ES2309962T3 - Metodo mejorado para preparar extractos de ginkgo que tienen un contenido reducido de hidrocarburos aromaticos policiclicos. - Google Patents

Metodo mejorado para preparar extractos de ginkgo que tienen un contenido reducido de hidrocarburos aromaticos policiclicos. Download PDF

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Abstract

Método para preparar un extracto a partir de Ginkgo biloba, que tiene un contenido reducido de hidrocarburos aromáticos policíclicos, caracterizado porque (a) se extraen hojas verdes frescas o secas de Ginkgo biloba (fármaco) a una temperatura de alrededor de 40 a 100ºC, usando con acetona acuosa, un alcanol acuoso que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o metanol anhidro, (b) el disolvente orgánico se separa en gran parte del extracto hasta un contenido máximo de 2% en peso, en el que se puede añadir agua durante las etapas finales de destilación, (c) la disolución acuosa concentrada que queda se diluye con agua hasta un contenido de sólidos de 5 a 25% en peso, se enfría con agitación hasta una temperatura por debajo de 6ºC, se deja reposar durante al menos 1 hora a esta temperatura, y el precipitado resultante, que consiste en los componentes lipófilos que no son muy solubles en agua, se elimina, (d) se añade sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrae con metiletilcetona o una mezcla de metiletilcetona y acetona, (e) el extracto obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70%, y el concentrado así obtenido se diluye con agua y etanol de forma que se obtiene una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de alrededor de 10% en peso, se lleva a cabo una filtración, y el filtrado se procesa posteriormente en (f), (f) se añade una disolución acuosa de una sal de plomo a la disolución así obtenida hasta que se produce un cambio de color de marrón a ámbar, y se elimina el precipitado formado, o se usa una poliamida en lugar de la sal de plomo, (g) la disolución alcohólica acuosa que queda se extrae con heptano a fin de eliminar adicionalmente los compuestos alquilfenólicos, (h) la disolución alcohólica acuosa que queda se concentra a presión reducida hasta un contenido de etanol de alrededor de 5% en peso, y se añade con sulfato de amonio hasta un contenido de 20% en peso, (i) la disolución obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 8:2 a 5:5 (p/p), (k) la fase orgánica resultante se seca con <_20% en peso de sulfato de amonio, y se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70% en peso, se añade con etanol de forma que se obtiene un contenido de etanol de al menos 80% en peso, se mantiene durante al menos 2 h a <_12ºC, y se filtra, (l) el filtrado resultante se concentra a presión reducida hasta una temperatura máxima de 60 a 80ºC, y se seca, obteniendo de ese modo un extracto seco que tiene un contenido de agua menor que 5% en peso.

Description

Método mejorado para preparar extractos de Ginkgo que tienen un contenido reducido de hidrocarburos aromáticos policíclicos.
La presente invención se refiere a un método mejorado de múltiples etapas para preparar un extracto de Ginkgo que tiene un contenido reducido de hidrocarburos aromáticos policíclicos.
Desde hace décadas, los extractos procedentes de las hojas de Ginkgo biloba se usan como un medicamento. Actualmente se usan para el tratamiento de diferentes tipos de demencia y sus síntomas, así como también trastornos de la circulación sanguínea cerebral y periférica. Los ingredientes, con los cuales está asociada la eficacia son lactonas terpénicas (gincolidas A, B, C y bilobalida), así como glicósido y flavonas (quercetina, kaempferol e isorhamnetina). Sin embargo, las hojas de Ginkgo biloba también contienen cantidades considerables de componentes que no contribuyen a la eficacia deseada, sino que pueden ser responsables de riesgos y efectos secundarios. Estos son particularmente ingredientes vegetales no polares, tales como ácidos ginkgólicos, e impurezas no polares debidas a influencias medioambientales, tales como hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH). En un extracto de Ginkgo que sea eficaz y al mismo tiempo tan seguro como sea posible y con los mínimos efectos secundarios como sea posible, estos compuestos no deberían así estar presentes en el mayor grado posible.
Debido a la contaminación atmosférica existente o creciente en muchas partes del mundo, que es una consecuencia del consumo rápidamente creciente de combustibles fósiles tales como petróleo, y que también afecta a áreas crecientes de Ginkgo biloba, las hojas de Ginkgo se proporcionan recientemente cada vez más contaminadas con cantidades considerables de impurezas no polares debidas a influencias medioambientales, particularmente hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH). A este respecto, los PAH son un término general para compuestos aromáticos que tienen sistemas anulares condensados, tales como fluoreno, fenantreno, antraceno, fluoranteno, pireno, benz[a]antraceno, criseno, benzo[b]fluoranteno, benzo[k]fluoranteno, benzo[a]pireno, indeno[1,2,3-cd]pireno, dibenzo[ah]antraceno y benzo[ghi]perileno. Al menos una parte de los PAH son carcinógenos, de forma que hay una importante necesidad de asegurar que los extractos producidos a partir de hojas de Ginkgo contaminadas estén libres de estos contaminantes en el mayor grado posible. Generalmente, en el caso de sustancias carcinógenas, no se puede definir un límite inferior bajo el cual se considere que los PAH son inocuos.
En el documento EP 431535 B1 ya se describe un extracto de Ginkgo que tiene un bajo contenido de ácido ginkgólico (< 10 ppm y < 1 ppm, respectivamente). Sin embargo, no se describe si este método es simultáneamente capaz de eliminar en gran cantidad los PAH presentes en las hojas de Ginkgo. Ahora se ha encontrado que el método según el documento EP 431535 B1 ya conduce a un agotamiento de los PAH. Puesto que no hay límite de inocuidad, aún existe una necesidad significativa de mejorar adicionalmente este método de forma que se produzca un mayor agotamiento de los PAH.
Por lo tanto, es un objeto que subyace a la presente invención modificar el método descrito en el documento EP 431535 B1, de forma que se minimicen más los contenidos de los PAH.
Según la reivindicación 3 del documento EP 431535 B1 (los parámetros preferidos de la reivindicación 4 que depende de aquella se dan entre paréntesis), cuyo contenido total de la descripción se debe de incorporar explícitamente como referencia en la presente Solicitud, el método para preparar un extracto a partir de hojas de Ginkgo biloba reivindicado aquí se caracteriza porque
(a)
se extraen hojas verdes frescas o secas de Ginkgo biloba a una temperatura de alrededor de 40 a 100ºC usando acetona acuosa, un alcanol acuoso que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o metanol anhidro,
(b)
el disolvente orgánico se separa en gran parte del extracto hasta un contenido máximo de 10% en peso (contenido máximo de 5% en peso), en el que se puede añadir agua durante las etapas finales de destilación,
(c)
la disolución acuosa concentrada que queda se diluye con agua hasta un contenido de sólidos de 5 a 25% en peso (15 a 20% en peso), seguido del enfriamiento hasta una temperatura por debajo de 25ºC (enfriado hasta una temperatura de alrededor de 10 hasta 12ºC), y se deja reposar hasta que se forma un precipitado, y el precipitado resultante, que consiste en los componentes lipófilos que no son muy solubles en agua, se elimina,
(d)
se añade sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda (hasta un contenido de 30% en peso), y la disolución formada se extrae con metiletilcetona o una mezcla de metiletilcetona y acetona (en una relación de 9:1 a 4:6, preferiblemente 6:4),
(e)
el extracto obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70%, y el concentrado así obtenido se diluye con agua de forma que se obtiene una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de 10% en peso,
(f)
se añade a la disolución así obtenida una disolución acuosa de una sal de plomo (acetato de plomo, hidróxido-acetato de plomo o nitrato de plomo, o una suspensión acuosa de hidróxido de plomo), hasta que se produce un cambio de color de marrón a ámbar, y se elimina el precipitado formado, o se usa una poliamida en lugar de la sal de plomo,
(g)
la disolución alcohólica acuosa que queda se extrae con un disolvente alifático o cicloalifático que tiene un punto de ebullición de 60 a 100ºC, a fin de eliminar adicionalmente los compuestos alquilfenólicos,
(h)
la disolución alcohólica acuosa que queda se concentra a presión reducida hasta un contenido de etanol de alrededor de 5%, y se añade sulfato de amonio hasta un contenido de 20% en peso,
(i)
la disolución obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 8:2 a 5:5, preferiblemente 6:4,
(k)
la fase orgánica resultante se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70% en peso,
(l)
el concentrado resultante se concentra a presión reducida a una temperatura máxima de 60 a 80ºC, obteniendo de ese modo un extracto seco que tiene un contenido de agua menor que 5%.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que se puede lograr un mejor agotamiento de los PAH mediante una combinación de varias modificaciones del método según el documento EP 431535 B1 que el que se obtiene cuando se reproduce el ejemplo 1 del documento EP 431535 B1.
Según la presente invención, las siguientes modificaciones contribuyen a un agotamiento más eficaz de los PAH:
\bullet
en la etapa (b), el disolvente orgánico se separa hasta un contenido máximo de 2% en peso, preferiblemente 1% en peso,
\bullet
en la etapa (c), el enfriamiento se lleva a cabo a \leq6ºC,
\bullet
en la etapa (c) el período para la formación del precipitado se prolonga adicionalmente hasta al menos 1 hora, preferiblemente hasta al menos 10 horas a \leq6ºC,
\bullet
después de la etapa (e) se incorpora una etapa de filtración, y el filtrado se procesa posteriormente,
\bullet
en la etapa (g) se emplea heptano como el disolvente alifático o cicloalifático,
\bullet
en la etapa (g), la extracción usando heptano se lleva a cabo al menos cinco veces,
\bullet
en la etapa (k), el secado se lleva a cabo con hasta 20% en peso de sulfato de amonio, antes de concentrar,
\bullet
después de la etapa (k), se añade etanol de forma que resulta un contenido de etanol de al menos 80% en peso, y la temperatura de hasta 12ºC se mantiene durante 2 a 10 h, y se lleva a cabo una filtración.
De este modo, el método según la presente invención para preparar un extracto a partir de hojas de Ginkgo biloba se caracteriza porque
(a)
se extraen hojas verdes frescas o secas de Ginkgo biloba (fármaco) a una temperatura de alrededor de 40 a 100ºC, preferiblemente 40 a 60ºC, con acetona acuosa que tiene un contenido de 20-90% en peso, un alcanol acuoso que tiene 1 a 3 átomos de carbono y un contenido de 20-90% en peso (metanol, etanol, n-propanol, isopropanol), o metanol anhidro, en el que la relación de fármaco a disolvente es 1:4 a 1:20, preferiblemente 1:5 a 1:10,
(b)
el disolvente orgánico se separa en gran parte del extracto hasta un contenido máximo de 2% en peso, preferiblemente 1% en peso, en el que se puede añadir agua durante las etapas finales de destilación,
(c)
la disolución acuosa concentrada que queda se diluye con agua hasta un contenido de sólidos de 5 a 25% en peso, se enfría con agitación hasta una temperatura por debajo de 6ºC, y se deja reposar durante al menos 1 hora, preferiblemente durante al menos 10 horas a esta temperatura, y se elimina el precipitado resultante que consiste en componentes lipófilos que no son muy solubles en agua,
(d)
se añade sulfato de amonio (preferiblemente alrededor de 30% en peso) a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrae con metiletilcetona o una mezcla de metiletilcetona y acetona (en una relación de preferiblemente 6:4),
(e)
el extracto obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70%, y el concentrado así obtenido se diluye con agua y etanol de forma que se obtiene una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de 10%,
se lleva a cabo una filtración, y el filtrado se procesa posteriormente en (f),
(f)
a la disolución así obtenida se añade una disolución acuosa de una sal de plomo (preferiblemente hidróxido-acetato de plomo), hasta que se produce un cambio de color de marrón a ámbar, y se elimina el precipitado formado, o se usa una poliamida en lugar de la sal de plomo,
(g)
la disolución alcohólica acuosa que queda se extrae con heptano, en el que la extracción se lleva a cabo al menos cinco veces a fin de eliminar adicionalmente los compuestos alquilfenólicos,
(h)
la disolución alcohólica acuosa que queda se concentra hasta un contenido de etanol de alrededor de 5% a presión reducida, y se añade sulfato de amonio hasta un contenido de 20% en peso,
(i)
la disolución obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 8:2 a 5:5, preferiblemente 6:4,
(k)
la fase orgánica resultante se seca con \leq20% en peso de sulfato de amonio, y se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70% en peso,
se añade con etanol de forma que se obtiene un contenido de etanol de al menos 80% en peso, y se mantiene durante al menos 2 h, preferiblemente hasta 10 h, a \leq12ºC, y se filtra,
(l)
el filtrado resultante se concentra a presión reducida hasta una temperatura máxima de 60 a 80ºC y se seca, obteniendo de ese modo un extracto seco que tiene un contenido de agua menor que 5%.
El disolvente preferido de la extracción en la etapa (a) es acetona acuosa, particularmente preferido con un contenido de acetona de alrededor de 60% en peso.
Según la Farmacopea Europea, los extractos secos tienen generalmente un residuo seco de al menos 95% en peso.
Los extractos obtenidos según la presente invención se pueden administrar en forma de polvos, gránulos, comprimidos, grageas (comprimidos recubiertos) o cápsulas, preferiblemente de forma oral. A fin de preparar comprimidos, el extracto se mezcla con adyuvantes adecuados, farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, celulosa, dióxido de silicio, croscarmelosa y estearato de magnesio, y se prensa en comprimidos que opcionalmente se proporcionan con un revestimiento adecuado hecho de, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, polietilenglicol, pigmentos (tales como dióxido de titanio, óxido de hierro) y talco. El extracto obtenido según la presente invención también se puede introducir en cápsulas, opcionalmente con la adición de adyuvantes tales como estabilizantes, cargas y similares. La dosis es tal que se administren, por día, 10 a 2000 mg, preferiblemente 50 a 1000 mg, y particularmente preferido 100 a 500 mg de extracto.
Adicionalmente, se pueden obtener medicamentos, productos alimenticios y otras preparaciones, que contienen estos extractos, opcionalmente en combinación con otras sustancias tales como ingredientes activos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. La expresión "producto alimenticio", como se usa aquí, se refiere particularmente a productos alimenticios dietéticos, productos de suplementos dietéticos, así como alimentos médicos y suplemento dietético.
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Ejemplos
Ejemplo Comparativo 1
Se extrajeron dos veces a una temperatura de alrededor de 58ºC hojas secas y molidas de Ginkgo biloba con una contaminación de PAH debida a influencias medioambientales, usando cada vez 7,5 veces su peso (p/p) formado por acetona/agua 60/40 (p/p) (etapa a)).
El disolvente orgánico se separó en gran parte de las disoluciones del extracto combinadas, en las que se añadió agua (contenido de sólidos: alrededor de 15% en peso; contenido de acetona: 2,51; etapa b)). El producto se enfrió hasta una temperatura de alrededor de 12ºC con agitación, y después de una hora se eliminó el precipitado resultante (etapa c)).
Se añadió alrededor de 30% en peso de sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y acetona en una relación de 6:4 (p/p) (etapa d)).
El extracto así obtenido se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso, y el concentrado así obtenido se diluyó con agua y etanol de forma que se obtuvo una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de alrededor de 10% (etapa e)). Esta disolución se añadió con una disolución acuosa de hidróxido-acetato de plomo, y se separó el precipitado formado (etapa f)).
La disolución alcohólica acuosa que queda se extrajo tres veces, usando cada vez 1/3 de su volumen formado por hexano (etapa g)).
Después, la disolución alcohólica acuosa que queda se concentró a presión reducida (contenido de etanol de alrededor de 5%), y se añadió alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio (etapa h)).
La disolución obtenida se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 6:4 (p/p) (etapa i)).
La fase orgánica resultante se secó con alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio, y se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso (etapa k)). El concentrado se liofilizó (etapa l)).
Ejemplo 1
Se extrajeron dos veces hojas secas y molidas de Ginkgo biloba con una contaminación de PAH debida a influencias medioambientales (procedentes del mismo lote que en el Ejemplo Comparativo 1), usando cada vez 7,5 veces su peso (p/p) formado por acetona/agua 60/40 (p/p), a una temperatura de alrededor de 58ºC (etapa a)).
El disolvente orgánico se eliminó en gran parte de la disolución del extracto combinada, en la que se añadió agua (contenido de sólidos: alrededor de 15% en peso; contenido de acetona: <0,01%) (etapa b)).
La disolución se enfrió hasta una temperatura de alrededor de 4ºC con agitación, y después de una hora se eliminó el precipitado formado (etapa c)).
Se añadió alrededor de 30% en peso de sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y acetona, en una relación de 6:4 (p/p) (etapa d)).
El extracto obtenido se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso, y el concentrado así obtenido se diluyó con agua y etanol de forma que se obtuvo una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de alrededor de 10% en peso. La disolución se filtró (etapa e)), el filtrado se añadió con una disolución acuosa de hidróxido-acetato de plomo, y se separó el precipitado formado (etapa f)). La disolución alcohólica acuosa que queda se extrajo tres veces, usando cada vez 1/3 de su volumen formado por heptano (etapa g)).
Después, la disolución alcohólica acuosa que queda se concentró a presión reducida (contenido de etanol de alrededor de 5%), y se añadió alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio (etapa h)).
La disolución obtenida se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 6:4 (p/p) (etapa i)).
La fase orgánica resultante se secó con alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio, y se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso. El concentrado se añadió con etanol de forma que se obtuvo un contenido de etanol de al menos 80% en peso. El producto se enfrió hasta 10ºC durante cinco horas, se filtró (etapa k)), y se liofilizó (etapa l)).
Ejemplo 2
Se extrajeron dos veces, a una temperatura de alrededor de 58ºC, hojas secas y molidas de Ginkgo biloba con una contaminación de PAH debida a influencias medioambientales (procedentes del mismo lote que en el Ejemplo Comparativo 1), usando cada vez 7,5 veces su peso (p/p) formado por acetona/agua 60/40 (p/p) (etapa a)).
El disolvente orgánico se separó en gran parte de las disoluciones del extracto combinadas, en las que se añadió agua (contenido de sólidos: alrededor de 15% en peso; contenido de acetona: 0,01%, (etapa b)).
La disolución se enfrió hasta una temperatura de alrededor de 4ºC con agitación, y después de alrededor de 15 h se eliminó el precipitado resultante (etapa c)).
Se añadió alrededor de 30% en peso de sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y acetona, en una relación de 6:4 (p/p) (etapa d)).
El extracto obtenido se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso, y el concentrado así obtenido se diluyó con agua y etanol de forma que se obtuvo una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de alrededor de 10% en peso. La disolución se filtró (etapa e)), el filtrado se añadió con una disolución acuosa de hidróxido-acetato de plomo, y se separó el precipitado formado (etapa f)).
La disolución alcohólica acuosa que queda se extrajo cinco veces, usando cada vez 1/3 de su volumen formado por heptano (etapa g)).
Después, la disolución alcohólica acuosa que queda se concentró a presión reducida (contenido de etanol de alrededor de 5%), y se añadió alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio (etapa h)).
La disolución obtenida se extrajo con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 6:4 (p/p) (etapa i)).
La fase orgánica resultante se secó con alrededor de 20% en peso de sulfato de amonio, y se concentró hasta un contenido de sólidos de alrededor de 60% en peso. El concentrado se añadió con etanol, de forma que se obtuvo un contenido de etanol de al menos 80% en peso. El producto se enfrió hasta 10ºC durante cinco horas, se filtró (etapa k)), y se liofilizó (etapa l)).
Resultados
A partir de la siguiente tabla, se pueden observar los contenidos de los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) fluoreno, fluoranteno, pireno y benzo[k]fluoranteno, en los extractos resultantes. Se encuentra que la suma de los contenidos en los Ejemplos 1 y 2 según la presente invención es significativamente menor que en el Ejemplo Comparativo 1. Además, se encuentra un valor aún más bajo en el Ejemplo 2 que en el Ejemplo 1, debido a modificaciones adicionales del método.
TABLA 1 Composiciones de los extractos según los ejemplos anteriores
1
Los PAH fenantreno, antraceno, benz[a]antraceno, criseno, benzo[b]fluoranteno, benzo[a]pireno, indeno[1,2,3-cd]pireno, dibenzo[ah]antraceno y benzo[ghi]perileno, que no se citan en la tabla, no fueron detectables en los extractos según el Ejemplo Comparativo 1 y Ejemplos 1 y 2 (contenido <0,5 ppb).

Claims (8)

1. Método para preparar un extracto a partir de Ginkgo biloba, que tiene un contenido reducido de hidrocarburos aromáticos policíclicos, caracterizado porque
(a)
se extraen hojas verdes frescas o secas de Ginkgo biloba (fármaco) a una temperatura de alrededor de 40 a 100ºC, usando con acetona acuosa, un alcanol acuoso que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o metanol anhidro,
(b)
el disolvente orgánico se separa en gran parte del extracto hasta un contenido máximo de 2% en peso, en el que se puede añadir agua durante las etapas finales de destilación,
(c)
la disolución acuosa concentrada que queda se diluye con agua hasta un contenido de sólidos de 5 a 25% en peso, se enfría con agitación hasta una temperatura por debajo de 6ºC, se deja reposar durante al menos 1 hora a esta temperatura, y el precipitado resultante, que consiste en los componentes lipófilos que no son muy solubles en agua, se elimina,
(d)
se añade sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y la disolución formada se extrae con metiletilcetona o una mezcla de metiletilcetona y acetona,
(e)
el extracto obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70%, y el concentrado así obtenido se diluye con agua y etanol de forma que se obtiene una disolución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol a un contenido de sólidos de alrededor de 10% en peso,
se lleva a cabo una filtración, y el filtrado se procesa posteriormente en (f),
(f)
se añade una disolución acuosa de una sal de plomo a la disolución así obtenida hasta que se produce un cambio de color de marrón a ámbar, y se elimina el precipitado formado, o se usa una poliamida en lugar de la sal de plomo,
(g)
la disolución alcohólica acuosa que queda se extrae con heptano a fin de eliminar adicionalmente los compuestos alquilfenólicos,
(h)
la disolución alcohólica acuosa que queda se concentra a presión reducida hasta un contenido de etanol de alrededor de 5% en peso, y se añade con sulfato de amonio hasta un contenido de 20% en peso,
(i)
la disolución obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 8:2 a 5:5 (p/p),
(k)
la fase orgánica resultante se seca con \leq20% en peso de sulfato de amonio, y se concentra hasta un contenido de sólidos de 50 a 70% en peso, se añade con etanol de forma que se obtiene un contenido de etanol de al menos 80% en peso, se mantiene durante al menos 2 h a \leq12ºC, y se filtra,
(l)
el filtrado resultante se concentra a presión reducida hasta una temperatura máxima de 60 a 80ºC, y se seca, obteniendo de ese modo un extracto seco que tiene un contenido de agua menor que 5% en peso.
2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa (a) la temperatura es 40 a 60ºC, y/o la relación de fármaco a disolvente es 1:4 a 1:20.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la etapa (b) el disolvente orgánico se separa del extracto hasta un contenido máximo de 1% en peso.
4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la etapa (c) el reposo se lleva a cabo durante al menos 10 horas a una temperatura por debajo de 6ºC.
5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la etapa (d) se añade alrededor de 30% en peso de sulfato de amonio a la disolución acuosa que queda, y/o la disolución formada se extrae con una mezcla de metiletilcetona y acetona, en una relación de 6:4 (p/p).
6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la etapa (f) la sal de plomo es hidróxido-acetato de plomo.
7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la extracción en la etapa (g) se lleva a cabo al menos cinco veces.
8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la etapa (i) la disolución obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol, en una relación de 6:4 (p/p).
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