexão e o padrão de difração coletado usando um detector sensível à posição de varredura.

Um difratograma da pastilha de fundo zero foi obtido, em vácuo. 50 mg (+/-5 mg) de cada amostra foram pesados e dispersos em um suporte de fundo zero, garantindo cobertura próximo de completo. À amostra foi adicionada à câmara TTK, que foi então colocada em vácuo em uma pressão de <5x10? mbar. Dados de XRPD foram coletados durante aproximadamente 20-30 minutos: parâmetros de aquisição de dados de 4- 80º28 nas etapas de 0,007091º contanto para 0,2 s/etapa foram usados para cada amostra.

Um pico nos padrões a 6,6º20 é causado pelo suporte da | amostra e foi removido em cada caso através da subtração de uma corrida em branco (isto é, um suporte de amostra vazio) que é medida no dia do experimento. * 5.2.2 Métodos computacionais-Função de distribuição com relação ao par PDFs foram calculados para cada amostra (S.J.L.Billinge e : M.G.Kanatzidis, Chem. Commun., 2004, 749-760; S. Bates etal, Pharmaceutical Research, 2006, 23(10) 2333-2349; S.Bates etal., 9. ' Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(5), 1418-1433). O padrão de difração de raios-X medido (conhecido como a função de espalhamento) foi transformado a uma função de espalhamento normalizada S(Q) realizando inúmeras correções nos dados com relação tanto à amostra quanto ajuste experimental. PDFs são então gerados da transformação de Fourier do seno de s(Q), equação 1. fc = folsto)-Ibentondo Equação 1 Q é a magnitude do vetor de espalhamento e é derivado de Q=4nsen(q)/X O PDF é um gráfico de G(r) contra distância interatômica e mostra a probabilidade de encontrar um átomo em dada distância V de um outro átomo. Materiais amorfos de raios-X que são nanocristalinos possuem — ordenamento de longa faixa e assim a probabilidade de encontrar um átomo em longas distâncias é relativamente alto. Ao contrário, materiais verdadeiramente amorfos não possuem nenhum ordenamento de faixa longa e a probabilidade de encontrar um átomo em longas distâncias é relativamente básico. PDFs foram gerados de cada um do padrão de difração de raios-X —medido usando o software PDFgetX2 (X. Qui et.al, J. Appl. Cryst. 2004, 37, 678)

5.2.3 Resultados Conforme mostrado na figura 5 existe pouca evidência de ordenação em tomo de 15A parar dispersões sólidas do composto 1 e | copovidona para qualquer uma das cargas de droga investigadas. Isto confirma que estas dispersões sólidas são amorfas e não exibem ordem de faixa significantivamente longa. . 5.2.4 Combinação linear de PDFs

5.241 Método , PDFs dos componentes separados da formulação, composto 1 amorfo e copovidona foram gerados. Estes PDFs foram então combinados nas Í razões corretas (70 % de copovidona e 30 % de composto 1 amorfo) para dar um traço de PDF simulado para uma mistura física dos dois. Os traços obtidos em5.2.2. foram comparados a este traço simulado.

5.2.4.2 Resultados Conforme mostrado na figura 6, uma mistura física do composto 1 amorfo e copovidona pode apresentar um padrão característico entre 1 e SA, compreendendo dupla mínima para G(r) a aproximadamente 2A e aproximadamente 3 A; dispersões sólidas do composto 1 e copovidona exibem um mínimo acentuado único a aproximadamente 3 A. Estes dados indicam que dispersões sólidas do composto 1 e copovidona são dispersões moleculares verdadeiras.

5.3 Estudo de caracterização nano-térmica Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas com cargas de droga de 10, 30 e 40 % usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas usando microscopia de força atômica (Gan, Y. Surface Science Reports (2009), 64(3), 99-121; Fulghum, J. E.; McGuire, G. E.; Musselman, I. H.; Nemanich, R. J.; White, J. M,; Chopra, D. R.; Chourasia, A. R. Analytical Chemistry (1989), 61(12), 243R-69R) e usando análise térmica localizada (Harding, L.; King, W. P.; Dai, X.; Craig, D. Q. M.; Reading, M. Pharmaceutical Research (2007), 24(11), 2048-2054.)

5.3.1 Métodos |

O trabalho foi realizado em um TA Instruments 2990 Micro- Thermal Analyzer com base em um microscópio de força atômica Veeco Explorer. Formação de imagem preliminar das amostras foi realizada em ; Modo Tapping (TM-AFM) usando sondas de silício (HRF) de frequência de — ressonância alta Veeco 1660-00. Análise microtérmica (micro-TA) foi : realizada usando sondas térmicas de fio Wollaston. Análise nanotérmica (nano-TA) foi realizada usando sondas de silício dopadas Anasys Instruments 1 AN2-300 ThermaLever"M controladas por um acessório Anasys Instruments NanoTAIl AFM. A sonda Wollaston foi calibrada para temperatura usando —películadetereftalato de poli(etileno) (PET) (temperatura de fusão = 240ºC) e temperatura ambiente. Uma calibração de temperatura de 3 pontos foi realizada para a sonda ThermaLever usando policaprolactona (PCL, Tm = 55ºC), HDPE (Tm = 115ºC) e padrões de temperatura de fusão de PET. À calibração de cada sonda foi checada antes e depois que uma amostra foi analisada. À menos que de outra forma estabelecido, a taxa de aquecimento usada em todas as corridas de análise térmica localizada foi 20ºC/s. Todas as amostras foram analisadas no estado de recebimento-isto é, a superfície não modificada das pelotas moldadas.

5.3.2 Resultados As amostras em várias cargas de droga todas apresentaram características de superfície em um grau variável, mas nenhuma mostrou nenhuma evidência de separação de fases na matriz, da forma ilustrada na figura 7 (10 % de carga de droga), Figura 8 (30 % de carga de droga) e Figura 9 (40 % de carga de droga). — 5.4 Estudo de cristalização O efeito da água na cristalinidade do composto 1 foi investigado para o extrusado moído preparado usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2 e para a composição do comprimido mostrada na tabela 13 e preparada da forma descrita em 4.7.2. O estudo foi | realizado usando lamas aquosas tanto na ausência quanto na presença de uma composição de revestimento proprietária, OpadryTM Green (Colorcon 03B21726, 130 g/Kg de solução aquosa). Comprimidos foram moídos antes . que os experimentos com a lama começassem.

5.4.1 Condições experimentais : Os seguintes materiais foram pesados em frascos de 25 mL. Tabela 22. Preparação de lamas para estudo de cristalização : CT fee Exp | Comprimido | Extrudato moído moido

E EX RE Be e 2082 Ba E Err Teo E 20 mL de água aquecida a 50ºC foram adicionados a cada frasco. As lamas resultantes permaneceram em agitação a 50ºC por 48 horas. —Análisesdo material de lama resultante por XRPD identificaram a forma H como a forma de cristal primária do composto 1. A forma H do composto 1 tem um padrão de difração de raios-X (2=1,5418A) contendo picos específicos a: Tabela 23. Dados de XRPD para a forma H do composto 1

ES Po 2 1 6 A forma H do composto 1 também pode ter os seguintes picos adicionais um padrão de difração de raios-X (2= 1,5418A): Tabela 24. Dados de XRPD adicionais para a forma H do composto 1 Ss o O NS O [LC 8 | 1% ) A forma H do composto 1 também pode ser caracterizada por qualquer combinação de três ou mais picos selecionados da primeira lista de 4 picos anteriores. Um padrão de XRPD representativo da forma H do composto 1 é mostrado na figura 10. - Forma H do composto 1 dá uma perda de peso por meio de —TGA que é consistente com um mono-hidrato com alguma água fisissorvida , adicional, No exemplo dado a quantidade total da água presente é 4,7 % em peso; a perda de peso teórica para um mono-hidrato do composto 1 é 4,0 % ' p/p. Forma H do composto 1 também pode ser caracterizada usando DSC. Forma H do composto 1 quando aquecida de 0ºC a 300ºC a 10ºC por minuto exibe uma endoterma de desidratação ampla até 115ºC, seguido por transições de fase entre 125- 175ºC. Uma endoterma pontuda é observada com um início a 208,0ºC + 1ºC, esta sendo consistente com a forma A. Um traço de DSC representativo para o composto 1 como a forma H é mostrado na figura 11. Na ausência de Opadry"M o material resultante deu reflexões de XRPD fortes consistentes com a forma H, enquanto que na presença de Opadry"YM a intensidade do padrão de difração de XRPD da forma H foi consideravelmente menor. Isto não é o resultado de interferência, uma vez queo padrão de difração de XRPD de OpadryTM mostrado na figura 12 indica que não há picos significativos presentes a abaixo de 25 º20. Além do mais, a intensidade muito baixa das reflexões observadas indica a presença de quantidades somente pequenas da forma H. Isto pode sugerir que OpadryTM pode exercer um efeito de estabilização nas dispersões sólidas amorfas do — composto 1. Este grau de Opadry"M foi selecionado para uso na preparação da formulação de comprimido revestido por película descrito em 4.8.

5.5 Estudo de espectroscopia de correlação bidimensional

5.5.1 Introdução Espectroscopia de correlação bidimensional (2D-COS) é um | método em que uma perturbação externa é aplicada a um sistema e monitorada por algum dispositivo espectrométrico. A intensidade espectral é disposta em gráfico como uma função de variáveis espectrais (por exemplo, . comprimento de onda, frequência ou número de onda). Dois eixos ortogonais — de variáveis espectrais definem o plano espectral 2D e a intensidade espectral : pode ser disposta em gráfico ao longo de um terceiro eixo (Noda, L, Dowrey, A. E., Marcott, C, Story, G. M., Ozaki, Y. Appl. Spectrosc. 54 (7) 2000 pp : 236A-248A; Noda, I. Appl. Spectosc. 44 (4) 1990 pp 550-561). Em um espectro de correlação 2D síncrono, intensidade é representativa das mudanças simultâneas ou coincidentais das variações de intensidade espectral medidas em uma faixa de perturbação. Um espectro síncrono é simétrico com relação à diagonal correspondente para valores iguais para a variável espectral escolhida; picos de correlação aparecem nas posições tanto diagonal quanto não diagonal. Os picos diagonais, referidos como autópicos, representam a variação de intensidade para valores específicos da variável espectral escolhida na faixa de perturbação, enquanto que os picos não diagonal, referidos como picos cruzados, representam mudanças simultâneas ou coincidentais das intensidade espectrais observadas em dois valores diferentes da variável espectral escolhida. Tais mudanças — sincronizadas podem indicar um acoplamento ou interação.

Ao contrário, no espectro assíncrono, intensidade representa mudanças sequenciais ou sucessivas. O espectro assíncrono é anti-simétrico com relação à diagonal e não tem nenhum autópico, consistindo exclusivamente de picos cruzados que desenvolvem se das duas — características espectrais mudarem de fase. Esta característica pode ser usada para diferenciar bandas sobrepostas que surgem de sinais espectrais de diferentes —origens, tais como diferentes componentes que agem independentemente em uma mistura complexa.

Pata espectros de correlação tanto síncrono quanto assíncrono, | sensibilidade pode ser melhorada, na expectativa de um aumento no ruído, subtraindo do espectro médio de cada espectro individual no conjunto de dados de perturbação. " Assim, 2D-COS pode ser usado para estabelecer a natureza e extensão de quaisquer correlações nas variações espectrais que surgem em : resposta à perturbação e que podem ser indicativas de interações intra-ou inter-moleculares na matriz da amostra. No contexto de uma dispersão sólida S farmacêutica, um alto nível de interação entre a droga e o polímero de matriz tenderá a promover a formação de uma dispersão estável e homogênea, enquanto que a ausência de tal interação, ou a existência de acoplamento intramolecular competitivo, terá um efeito contrário.

5.5.2 Método O efeito de uma mudança na concentração do composto | e vários polímeros em dispersões sólidas preparadas pelo processo de evaporação de solvente descrito em 4.6.1 foi estudado usando espectroscopia em infravermelho. Os espectros foram coletados em um espectrômetro Thermo Nicolet Magna 550 series II. Espectros 2D-COS foram coletados para composições de dispersão sólida do composto 1 e polímeros de matriz da forma mostrada na tabela 25. —Tabela25-Listade polímeros com porcentagem de misturas Polímero de matriz API %de | Acetato ftialato | Copovidona | ftalato de | hipromelose | povidona % | polímero | de (Kollidon hipromelose | (Pharmacoat | (Kollidon hipromelose =| VA6G4) (HP55S) 606) 25) Agoat MG) o a AT ao ar

T T = testado N/T = não testado Cada espectro foi normalizado para a banda mais intensa usando software proprietário (Omnic 8.0). Os espectros foram então convertidos em um arquivo de valor separado comma (CSV), transferido para MS Excel" e formatado para Matlab&€ (The MathWorks"M) em que . espectros 2D síncrono e assíncrono foram gerados.

5.53 Resultados : Acetato succinato de hipromelose (Agoat MG) No espectro do composto 1, a banda mais intensa é localizada : a 1630 cm" (Figura 13). No espectro Agoat MG a banda mais intensa é localizada a 1050 cm" (Figura 14). No espectro síncrono (Figura 15) picos cruzados são evidentes a 1050 em", 1650 em” e 1050 em", 2700 em"; entretanto o espectro assíncrono (Figura 16) indica que estas interações são de natureza intramolecular (polímero/polímero). Ftalato de hipromelose (HPS5S) O espectro de infravermelho para HP55S exibe uma — característica espectral forte logo acima de 1000 em'!, conforme mostrado na figura 14. Os espectros de correlação síncrono (Figura 17) e assíncrono (Figuras 18 e 19) indicam interações intra-e inter-moleculares mistas fracas na faixa de 1600 a 1800 cm”. Hipromelose (Pharmacoat 606) Como para HP55S, o espectro de infravermelho for Pharmacoat exibe um característica espectral forte em logo acima de 1000 em", (Figura 14). Os espectros de correlação síncrono (Figura 20) e assíncrono (Figuras 21 e 22) indicam interações intra-e inter-moleculares mistas fracas na faixa de 1600 a 1800 em". A intensidade da interação —intermolecular (droga-polímero) para Pharmacoat é algo maior que para HP5SSS. Povidona (Kollidon 25) A banda primária no espectro de infravermelho de povidona (Figura 14) é a 1600 em” e sobrepõe com a banda primária no espectro de | infravermelho do composto 1 (Figura 13). Os espectros de correlação síncrono (Figuras 23 e 24) e assíncrono (Figura 25) indicam interações de ligação de hidrogênio. . Copovidona (Kollidon VAGA) Copovidona tem muitas das mesmas características de : infravermelho (Figura 2) e de espectros 2D (Figuras 26-29) como povidona, mas também exibe fatores adicionais que sugerem uma maior resistência da ] ligação de hidrogênio.

5.5.4 Conclusões O grau de interação intermolecular observado nas dispersões sólidas do composto 1 é altamente dependente da natureza do polímero de matriz. À classificação geral das interações intermoleculares é mostrada na tabela 26. Tabela 26- Classificação da interação molecular Estes resultados sugerem que dispersões sólidas do composto 1 e copovidona podem ser particularmente estáveis e homogêneas. Exemplo 6. Estudo de biodisponibilidade comparativo

6.1 Protocolo Cem miligramas da droga em várias apresentações diferentes foram oralmente administrados a cães beagle em jejum (n = 6). Às formulações dosadas foram as formulações de comprimido IR (ver 4.1), microssuspensão (ver 4.2) e nanossuspensão (ver 4.5), cápsulas contendo várias cargas de droga em Gelucire? 44/14 (ver 4.3), cápsulas contendo dispersões sólidas produzidas por evaporação por solvente (ver 4.6.1), e extrusão da massa em fusão (ver 4.6.2) processos, e um comprimido preparado de uma dispersão sólida extrusada em fusão (ver 4.7). A dosagem | dos comprimidos e cápsulas foi seguida com 20 mL de água, enquanto que 10 mL das formulações de suspensão foram dosados por gavagem e seguido por 10 mL de água para lavar o tubo de gavagem. . Amostras de sangue foram tomadas pós-dosagem a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 24 e 30 horas. As mostras foram centrifugadas a 3000 rpm por 15 minutos, o plasma removido em tubos de sangue planos e armazenado a-20ºC até análise. Amostras foram analisadas usando um ' método de extração de fase sólida manual (Phenomenex Strata X, 30 mg) seguido por LC-MS usando as condições especificadas na tabela 27 a seguir. Tabela 27. Sumário das condições de LC-MS para a determinação do composto 1 em plasma de cão cromatografia líquida com detector MS/MS Coluna Waters Xterra Phenyl, 21Imm x SOmm (3.5um) or equivalent Formato de amônio, (ImM, pH 3.0)/Acetonitrila 73:27 v/v) Volume de injeção composto | Parâmetros do espectrômetro de massa aspersão de fon (íon positivo) (MS/MS) 4500V aprox. 450ºC aprox.

435.3 to 281.2

6.2- Resultados Tabela 28. Sumário dos dados farmacocinéticos para as formulações do composto 1 Biodisponibilidade , com relação à Formulação Teto ara) cápsula de gor g- dispersão sólida de copovidona (% Comprimido de liberação imediata (25 7748 1225 19 % de carga de medicamento Gelucira 44/14 (cápsulas, 20 % de 15649 2551 38 carga de medicamento)

Biodisponibilidade com relação à Formulação PECASE EL) cápsula de O dispersão sólida de copovidona (% * carga de medicamento Ens md . carga de medicamento) medicamento . medicamento 20 % de carga de medicamento, razão | 40373 7959 1:3 de medicamento: polímero) Dispersão sólida de PVP (cápsula, 20 % de carga de medicamento, razão 1:3 | 35788 6810 87 de medicamento: polímero) Dispersão sólida de AQOAT (cápsula, 20 % de carga de medicamento, razão | 35450 6840 1:3 de medicamento: polímero Dispersão — sólida de HPMC-606 (cápsula, 20 % de carga de medicamento, razão 1:3 de 31739 179 77 medicamento: polímero 25 % de carga de medicamento, razão | 34687 6749 84 1:2 de medicamento: polímero.

Dispersão — sólida de copovidona (cápsula, 20 % de carga de medicamento, razão 20:46 de? 71707 medicamento: polímero Dispersão — sólida de copovidona (comprimido, 25 % de carga de medicamento, “razão 30/70 de 11TAS 7502 n” medicamento: polímero Combinado com desintegrante crospovidona (100 mg/cápsula) antes da carga ?Combinado com manitol/Aerosil (99: 1) (167 mg/cápsula) antes da carga Ver figura 30. Tanto para C,max quanto AUC das dispersões sólidas a base de polímero foram significativamente maiores (P<0,05) que o comprimido de liberação imediata, Cápsula de Gelucire e formulações de microssuspensão/nanossuspensão. |

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o agente ativo em dispersão sólida com um polímero de matriz, em que o agente ativo é 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)- — 4-flior-benzil]l-2H-ftalazin-l-ona ou um sal ou solvato do mesmo, e o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é na forma amorfa estável.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada | pelo fato de que pelo menos 90 % do agente ativo é na forma amorfa.

4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o polímero de matriz é selecionado de: copovidona, ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato —succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), 2-hidroxipropil-fB- ciclodextrina (HPBCD), hidroxipropil metilcelulose (Hipromelose, HPMC), polimetacrilatos, hidroxipropil celulose (HPC), e acetato ftalato de celulose (CAP).

5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a3,caracterizada pelo fato de que o polímero de matriz é copovidona.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a copovidona é um co-polímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma razão de 6:4 em massa.

7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6, caracterizada pelo fato de que a razão de agente ativo:polímero de matriz em peso é de 1:0,25 a 1:10.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a razão de agente ativo polímero de matriz em peso é 1>2 a 1:10.

. 2

9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente ativo por dosagem unitária é pelo menos 20 %.

10. Formulação de acordo com qualquer uma das — reivindicações anteriores de | a 9, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida inclui um agente ativo de superfície e/ou plastificante.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de superfície é selecionado de: dodecilsulfato de sódio (lauril sulfato de sódio); docusato de sódio; cetrimida; cloreto de benzetônio; cloreto de cetilpiridínio; ácido láurico; alquil éteres de polioxietileno; ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, por exemplo, polissorbatos 20, 40, 60 e 80; derivados de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplo, Cremophor RH40 ""; estearatos de polioxietileno e poloxâmeros.

12. Formulação de acordo com qualquer uma das | reivindicações anteriores de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para administração na mucosa.

13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólidaé preparada por evaporação de solvente ou extrusão da massa em fusão.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é preparada por extrusão da massa em fusão.

15. Uso de um polímero de matriz que exibe baixa — higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento em dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma droga.

16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo

E 3 fato de que a droga é para tratar câncer.

17. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a droga compreende 10 a 1500 mg de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- onaouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Uso de um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento em dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-] -carbonil)-4-flúor-benzil|-2H- ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento com biodisponibilidade aumentada.

19. Dosagem farmacêutica diária de —4-[3-(4 ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4 — flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona para tratar câncer no paciente, caracterizada pelo fato de que a dosagem compreende 10 a 1000 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento.

20. Dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o polímero de matriz é copovidona.

21. Método para produzir uma dispersão amorfa sólida de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-l1-ona, caracterizado pelo fato de que compreende: () misturar uma quantidade adequada de 4-[3-(4- — ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1- ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade desejada de pelo menos um polímero de matriz, em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento;

h 4 (ii) aumentar o temperatura da mistura para produzir uma massa em fusão; e (iii) extrusar a massa em fusão para produzir um produto sólido.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a massa em fusão é extrusada em um ou mais moldes. |