BRPI0611093A2 - método para a produção de um extrato de ginkgo biloba, extrato de folhas de ginkgo biloba, uso do mesmo e medicamento - Google Patents
método para a produção de um extrato de ginkgo biloba, extrato de folhas de ginkgo biloba, uso do mesmo e medicamento Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0611093A2 BRPI0611093A2 BRPI0611093-2A BRPI0611093A BRPI0611093A2 BR PI0611093 A2 BRPI0611093 A2 BR PI0611093A2 BR PI0611093 A BRPI0611093 A BR PI0611093A BR PI0611093 A2 BRPI0611093 A2 BR PI0611093A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- extract
- content
- weight
- ppm
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
- A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Um sistema de painel de teto inclui um painel de teto incluindo uma porção de face com quatro áreas de esquina e uma porção de saia que se estende para trás desde a porção de face. A porção de face tem um furo de decoração principal com uma borda periférica da qual uma porção de flange principal se estende para trás. As áreas de esquina da porção de face têm do primeiro ao quarto buracos de decoração subordinados com bordas periféricas das quais da primeira a quarta porções de flange subordinadas se estendem para trás. Um objeto de decoração principal é ajustado ao furo de decoração principal de modo a sobressair da porção de face do painel de teto. Objetos de decoração subordinados sáo ajustado aos furos de decoração subordinados de modo a sobressair da porção de face do painel de teto. Clipes são adaptados para agarrar a porção de flange principal e o objeto de decoração principal e agarrar as porções de flange subordinadas e os objetos de decoração subordinados.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EXTRATO DE GINKGO BILOBA, EXTRATO DE FOLHAS DE GINKGO BILOBA, USO DO MESMO E MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se a um método aperfeiçoado em múltiplas etapas para a preparação de um extrato de ginkgo biloba com um teor reduzido de 4'-0-metil piridoxina e/ou biflavonas, em que a depleção é realizada por filtração por uma resina adsorvente e/ou um trocador de íons, e as substâncias a serem removidas são retidas na resina. A invenção também refere-se a um extrato de ginkgo biloba com um teor reduzido de 4-0-metil piridoxina e/ou biflavonas, que é obtido pelo método de acordo com a presente invenção, assim como a seu uso.
Há décadas, extratos das folhas de ginkgo biloba são usados como um medicamento. São atualmente usados para o tratamento de diferentes tipos de demência e seus sintomas, assim como transtornos da circulação sangüínea cerebral e periférica. Os ingredientes aos quais a eficácia está associada são terpeno Iactonas (ginkgolidas A, B e C e bilobalida), assim como glicosidas de flavonas (quercetina, kaempferol e isorhamnetina). As folhas de ginkgo biloba também contêm componentes que não contribuem para a eficácia desejada, mas que podem ser responsáveis pelos riscos e efeitos colaterais. Além de ingredientes vegetais não polares, como ácidos ginkgólicos, esses componentes são 4'-0-metil piridoxina e biflavonas. Em um extrato de ginkgo que seja eficaz e, ao mesmo tempo, tão seguro quanto possível e com tão poucos efeitos colaterais quanto possível, esses compostos devem, portanto, estar presentes na menor quantidade possível.
4'-0-metil piridoxina pode causar sintomas de envenenamento, como convulsões e inconsciência. Assim, esse composto também é chamado de ginkgotoxina. As biflavonas contidas em ginkgo exibem um potencial imunotóxico e podem provocar alergias de contato. Essas biflavonas contidas em ginkgo são predominantemente os compostos amentofIavona, bilo-betina, ginkgetina, isoginkgetina e sciadopitisina.
4'-0-metil piridoxina:<formula>formula see original document page 3</formula>
Biflavonas:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Amentoflavona: R1 = R2 = R3 = H
Bilobetina: R1 = R3 = H1 R2 = OCH3
Ginkgetina: R3 = H, R1 = R2 = OCH3
lsoginkgetina: R1 = H1 R2 = R3 = OCH3
CiadopitisinaiR1=R2 = R3 = OCH3
Métodos para a depleção de 4'-0-metil piridoxina e simultaneamente biflavonas, assim como os extratos obtidos já foram descritos na EP 1 037 646 B1. Nesta, a 4'-0-metil piridoxina é retida usando-se um trocador de cátions ácido, e as biflavonas são adsorvidas em carbono ativado. De preferência, essas etapas de depleção são realizadas depois da etapa f) do método de acordo com EP 1 037 646 B1 (página 3), isto é, depois do "tratameto da solução com um composto de chumbo ou uma poliamida insolúvel". O método da EP 1 037 646 B1 se baseia no método originalmente descrito nâ DE 39 40 091 C2.
Na EP 1 037 646 B1, a depleção das biflavonas e 4'-0-metil piridoxina é realizada em um estágio do método (etapa f)), em que teores relativãmente elevados de sais de chumbo e sais de amônio estão presentes, de modo que se tem de empregar uma quantidade aumentada de trocador de íons.
Além disso, as depleções de biflavonas e 4'-0-metil piridoxina são descritas e reivindicadas apenas em combinação. Entretanto, depen-dendo dos limites a serem possivelmente estabelecidos no futuro e em vista da exigência de uma modificação tão pequena quanto possível da composi-ção do extrato, pode ser desejável remover apenas biflavonas ou 4'-0-metil piridoxina.
Além disso, os teores de menos de 50 ppm de 4'-0-metil piridoxina e menos de 100 ppm de biflavonas que são visados na EP 1 037 646 B1 ainda são comparativamente altos. Como a EP 1 037 646 B1 não descreve um exemplo comparativo, o;grau real de depleção conseguido nos Exemplos 2 e 3 também não pode ser visto nessa referência.
Assim, é um objetivo subjacente da presente invenção apresentar um método para a preparação de extratos de ginkgo com um baixo teor de 4'-0-metil piridoxina e/ou um baixo teor de biflavonas que não tenha as desvantagens indicadas acima e, em particular,
. em que se empreguem adsorventes bem recicláveis e/ou muito econômicos;
. que leve a teores de 4'-0-metil piridoxina de menos de 20 ppm, de preferência de menos de 10 ppm e, de maneira particularmente preferida, de menos de 2 ppm e/ou teores de biflavonas dé menos de 20 ppm, de preferência de menos de 10 ppm e, de maneira particularmente preferida, de menos de 5 ppm; e
. que leve a extratos com teores preferidos de flavonóides de 20 a 30% em peso (de maneira particularmente preferida de 22,0 a 27,0%), de terpeno Iactonas de 4,5 a 8,5% em peso (de maneira particularmente preferida de 5,0 a 7,0%, de preferência de 2,8 a 3,4% de ginkgolidas A, B e C e de 2,6 a 3,2% de bilobalida) e de ácidos ginkgólicos (5 ppm no máximo), em que os ditos teores de flavonóides de 22,0 a 27,0%, de terpeno Iactonas de 5,0 a 7,0% (2,8 a 3,4% de ginkgolidas A, B e C e de 2,6 a 3,2% de bilobalida) e de ácidos ginkgólicos (5 ppm no máximo) atendem às exigências da Farmacopéia Alemã 2003 ("Deutsches Arzneibuch"; DAB).
De acordo com a DAB, os flavonóides são determinados na forma de quercetina, kaempferol e isorhamnetina depois da hidrólise ácida e calculados como glicosidas flavonóides.
Esse objetivo pode ser atingido separando-se as biflavonas com resinas adsorventes e/ou separando-se a 4'-0-metil piridoxina mediante tro-cadores de íons ácidos.
Para produzir os extratos de acordo com a presente invenção, realiza-se, de preferência, o seguinte método, em que as etapas a) a i), assim como a m), são essencialmente conforme já descritas na DE 39 40 091 C2, cuja exposição total, em particular com relação aos detalhes do método, deve ser incorporadas no presente pedido por referência:
a) extração das folhas de ginkgo biloba (fármaco) a uma temperatura de 20 - 10O9C, de preferência de 40 - 60-C, usando acetona contendo água com um teor de 20 - 90% em peso, um alcanol contendo água com 1 a 3 átomos de carbono (metanol, etanol, n-propanol e isopropanol) e um teor de 20 - 90% em peso ou metanol anidro, em que a razão de fárma-co:solvente vai de 1:4 a 1:20, de preferência de 1:5 a 1:10;
b) separação do solvente orgânico por evaporação do solvente a um teor de 10% em peso no máximo (de preferência, 5% em peso no máximo), em que a água pode ser adicionada durante as etapas de destilação finais;
c) diluição da solução aquosa restante com água até um teor de sólidos de 5 a 25% em peso (de preferência, 15 a 20% em peso), resfriamento da solução a uma temperatura abaixo de 25eC (de preferência, de 10 a 12QC) e repouso da solução aquosa restante até que se forme uma precipitação;
d) tratamento da solução aquosa restante com sulfato de amônio (de preferência, a um teor de até 40% em peso, de maneira particularmente preferida de 25 a 35% em peso) e, subseqüentemente, extração da solução pelo menos uma vez usando metil etil cetona ou uma mistura de metil etil cetona e acetona (de preferência, em uma razão de 9:1 a 4:6, em particular de 6:4);
e) concentração do extrato obtido (de preferência, a um teor de sólidos de 50 a 70% em peso) e diluição do extrato com uma mistura de etanol e água para se obter uma solução contendo 50% em peso de água e 50% em peso de etanol e com um teor de sólidos de 10% em peso;
f) tratamento da solução com um composto de chumbo (de pre-ferência, com acetato de chumbo, hidróxido acetato de chumbo, nitrato de chumbo ou uma suspensão aquosa de hidróxido de chumbo) até ocorrer uma mudança de cor de marrom para marrom avermelhado, ou uma polia-mida insolúvel (de preferência, poliamida 6, poliamida 6,6 ou polivinilpirrolidona reticulada (polividona));
g) extração da solução ;filtrada usando um solvente alifático ou cicloalifático com um ponto de ebulição de 60 a 1005C;
h) concentração da solução aquosa-alcoólica restante, subseqüentemente, tratamento da solução com sulfato de amônio e extração da solução com metil etil cetona e etanol (a solução é, de preferência, concentrada sob pressão reduzida a um teor de etanol de cerca de 5% no máximo, acrescentada de sulfato de amônio a um teor de 20% em peso e extraída com o solvente em uma razão de 8:2 a 5:5, de preferência de 6:4);
i) concentração da fase orgânica obtida a um teor de sólidos de 50 a 70% em peso;
k) dissolução do concentrado em um alcanol aquoso com 1 a 3 átomos de carbono e, opcionalmente, filtração do produto;
I) filtração por uma resina adsorvente e/ou um trocador de íons, em que as substâncias a serem removidas são retidas na resina; e
m) secagem do concentrado (de preferência, a uma temperatura máxima de 60 a 80QC) sob pressão reduzida, para obter um extrato seco com um teor de água de menos de 5%.
É uma vantagem do método de acordo com a presente invenção que a etapa de depleção seja realizada ao término do método. Assim, tem de se empregar uma quantidade menor do trocador de íons, e se obtêm teores particularmente baixos de 4'-0-metil piridoxina e/ou biflavonas.
Resinas adsorventes preferidas na etapa I) são resinas à base de estirenos/divinilbenzenos opcionalmente substituídos, como Diaion HP-20, HP-21 ou Sepabeads SP-207 e SP-850. Trocadores de íons preferidos são trocadores de íons fortemente ácidos, como Merck I ou Amberlite IR-120. A filtração opcionalmente inclui o enxágüe usual usando mais solvente. O alcanol aquoso na etapa k) é metanol, etanol, n-propanol ou isopropanolaquoso com um teor de 20 - 90% em peso, respectivamente, de preferência etanol aquoso, uma concentração de 40 a 60% em peso sendo particularmente preferida.
Um objeto da presente invenção são extratos, em particular extratos secos, que sejam obtidos pelo método de acordo com a presente invenção e que exibam os seguintes teores:
. menos de 20 ppm, de preferência menos de 10 ppm e, em particular, menos de 2 ppm de 4'-0-metil piridoxina; e/ou
. menos de 20 ppm, de preferência menos de 10 ppm e, em particular, menos de 5 ppm de biflavonas.
Além disso, um objeto da presente invenção são extratos, em particular extratos secos, que sejam obtidos pelo método de acordo com a presente invenção e que exibam os seguintes teores adicionais:
. 20 a 30% em peso, de preferência 22,0 a 27,0% em peso de flavonóides;
.4,5 a 8,5% em peso, de preferência 5,0 a 7,0% em peso de terpeno lactonas; e
. menos de 10 ppm, de preferência no máximo 5 ppm de ácido ginkgólicos.
Um objeto adicional da presente invenção são extratos, em particular extratos secos, que sejam obtidos pelo método de acordo com a presente invenção e que exibam os seguintes teores:
. 20 a 30% em peso, de preferência 22,0 a 27,0% em peso de flavonóides;
. 2,5 a 4,5% em peso de ginkgolidas A, B e C no total, de preferência 2,8 a 3,4% em peso de ginkgolidas A, B e C no total;
. 2,0 a 4,0% em peso, de preferência 2,6 a 3,2% em peso de bilobalida;
. menos de 10 ppm, de preferência no máximo 5 ppm de ácido 30 ginkgólicos; e
. menos de 20 ppm, de preferência menos de 10 ppm, de maneira particularmente preferida, menos de 2 ppm de 4'-0-metil piridoxina; e/ou. menos de 20 ppm, de preferência menos de 10 ppm, de maneira particularmente preferida, menos de 5 ppm de biflavonas.
De acordo com a Farmacopéia Européia, extratos secos em geral têm um resíduo seco de pelo menos 95% em peso.
Os extratos de acordo com a presente invenção podem ser administrados na forma de pós, grânulos, comprimidos, drágeas (comprimidos revestidos) ou cápsulas, de preferência por via oral. Para preparar comprimidos, o extrato é misturado com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados, como lactose, celulose, dióxido de silício, croscarmelose e estearato de magnésio, e são prensados em comprimidos, que opcionalmente recebem um revestimento adequado feito de, por exemplo, hidroximetilcelu-lose, polietilenoglicol, pigmentos (como dióxido de titânio, oxido de ferro) e talco. O extrato de acordo com a presente invenção também pode ser enchido em cápsulas, opcionalmente com a adição de adjuvantes, como estabilizadores, cargas e similares. A dose é suficiente para que 1 a 2.000 mg, de preferência 50 a 1.000 mg e, de maneira particularmente preferida, 100 a 500 mg do extrato sejam administrados por dia.
Um objeto adicional da presente invenção são medicamentos, produtos alimentares e outras preparações que contenham esses extratos, opcionalmente em combinação com outras substâncias, como ingredientes ativos e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "produto alimentar", conforme aqui usado, refere-se particularmente a produtos alimentares dietéticos, produtos de suplemento díetético, assim como suplementos alimentares e dietéticos médicos.
Exemplos
Preparação da solução de extrato usada nos Exemplos 1 e 2. assim como nos Exemplos Comparativos 1 e 2
Folhas secas de ginkgo biloba (fármaco) foram extraídas a uma temperatura de cerca de 50QC usando sete vezes seu peso (p/p) (isto é, a razão de fármaco-solvente é de 1:7) de acetona/água a 60/40 (p/p) (etapa a)).
O solvente orgânico foi grandemente separado do extrato (etapab)), e a solução aquosa concentrada restante foi diluída com água a um teor de sólidos de cerca de 10% em peso. A solução foi resfriada a uma temperatura de cerca de 129C sob agitação, e o precipitado resultante foi removido (etapa c)).
Sulfato de amônio a cerca de 30% em peso foi adicionado à solução aquosa restante, e a solução formada foi extraída usando-se uma mistura de metil etil cetona e acetona a uma razão de 6:4 (etapa d)).
O extrato obtido foi grandemente concentrado, e o concentrado assim obtido foi diluído com água e etanol, de modo que fosse obtida uma solução contendo 50% em peso de água e 50% em peso de etanol a um teor de sólidos de cerca de 10% em peso (etapa e)). A solução foi filtrada, e se adicionou ao filtrado uma solução aquosa de hidróxido acetato de chumbo (etapa f)).
Depois de uma filtração adicional, a solução alcoólica aquosa restante foi extraída com heptano (etapa g)).
Subseqüentemente, a solução alcoólica aquosa restante foi concentrada sob pressão reduzida a um teor de etanol de cerca de 5%, e se adicionou sulfato de amônio a cerca de 5%, de modo que se atingisse um teor de cerca de 20% em peso com base no teor de água.
A solução obtida foi extraída usando-se uma mistura de metil etil cetona e etanol a uma razão de 6:4 (etapa h)).
A fase orgânica resultante foi grandemente concentrada (teor de sólidos de cerca de 55% em peso) (etapa i)). Então, o produto foi diluído com etanol e água, de modo que se obtivesse uma solução com um teor de etanol de cerca de 75% e um teor de sólidos de cerca de 15% (etapa k)).
Exemplo 1: Extrato de qinkqo com um teor reduzido de 4'-Q-metil piridoxina
1.249 g da solução de extrato obtido de acordo com o método de preparação acima descrito foram ajustados com água a um teor de etanol de cerca de 40% (p/p) e aplicados a 50 mL (correspondendo a 0,28 mL/g do extrato seco) de Amberlite IR-120 (trocador de íons fortemente ácido) (coluna: cerca de 2 χ 16,5 cm; fluxo: cerca de 8 mUmin) (etapa I)), seguido por enxágüe com 200 mL de etanol a 50% (p/p). A solução resultante foi concen-trada em um evaporador rotativo e secada a vácuo a 50eC (etapa m)): 179,4 g.
Conforme se pode observar na tabela a seguir, foi conseguido um teor de 4'-0-metil piridoxina sem modificar essencialmente os teores de ingredientes que eram relevantes com relação à eficácia.
Exemplo Comparativo 1: Extrato de ginkgo sem depleção de acordo com a etapa I) da presente invenção
98,4 g da solução de extrato empregada no Exemplo 1 foram concentrados por evaporação e secados a vácuo a 50SC: 14,7 g.
Exemplo 2a) Extrato de ginkgo com um teor reduzido de biflavonas
500 g da solução de extrato obtida de acordo com o método depreparação acima descrito foram ajustados com água a um teor de etanol de cerca de 40% (p/p) e aplicados a 400 mL (correspondendo a 5,7 ml_/g do extrato seco) de Sepabeads SP-850 (resina adsorvente) (coluna: cerca de 4 χ 32 cm; fluxo: cerca de 8 mL/min) (etapa I)), seguido por enxágüe com cerca de 2 L de etanol a 40% (p/p) no total. 10% da solução resultante (259,3 g) foram concentrados em um evaporador rotativo e Iiofilizados (etapa m)): 6,92 g. Os 90% restantes da solução foram empregados no Exemplo 2b).
Conforme se pode observar na tabela a seguir, foram conseguidos teores de bifIavona de menos de 1 ppm, respectivamente, sem modificar essencialmente os teores de ingredientes que eram relevantes com relação à eficácia.
Exemplo 2b): Extrato de ginkgo com um teor reduzido de 4'-Q-metil piridoxina e biflavonas
90% da solução obtida o Exemplo 2a) (2.334,1 g) foram aplicados a 25 mL (correspondendo a 0,40 mL/g do extrato seco) de Amberlite IR-120 (trocador de íons fortemente ácido) (coluna: cerca de 1,5 χ 11 cm; fluxo: cerca de 10 mL/min) (etapa I)), seguido por enxágüe com 100 mL de etanol a 40% (p/p). A solução resultante foi concentrada em um evaporador rotativo e Iiofilizada (etapa m)): 61,67 g.
Conforme se pode observar na tabela a seguir, foram conseguidos um teor de 4'-0-metil piridoxina de 0,4 ppm e teores de biflavona de menos de 1 ppm, respectivamente, sem modificar essencialmente os teoresde ingredientes que eram relevantes com relação à eficácia.
Exemplo Comparativo 2: extrato de qinkqo sem deplecão de acordo com a etapa I) da presente invenção
50 g da solução de extrato empregada no Exemplo 2a) foram concentrados por evaporação e liofilizados: 7,05 g.
Exemplo Comparativo 3: Extrato de qinkqo com deplecão de biflavona e deplecão de 4'-Q-metil piridoxina após tratamento com um composto de chumbo (etapa f» de acordo com EP 1 037 646 B1
Folhas secas de ginkgo biloba (fármaco) foram extraídas a uma temperatura de cerca de 50QC usando sete vezes seu peso (p/p) (isto é, a razão de fármaco-solvente é de 1:7) de acetona/água a 60/40 (p/p) (etapa a)).
O solvente orgânico foi grandemente separado do extrato, e a solução aquosa concentrada restante foi diluída com água a um teor de sólidos de cerca de 10% em peso, resfriada a uma temperatura de cerca de 12QC sob agitação, e o precipitado resultante foi removido.
Sulfato de amônio a cerca de 30% em peso foi adicionado à solução aquosa restante, e a solução formada foi extraída usando-se uma mistura de metil etil cetona e acetona a uma razão de 6:4.
O extrato obtido foi grandemente concentrado, e o concentrado assim obtido foi diluído com água e etanol, de modo que fosse obtida uma solução contendo 50% em peso de água e 50% em peso de etanol a um teor de sólidos de cerca de 10% em peso. A solução foi filtrada, e se adicionou ao filtrado uma solução aquosa de hidróxido acetato de chumbo, que foi novamente filtrado (etapa f)).
150 mL da solução assim obtida (parte de extrato seco: 7,1%; teor de etanol: cerca de 50%) foram agitados com 2,5 g (correspondendo a 0,17 g/g do produto final) de carbono ativo durante 30 minutos à temperatura ambiente. O filtrado foi aplicado a uma coluna com 4,2 mL (correspondendo a 0,28 mL/g do produto final) de trocador de cátions fortemente ácido (Merck I). A coluna de trocador de íons foi lavada com 4 χ 5 mL de EtOH (50%).
Os eluatos combinados foram extraídos por agitação usando-se 3 χ 70 mL de n-hexano. A fase de etanol/água foi concentrada em um eva-porador rotativo e diluída com água a 100 g. A solução de extrato assim obtida foi extraída com 1 χ 40 ml_, 2 χ 30 mL e 1 χ 20 mL de uma mistura de metila etil cetona:etanol a uma razão de 3:2, em que 15 g de sulfato de a-mônio foram adicionados para se conseguir uma separação de fase.
A fase orgânica foi agitada durante· 1 h à temperatura ambiente, após a adição de 25 g de sulfato deamônio. O sulfato de amônio não dissolvido, assim como a fase aquosa formada foram separados. A solução de extrato foi concentrada em um evaporador rotativo a 50gC e secada a vácuo a 609C: 14,8 g.
Conforme se pode observar na tabela a seguir, conseguem-se um teor de 4'-0-metil piridoxina de 52 ppm e um teor de biflavona de 31,3 ppm e, portanto, teores significativamente mais elevados e resultados de depleção inferiores em comparação com o Exemplo 2b) de acordo com a presente invenção.
A determinação dos teores de flavonóides, terpeno Iactonas e ácidos ginkgólicos relacionados na Tabela 1 foi realizada de acordo com a DAB.
A determinação quantitativa de 4'-0-metil piridoxina foi realizada por meio de HPLC e detecção de fluorescência após enriquecimento mediante cartuchos Sep Pak Plus C18, seguido por enriquecimento mediante cartuchos Bond Elut LRC-SCX, em que se empregaram uma coluna de H-PLC Phenomenex Prodigy 5 μ ODS-3 e um gradiente de ácido trifluoroacéti-co (pH 2):metanol = 9:1 (v/v) -> metanol.
A determinação dos teores de biflavonas relacionadas na Tabela 1 foi realizada por meio de HPLC e detecção de UV a 340 nm mediante uma coluna Waters Nova Pak C18 usando-se um gradiente de água:acetonitrila de 9:1 (v/v) + 0,3% em volume de ácido fosfórico (85%) -> acetonitrila + 0,3% em volume de ácido fosfórico.
Em cada caso, a calibração foi realizada usando-se substâncias de referência tendo um grau de pureza elevado e definido.Tabela 1: Composição de extratos de acordo com os exemplos dados acima
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Claims (14)
1. Método para a produção de um extrato de ginkgo biloba apresentando um teor reduzido de 4'-0-metil piridoxina e/ou biflavonas, caracterizado pelo fato de que apresenta as seguintes etapas:a) extração das folhas de ginkgo biloba usando acetona contendo água, um alcanol apresentando 1 a 3 átomos de carbono contendo água ou metanol anidro;b) separação do solvente orgânico através da concentração do solvente a um teor de 10% em peso no máximo, em que a água pode ser adicionada durante as etapas de destilação finais;c) diluição da solução aquosa restante com água até um teor de sólidos de 5 a 25% em peso, resfriamento a uma temperatura abaixo de 25°C e repouso até formar um precipitado;d) tratamento da solução aquosa restante com sulfato de amônio e, subseqüentemente, extração pelo menos uma vez usando metil etil ceto-na ou uma mistura de metil etil cetona e acetona;e) concentração do extrato obtido e diluição com uma mistura de etanol-água para obter uma solução contendo 50% em peso de água e 50% em peso de etanol a um teor de sólidos de 10% em peso;f) tratamento da solução com um composto de chumbo ou uma poliamida insolúvel;g) extração da solução filtrada usando um solvente alifático ou cicloalifático apresentando um ponto de ebulição de 60 a 100°C;h) concentração da solução aquosa-alcoólica restante, seguido do tratamento com sulfato de amônio e extração da solução com metil etil cetona e etanol;i) concentração da fase orgânica obtida a um teor de sólidos de 50 a 70% em peso;j) dissolução do concentrado em um alcanol aquoso apresentando 1 a 3 átomos de carbono e, opcionalmente, filtração;k) filtração através de uma resina adsorvente para reduzir o teor de biflavonas e/ou um trocador de íons ácido para reduzir o teor de 4-0-metil piridoxina, em que as substâncias a serem removidas são retidas na resina e/ou no trocador de íons ácido; e-I) secagem do concentrado sob pressão reduzida, para obter um extrato seco apresentando um teor de água de menos de 5%.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alcanol aquoso na etapa j) é etanol aquoso.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o etanol aquoso é etanol apresentando um teor de 40 a ---60% em peso.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a resina adsorvente na etapa k) é uma resina à base de estirenos/divinilbenzenos opcionalmente substituídos.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o trocador de íons ácido na etapa k) é um trocador de íons fortemente ácido.
6. Extrato de folhas de ginkgo biloba, caracterizado pelo fato de que apresenta os seguintes teores:• menos de 10 ppm de 4'-0-metil piridoxina; e/ou• menos de 20 ppm de biflavonas selecionadas a partir do grupo compreendendo amentoflavona, bilobetina, ginkgetin, isoginkgetin e sciadopitysina.
7. Extrato de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta um teor de menos de 2 ppm de 4'-0-metil piridoxina.
8. Extrato de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que apresenta um teor de menos de 10 ppm de biflavonas.
9. Extrato de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que apresenta um teor de menos de 5 ppm de biflavonas.
10. Extrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que apresenta os seguintes teores:• 20 a 30% em peso de flavonóides, selecionados a partir do grupo compreendendo quercetina, camferol e glicosídeos isoharmnetina,• 4,5 a 8,5% em peso de terpeno lactonas; e• menos de 10 ppm de ácidos ginkgólicos.
11. Extrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que apresenta os seguintes teores:• 22,0 a 27,0% em peso de flavonóides, selecionados a partir do grupo compreendendo quercetina, camferol e glicosídeos isoharmnetina;• 5,0 a 7,0% em peso de terpeno lactonas; e• 5 ppm de ácidos ginkgólicos no máximo.
12. Extrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que apresenta os seguintes teores:• 22,0 a 27,0% em peso de flavonóides, selecionados a partir do grupo compreendendo quercetina, camferol e glicosídeos isoharmnetina;• 2,8 a 3,4% em peso de ginkgolidas A, B e C no total;• 2,6 a 3,2% em peso de bilobalida; e• 5 ppm de ácidos ginkgólicos no máximo.
13. Uso de um extrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, produto alimentar ou outra preparação para o tratamento de demência e sintomas da mesma e/ou transtornos da circulação sangüínea cerebral ou periférica.
14. Medicamento, produto alimentar ou outra preparação, caracterizado pelo fato de que apresenta um teor de um extrato de gingko, como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 12.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005020685.9 | 2005-05-03 | ||
| DE102005020685 | 2005-05-03 | ||
| DE102005061948.7 | 2005-12-23 | ||
| DE102005061948A DE102005061948A1 (de) | 2005-05-03 | 2005-12-23 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4'-O-Methylpyridoxin- und/oder Biflavon-armen Ginkgoextrakten |
| PCT/EP2006/004029 WO2006117169A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-04-28 | Improved method for preparing ginkgo extracts having a low content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0611093A2 true BRPI0611093A2 (pt) | 2010-08-10 |
| BRPI0611093B1 BRPI0611093B1 (pt) | 2018-01-16 |
Family
ID=36693938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0611093-2A BRPI0611093B1 (pt) | 2005-05-03 | 2006-04-28 | Método para a produção de um extrato de ginkgo biloba apresentando um teor reduzido de 4'-o- metil piridoxina e/ou biflavonas |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060251746A1 (pt) |
| EP (1) | EP1868625B1 (pt) |
| JP (2) | JP4304230B2 (pt) |
| KR (1) | KR100933721B1 (pt) |
| CN (2) | CN101175505A (pt) |
| AR (1) | AR054270A1 (pt) |
| AT (1) | ATE401903T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006243378B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0611093B1 (pt) |
| CA (1) | CA2606843C (pt) |
| DE (2) | DE102005061948A1 (pt) |
| DK (1) | DK1868625T3 (pt) |
| DO (1) | DOP2006000091A (pt) |
| ES (1) | ES2310408T3 (pt) |
| JO (1) | JO2523B1 (pt) |
| MX (1) | MX2007013398A (pt) |
| MY (1) | MY143650A (pt) |
| NZ (1) | NZ563818A (pt) |
| PE (1) | PE20061296A1 (pt) |
| PL (1) | PL1868625T3 (pt) |
| PT (1) | PT1868625E (pt) |
| RU (1) | RU2367459C2 (pt) |
| SI (1) | SI1868625T1 (pt) |
| TW (1) | TWI376230B (pt) |
| UA (1) | UA84519C2 (pt) |
| WO (1) | WO2006117169A1 (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE041715T2 (hu) * | 2007-12-21 | 2019-05-28 | Dr Willmar Schwabe Gmbh & Co Kg | Ginkgo biloba levél-kivonat alkalmazása |
| EP2494979B1 (de) | 2011-03-04 | 2019-03-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Verwendung von Extrakten aus Blättern von Ginkgo biloba zur Prävention und Therapie von Komplikationen nach operativer Arteriosklerose-Behandlung sowie von Folgeerscheinungen der Arteriosklerose |
| MX341428B (es) | 2011-04-27 | 2016-08-18 | Dr Willmar Schwabe Gmbh & Co Kg | Tableta de liberacion controlada de extracto de ginkgo biloba y procedimiento para su obtencion. |
| DE102014202318B4 (de) * | 2014-02-10 | 2016-10-06 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ginkgoextrakten |
| CN103919768B (zh) * | 2014-03-30 | 2016-03-16 | 吴静 | 一种含有异银杏双黄酮和白果内酯的药物组合物及其制剂 |
| CN107509997B (zh) * | 2017-09-08 | 2021-02-26 | 南京林业大学 | 一种基于内源糖苷酶酶解结合树脂吸附脱除白果致毒成分的方法及其制备的产品和应用 |
| CN107647407A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-02-02 | 宜昌东方昌绿茶业有限公司 | 一种从银杏茶中提取黄酮素的方法 |
| CN113491721B (zh) * | 2020-03-19 | 2022-05-31 | 江苏得乐康生物科技有限公司 | 一种脱除银杏叶提取物中银杏毒素的方法 |
| CN115894424B (zh) * | 2023-01-06 | 2023-05-12 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 新型双黄酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2627387B1 (fr) * | 1988-02-24 | 1992-06-05 | Fabre Sa Pierre | Procede d'obtention d'un extrait de feuilles de ginkgo biloba |
| GB8822004D0 (en) * | 1988-09-20 | 1988-10-19 | Indena Spa | New extracts of ginkgo biloba & their methods of preparation |
| DE3940091A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| JP3518882B2 (ja) | 1993-11-12 | 2004-04-12 | ダイセル化学工業株式会社 | イチョウエキス及びその製造法 |
| DE19756848C2 (de) * | 1997-12-19 | 2003-01-16 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba mit vermindertem Gehalt an 4'-O-Methylpyridoxin und Biflavonen |
| US20040076691A1 (en) * | 2002-01-16 | 2004-04-22 | David Haines | Anti-inflammatory formulations |
| CN1251675C (zh) * | 2004-02-10 | 2006-04-19 | 张正生 | 一种注射用银杏达莫粉针剂及其制备方法 |
| CN100451013C (zh) * | 2004-04-21 | 2009-01-14 | 徐州技源天然保健品有限公司 | 一种从卷柏中提取穗花杉双黄酮提取物的生产工艺 |
-
2005
- 2005-12-23 DE DE102005061948A patent/DE102005061948A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-04-02 JO JO200689A patent/JO2523B1/en active
- 2006-04-03 TW TW095111812A patent/TWI376230B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-04-14 MY MYPI20061717A patent/MY143650A/en unknown
- 2006-04-17 PE PE2006000392A patent/PE20061296A1/es active IP Right Grant
- 2006-04-20 DO DO2006000091A patent/DOP2006000091A/es unknown
- 2006-04-28 WO PCT/EP2006/004029 patent/WO2006117169A1/en active IP Right Grant
- 2006-04-28 SI SI200630089T patent/SI1868625T1/sl unknown
- 2006-04-28 KR KR1020077023531A patent/KR100933721B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 NZ NZ563818A patent/NZ563818A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 RU RU2007143632/15A patent/RU2367459C2/ru active
- 2006-04-28 AU AU2006243378A patent/AU2006243378B2/en not_active Ceased
- 2006-04-28 CN CNA2006800134122A patent/CN101175505A/zh active Pending
- 2006-04-28 UA UAA200711514A patent/UA84519C2/ru unknown
- 2006-04-28 AT AT06742753T patent/ATE401903T1/de active
- 2006-04-28 PL PL06742753T patent/PL1868625T3/pl unknown
- 2006-04-28 CA CA2606843A patent/CA2606843C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 PT PT06742753T patent/PT1868625E/pt unknown
- 2006-04-28 BR BRPI0611093-2A patent/BRPI0611093B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 ES ES06742753T patent/ES2310408T3/es active Active
- 2006-04-28 DE DE602006001949T patent/DE602006001949D1/de active Active
- 2006-04-28 JP JP2008509353A patent/JP4304230B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 DK DK06742753T patent/DK1868625T3/da active
- 2006-04-28 MX MX2007013398A patent/MX2007013398A/es active IP Right Grant
- 2006-04-28 CN CN201410231982.5A patent/CN104189025A/zh active Pending
- 2006-04-28 EP EP06742753A patent/EP1868625B1/en active Active
- 2006-05-02 US US11/416,924 patent/US20060251746A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-03 AR AR20060101796A patent/AR054270A1/es unknown
-
2008
- 2008-07-09 US US12/217,803 patent/US8642099B2/en active Active
-
2009
- 2009-03-16 JP JP2009063133A patent/JP2009173663A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0611093A2 (pt) | método para a produção de um extrato de ginkgo biloba, extrato de folhas de ginkgo biloba, uso do mesmo e medicamento | |
| JP6242031B2 (ja) | イチョウ抽出物を製造するための改良法 | |
| EP1868568B1 (en) | Method for preparing a ginkgo extract having a reduced content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones | |
| ES2309962T3 (es) | Metodo mejorado para preparar extractos de ginkgo que tienen un contenido reducido de hidrocarburos aromaticos policiclicos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 15A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2622 DE 06-04-2021 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |