ES2618964T3

ES2618964T3 - Utilización de extractos de Calendula para el tratamiento y la prevención de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales

Info

Publication number: ES2618964T3
Application number: ES14706504.9T
Authority: ES
Inventors: Clemens Erdelmeier; Hermann Hauer; Egon Koch; Michael NÖLDNER
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 2013-02-14
Filing date: 2014-02-11
Publication date: 2017-06-22
Anticipated expiration: 2034-02-11
Also published as: EP2956151B1; HUE033992T2; DE102013202368A1; PL2956151T3; EP2956151A1; WO2014124928A1

Abstract

Un extracto de caléndula para la utilización en el tratamiento y la prevención de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales.

Description

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DESCRIPCION

Utilizacion de extractos de Calendula para el tratamiento y la prevencion de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales

El presente invento se refiere a la utilizacion de extractos de Calendula para el tratamiento y la prevencion o respectivamente la terapia y la profilaxis de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales y para el mejoramiento de funciones cognitivas y mentales, particularmente para el tratamiento y la prevencion del smdrome demencial asf como de sus formas precoces y etapas precursoras.

Ademas, el presente invento concierne a extractos de Calendula para la utilizacion en el tratamiento y la prevencion de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales, particularmente para el tratamiento y la prevencion del smdrome demencial asf como de sus formas precoces y etapas precursoras.

Por el concepto de funciones cognitivas y mentales se entienden fundamentalmente todas/os las capacidades y los rendimientos intelectuales. Entras estas/os se cuentan, entre otras/os, las funciones de memoria y atencion, los rendimientos verbales (lenguaje) y las cogniciones visuales (por ejemplo, el pensamiento espacial). Estos rendimientos son bien cuantificables y comparables entre individuos en la moderna neuropsicologfa. Unos trastornos de la capacidad de rendimiento mental conducen a una tara creciente segun sea el grado de modificacion de la persona afectada, pero tambien de las personas de referencia. Los primeros perjuicios son frecuentemente una intensificada falta de memoria, que luego puede aumentar en el transcurso del tiempo hasta llegar a la demencia completa y a una necesidad de cuidados que acompana a esta.

El tratamiento de enfermedades de demencia, sobre todo de las del tipo de Alzheimer, se efectua en el momento actual preferentemente con extractos de hojas de Ginkgo biloba o con unos medicamentos que aumentan la neurotransmision de neuronas colinergicas, p.ej. Donepezil, o que inhiben la neurotransmision de neuronas excitatorias, p.ej. Memantine, siendo limitadas las posibilidades terapeuticas del Donepezil y del Memantine por su espectro de efectos colaterales.

Tambien la utilizacion de isorramnetina-triglicosidos y de extractos vegetales que los contienen, por ejemplo de especies de Opuntia, para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades neurologicas que estan vinculadas con un trastorno de las funciones mentales, es conocida a partir del documento WO2011/098448.

Es mision del presente invento, por fin, poner a disposicion un agente que, en el caso de su aplicacion interna, trate trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales o los prevenga, y que al mismo tiempo sea bien compatible.

El problema planteado por esta mision se resuelve conforme al invento mediante la utilizacion de extractos de calendula para el tratamiento y la prevencion de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales, particularmente de smdromes demenciales, particularmente de formas desde leves hasta graves de la demencia de Alzheimer, de la demencia vascular y de sus formas mixtas, asf como de sus formas precoces y etapas precursoras de smdromes demenciales, particularmente de perjuicios cognitivos leves (MCI, acronimo de "mild cognitive impairment"), perjuicios cognitivos, que todavfa no constituyen ninguna demencia (CIND, acronimo de "cognitive impairment no dementia") asf como perjuicios de la memoria percibidos objetiva o subjetivamente y perjuicios de otros componentes de los rendimientos cognitivos, apatfa, propulsion deficiente y otros smtomas demenciales. En el caso de los otros componentes de rendimientos cognitivos perjudicados subjetivamente y/o objetivamente se trata preferentemente de atencion, concentracion, capacidad de expresion verbal, capacidad y velocidad de solucion de los problemas, capacidad de comprension espacial, planificacion y pensamiento conceptual y ejecucion de actividades complejas. Las especies de Calendula que se emplean preferentemente conforme al invento para la preparacion de los extractos utilizados conformes al invento son Calendula officinalis y Calendula arvensis, de manera especialmente preferida Calendula officinalis, utilizandose las flores como parte preferida de las plantas.

La calendula se clasifica en la familia de las Asteraceae, y abarca en el genero aproximadamente 12 especies que estan propagadas predominantemente en la region mediterranea, procediendo la calendula frecuentemente del cultivo. Medicinalmente se utilizan las especies Calendula officinalis y Calendula arvensis. Como partes de plantas se utilizan las flores ("flos", en el caso de Calendula officinalis se establece diferencia entre "flos", las flores individuales liberadas de inflorescencias, o respectivamente "flos cum calice", caliz de la flor) y la hierba ("herba", las partes situadas por encima de la tierra, cosechadas en la epoca de floracion y secadas (HagerROM 2011, editorial Springer Heidelberg).

Las sustancias constituyentes principales de flos y flos cum calice de Calendula officinalis son triterpenoglicosidos basados en acido oleanolico (saponinas), flavonoideglicosidos, acidos fenolcarboxflicos, triterpenoalcoholes, asf como esteroles y cumarinas simples. Como sustancias constituyentes secundarias se han de mencionar carotenoides, sesquiterpenos y polisacaridos. La herba de Calendula officinalis contiene aceites esenciales,

esteroles, carotenoides, licopina, rubixantina, violaxantina, saponina, fitosterina y la sustancia amarga loliolide. Unas sustancias constituyentes importantes de flos de Calendula arvensis son flavonoides, carotenoides y lfpidos, asemejandose el espectro de flavonoides al de Calendula officinalis. Las sustancias constituyentes principales de herba de Calendula arvensis son acido oleanolico-glicosidos (triterpenosaponinas), sesquiterpenoglicosidos, acidos 5 fenolcarbox^licos y aminoacidos (HagerROM 2011, editorial Springer Heidelberg).

Unos preparados a base de Calendula officinalis han sido monografiados hasta ahora predominantemente para la aplicacion topica. La Deutsche Kommission (Comision Alemana) E y la Monograffa ESCOp europea mencionan p.ej. la aplicacion externa en el caso de lesiones cutaneas y de mucosas, tambien las que tienen una mala tendencia de curacion, p.ej. la ulcera Ulcus cruris. Sin embargo tambien se han descrito aplicaciones locales internas en el caso 10 de alteraciones inflamatorias de la mucosa de boca y garganta.

Es conocida la aplicacion popular de la calendula, entre otros pafses, en Tunez, Italia, Espana, Cachemira, Rusia y China. En la medicina popular, la calendula se utiliza en tales casos, tanto externamente como tambien internamente, como agente antiinflamatorio, antipiretico, cardiotonico, diuretico y sudonfico, por ejemplo como agente antirreumatico, coleretico e hipotensivo y como agente contra anginas, tos, convulsiones, inflamaciones 15 cutaneas y trastornos de la menstruacion (comparese HagerROM 2011, Editorial Springer Heidelberg).

Hemos encontrado ahora con sorpresa que unos extractos de calendula mejoran manifiestamente, en el caso de su aplicacion interna, las funciones cognitivas y mentales de ratones y ratas, que se habfan perjudicado mediante un deterioro experimental o mediante el proceso de envejecimiento natural.

Asf, se pudo mostrar en ratones que un empeoramiento de las funciones cognitivas y mentales, provocado por una 20 aplicacion de escopolamina, se puede neutralizar mediante aplicacion de un extracto de calendula. Las mermas de rendimientos mentales en el caso de ratones viejos se pudieron impedir asimismo por completo mediante administracion por via oral del extracto. En ratas se pudo mostrar en diferentes modelos de ensayos, en los que se deterioraban las funciones de memoria de los animales experimentales, se puedo mostrar asimismo un efecto protector del extracto de calendula. En este caso se utilizo por un lado un modelo de deterioro neuronal, en el que, 25 por administracion de escopolamina, se disminuye espedficamente la neurotransmision colinergica, y en otro modelo de deterioro, mas global, se reduda el abastecimiento con energfa del cerebro mediante aplicacion de un veneno para mitocondrias. Ambos modelos conducen a una influencia manifiesta sobre funciones cognitivas y mentales, que se midio en unos modelos de comportamiento.

Conforme al invento, se utilizan extractos lfquidos, extractos espesos y extractos secos, siendo preferida la 30 utilizacion de extractos secos. De acuerdo con la Farmacopea Europea, los extractos secos tienen en general un residuo seco de por lo menos 95 % en peso y los extractos lfquidos son unos preparados de extractos lfquidos en un disolvente o respectivamente agente extractor. Los extractos espesos son unos preparados semisolidos, que se producen mediante una concentracion por evaporacion (parcial) del disolvente o respectivamente del agente extractor que se utiliza al realizar la extraccion.

35 Los extractos secos utilizados preferentemente conforme al invento, estan caracterizados en su composicion qmmica por la presencia de altos contenidos de triterpenoglicosidos basados en el acido oleanolico, asf como de flavonoideglicosidos. Por lo demas, los extractos contienen cualitativamente casi todas las sustancias constituyentes ya mencionadas precedentemente para flos de Calendula officinalis, es decir acidos fenolcarboxflicos, triterpenoalcoholes, esteroles y cumarinas simples como otras sustancias sustitutivas principales junto a los 40 triterpenoglicosidos y flavonoideglicosidos basados en acido oleanolico, asf como carotenoides, sesquiterpenos y polisacaridos como sustancias constitutivas secundarias.

De acuerdo con el presente invento, la ingestion oral del extracto de calendula se puede utilizar tanto para la profilaxis o respectivamente la prevencion como tambien para la terapia o respectivamente el tratamiento de trastornos cognitivos y mentales.

45 Para la produccion de los extractos de calendula utilizados en el marco del presente invento, el material vegetal secado y molido se extrae con un disolvente organico, con agua, con una mezcla de varios disolventes organicos o con una mezcla de uno o varios disolventes organicos y agua, a una temperatura comprendida entre 10 °C y 100 °C mediando obtencion de una solucion de extracto. El material vegetal extrafdo se separa de la solucion de extracto, p.ej. por filtracion, y eventualmente se extrae de nuevo con un disolvente o con una mezcla de disolventes de una 50 manera correspondiente a la primera etapa, y asimismo se separa de la solucion de extracto. Las soluciones de extracto, asf obtenidas, se reunen, concentran por evaporacion y secan.

Unos disolventes organicos preferidos para la extraccion son unos alcoholes o unas cetonas, preferiblemente etanol o acetona, y sus mezclas con agua. Unos disolventes especialmente preferidos para la extraccion son mezclas de etanol y agua en la relacion ponderal de desde 20/80 hasta 80/20 (desde 20 % en peso hasta 80 % en peso de 55 etanol), preferiblemente de desde 50/50 hasta 70/30 (desde 50 % en peso hasta 70 % en peso de etanol), de manera especialmente preferida de 60/40 (60 % en peso de etanol), asf como agua. En el caso de la utilizacion de una mezcla de agua y etanol como el disolvente para la extraccion se obtiene una solucion acuosa-etanolica de extracto. Este extracto, al igual que el extracto obtenido a partir de el por desecacion, se designa como extracto

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acuoso-etanolico. En el caso de la utilizacion de agua como el disolvente para la extraccion se obtiene una solucion acuosa de extracto. Este extracto asf como tambien el extracto obtenido a partir de aquel por desecacion se denomina como extracto acuoso. Como procedimientos de extraccion entran en cuestion p.ej. una maceracion o percolacion (comparese la Farmacopea Europea, edicion 6.0). La desecacion puede efectuarse mediante unos procedimientos de por sf conocidos tales como una liofilizacion o desecacion en vado a la temperatura ambiente o a temperatura elevada. Para el enriquecimiento de las sustancias constituyentes seleccionadas se pueden llevar a cabo otras etapas de concentracion, tales como una distribucion lfquido-lfquido p.ej. con una mezcla de 1-butanol y agua o con una mezcla de acetato de etilo y agua, una adsorcion-desorcion en presencia de intercambiadores de iones u otras resinas tales como p.ej. Sephadex LH20 o Diaion HP20, o unas separaciones por cromatograffa a traves de RP18, gel de sflice, etc.

En una forma preferida de realizacion se agita una parte en peso de flores molidas de la especie deseada de calendula con cinco hasta diez partes en peso de una mezcla de etanol y agua (desde 50 % en peso hasta 70 % en peso etanol) durante A hora hasta 3 horas a 50°C hasta 60 °C mediando obtencion de una solucion de extracto. El material vegetal extrafdo se separa por filtracion de la solucion de extracto y se agita de nuevo con cinco hasta diez partes en peso de una mezcla de etanol y agua (desde 50 % en peso hasta 70 % en peso de etanol) durante A hora hasta 3 horas a 50°C hasta 60 °C y se separa por filtracion. Los materiales filtrados reunidos procedentes de las dos etapas de extraccion se liberan del etanol en vado a 40 °C hasta 60 °C y se liofilizan y/o secan en un armario de desecacion a 40 °C hasta 60 °C en vado. En tal caso los extractos secos utilizados precedentemente conforme al invento se obtienen con un contenido de agua de menos que 5 % en peso.

Preferiblemente, el extracto se utiliza en forma de un agente, particularmente de un medicamento o alimento, que comprende un extracto de calendula. Los extractos se pueden administrar en forma de gotas, polvos, granulados, tabletas, grageas o capsulas preferiblemente por via oral. Es posible, sin embargo, tambien una administracion por via parenteral en forma de una solucion inyectable o una administracion topica en forma de cremas, pomadas, supositorios, emplastos o preparados similares.

Para la produccion de tabletas, el extracto se mezcla con apropiadas sustancias auxiliares aceptables segun la legislacion farmaceutica o respectivamente alimentaria, p.ej. lactosa, celulosa, dioxido de silicio, croscarmellosa y estearato de magnesio y se prensa para formar unas tabletas, que eventualmente son provistas de un apropiado revestimiento, p.ej. a base de hidroximetil-propil-celulosa, un poli(etilenglicol), colorantes (p.ej. dioxido de titanio, oxido de hierro) y talco.

Los extractos tambien pueden ser envasados en capsulas, eventualmente mediando adicion de sustancias auxiliares aceptables segun la legislacion farmaceutica o respectivamente alimentaria, tales como estabilizadores, agentes de relleno, etc.

La dosificacion se efectua en tal caso de una manera tal que por cada dfa se aportan desde 5 hasta 2.000 mg, preferiblemente desde 10 hasta 1.000 mg, de manera especialmente preferida desde 60 hasta 600 mg de un extracto.

Los extractos asf como los agentes producidos a partir de ellos, que comprenden un extracto de calendula, se pueden utilizar tanto como un medicamento asf como tambien como un alimento. Por el concepto de alimentos han de entenderse en este contexto particularmente alimentos dieteticos, complementos nutritivos asf como "medical food" (alimentos medicinales) y "dietary supplements" (suplementos dieteticos).

Los efectos farmacologicos sobre funciones cognitivas y mentales se investigaron en diferentes modelos con animales.

1. Investigaciones en el T-Maze:

Los ratones y las ratas muestran en el denominado modelo T-Maze una tendencia natural al cambio alternante de los dos ramales labermticos. Este comportamiento innato es regulado por la memoria a corto plazo. Dependiendo de lo que se habfa hecho precisamente con anterioridad se influye tambien sobre funciones espaciales de la memoria. El cambio constante entre las dos posibles alternativas es determinado presumiblemente por la impulsion de los animales para la informacion del entorno y a la busqueda de diferentes recursos, tales como nutricion, agua y congeneres. Unas tfpicas tasas de cambio mencionadas en la bibliograffa estan situadas en aproximadamente 75 % (R. M. J. Deacon, J. N. P. Rawlins, "T-Maze alternation in the rodent", Nat. Prot. 1, 7 -12; 2006)..

Con el fin de poder medir una mejona de las tinciones cognitivas y mentales se aplico el anticolinergico escopolamina a ratones, lo cual conduce a trastornos de la memoria.

La neurotransmision colinergica central desempena un cometido fundamental en la fisiologfa y patofisiologfa de funciones cognitivas y mentales. Asf, por ejemplo, la activacion de sistemas colinergicos en el cerebro en

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experimentos farmacologicos con animales conduce sin embargo tambien en la aplicacion clmica a una mejona de los rendimientos de memoria (N. Narimatsu, N. Harada, H. Kurihara, N. Nakagata, K. Sobue, K. Okajima, "Donepezil improves cognitive function in mice by increasing the production of insulin-like growth factor-I in the hippocampus", J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 2 - 12; 2009). Un deterioro de las actividades colinergicas mediante aplicacion de un agente anticolinergico tal como escopolamina es por el contrario un modelo farmacologico consagrado para la induccion de funciones cognitivas y mentales defectuosas en animales y por consiguiente es apropiado para detectar los efectos de las sustancias para el mejoramiento de las funciones cognitivas y mentales (N. M. W. J. De Bruin, J. Prickaerts, J. H. M. Lange, S. Akkerman, E. Andriambeloson, M. de Haan, J. Wijnen, M. van Drimmelen, E. Hissink, L. Heijink, C. G. Kruse, "SLV330, a cannabinoid CB1 receptor antagonist, ameliorates deficits in the T-maze, object recognition and social recognition tasks in rodents", Neurobiol. Learn. Mem. 93, 522 - 531, Epub 2010 Feb 2; 2010)..

El extracto de calendula utilizado conforme al invento de acuerdo con el Ejemplo 1 se administro antes del ensayo por via oral por sonda esofagica en las dosificaciones de 150 y 300 mg/kg 60 minutos antes del ensayo. La escopolamina se administro por via intraperitoneal (1 mg/kg) 20 minutos antes del ensayo. El Donepezil se administro como sustancia de referencia positiva para la antagonizacion del efecto de la escopolamina en una dosificacion de 0,3 mg/kg asimismo por via intraperitoneal 20 minutos antes de la realizacion del ensayo.

La escopolamina provoca una manifiesta reduccion del comportamiento de cambio. El Donepezil neutraliza ampliamente el efecto de la escopolamina y muestra de esta manera la validez de los resultados de la investigacion. El extracto de calendula segun el Ejemplo 1 muestra en ambas dosificaciones (150 mg/kg y 300 mg/kg) una inhibicion de los efectos de la escopolamina que es comparable con el del Donepezil y asimismo es significativa estadfsticamente (probabilidad de error p < 0,01).

El comportamiento de cambio espontaneo en el modelo T-Maze (en un raton) se muestra en la Figura 1.

2. Investigaciones en el Morris Water Maze en una rata;

El modelo Morris Water Maze fue desarrollado por Richard Morris para la medicion del aprendizaje espacial de animales experimentales y fue publicado en 1984 (R. Morris, "Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat", J. Neurosci. Methods 11, 47 - 60; 1984). En este caso, las ratas deben encontrar, en una piscina de natacion (con un diametro de 180 cm), que esta llena con agua atemperada a 22 °C, cuatro veces por dfa desde diferentes posiciones de partida en el transcurso de como maximo 60 segundos, una plataforma que se encuentra a 1,5 cm por debajo del nivel del agua. Por consiguiente, ella no es visible para los animales, pero unas marcas de senalizacion fijas en la habitacion ayudan a la orientacion espacial. Si la rata, en el transcurso de los 60 segundos, no encontrase la plataforma, ella es conducida por el experimentador hasta la plataforma y es dejada sobre esta durante 30 antes de que comience la siguiente pasada. Despues de un entrenamiento durante tres dfas con cuatro ciclos de ejercicio por dfa, desde aproximadamente un 80 % hasta un 100 % de los animales encuentran la plataforma.

Con el fin de aprender una restriccion del rendimiento de aprendizaje que sea comparable con la demencia humana, se utilizo un modelo de deterioro global. Para ello se implanto subcutaneamente en las ratas, al comienzo del ensayo en narcosis completa, una bomba osmotica, que durante un penodo de tiempo de 28 dfas entrega una cantidad constante de aziduro de sodio, lo cual conduce a una restriccion progresiva de las funciones mitocondriales, y acompanando a esta, a una reduccion del abastecimiento con energfa del cerebro, y por consiguiente es apropiado como modelo de demencia (T. Szabados, C. Dul, K. Majtenyi, M. Hargitai, Z. Penzes, R. Urbanics, "A chronic Alzheimer's model evoked by mitochondrial poison sodium azide for pharmacological investigations", Behav. Brain Res. 154, 31 - 40; 2004). La capacidad de aprendizaje de estos animales se comprobo luego en el modelo de Morris Water Maze en los dfas 13, 14 y 15 del experimento y se comprobo la capacidad de memoria en el dfa 20 del experimento.

1° Grupo testigo

2° Grupo con aziduro de sodio 3°-5° Grupos con calendula

(tratamiento diario con un gel de agarosa como vehfculo y una bomba osmotica llena con una solucion fisiologica de sal comun).

(tratamiento diario con un gel de agarosa como vehfculo y una bomba osmotica llena con aziduro de sodio)

(tratamiento diario con 50 (grupo 3), 100 (grupo 4) y respectivamente 200 (grupo 5) mg/kg/dfa de un extracto de calendula segun el Ejemplo 1 y una bomba osmotica llena con aziduro de sodio).

El extracto de calendula utilizado conforme al invento se administro en las dosificaciones de 50, 100 y 200 mg/kg una vez por dfa por via oral por sonda esofagica. En el dfa 13 despues del comienzo del tratamiento con aziduro de sodio y con el extracto, las ratas fueron entrenadas por primera vez en el Morris Water Maze, para encontrar la plataforma escondida (valor de partida). En los dfas 14 y 15 del ensayo los animales fueron asimismo entrenados (lo que no se representa en el grafico por motivos de mejor visibilidad), y en el 20° dfa del ensayo se controlo el exito de aprendizaje. Como se puede deducir del grafico, los animales testigos ya encuentran la plataforma en el primer dfa

de entrenamiento de un modo manifiestamente mas frecuente que los conjuntos que han sido tratados con aziduro de sodio. Cinco d^as despues de la terminacion de la fase de entrenamiento durante tres dfas un 95 % de los animales testigos (grupo 1), un 8 % de los animales tratados con aziduro de sodio (grupo 2), y un 68 % (con 50 mg/kg/dfa de un extracto de calendula, grupo 3), un 85 % (con 100 mg/kgMa de un extracto de calendula, grupo 5 4) y un 88 % (200 mg/kg/dfa de un extracto de calendula, grupo 5) de los animales tratados con aziduro de sodio y

un extracto de calendula segun el Ejemplo 1 encontraron la plataforma en el transcurso de 60 segundos. El efecto era estadfsticamente significativo en las tres dosificaciones investigadas (distribucion t de Student, probabilidad de error p < 0,01).

Los resultados de las investigaciones en el Morris Water Maze (deterioro inducido por aziduro de sodio) en una rata 10 se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 1: Extracto de Calendula officinalis

500 g de flores (flos cum calice) finamente molidas de Calendula officinalis se agitan dos veces, cada vez con 3.500 g de etanol al 60 % en peso, en cada caso durante 1 hora a 60 °C, a continuacion la suspension se filtra con succion a traves de un filtro Seitz Supra 1500 y los materiales filtrados reunidos se liberan del disolvente en vado a 15 60 °C. El residuo remanente se seca posteriormente durante una noche en un armario de desecacion en vado a

50°C: 205,8 g (41,2 %) del extracto seco.

Ejemplo 2: Tabletas

Un extracto seco de Calendula officinalis (extracto segun el Ejemplo 1) se mezcla con sustancias auxiliares y se prensa para formar tabletas (nucleo de las tabletas = componentes 1-6). Las tabletas son provistas de un 20 revestimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa (componentes 7 - 10)

: Componente mg/tableta

1: Extracto seco de Calendula officinalis segun el Ejemplo 1 100,0

2: Celulosa microcristalina 117,0

3: Lactosa monohidrato 58,0

4: Croscarmellosa 15,0

5: Dioxido de silicio altamente disperso 3,0

6: Estearato de magnesio 6,0

7: Hidroxipropilmetilcelulosa 15,0

8: Poli(etilenglicol) 3,0

9: Talco 1,0

10: Dioxido de titanio 2,0

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REIVINDICACIONES

1. Un extracto de calendula para la utilizacion en el tratamiento y la prevencion de trastornos y perjuicios de funciones cognitivas y mentales.
2. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 1, tratandose, en el caso de los trastornos y los perjuicios de funciones cognitivas y mentales, de smdromes demenciales asf como de sus formas precoces y etapas precursoras.
3. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 2, estando escogidos los smdromes demenciales entre formas desde leves hasta graves de la demencia de Alzheimer, de la demencia vascular y de sus formas mixtas.
4. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 2, tratandose, en el caso de las formas precoces y etapas precursoras de los smdromes demenciales, de perjuicios cognitivos ligeros (MCI), de perjuicios cognitivos que todavfa no constituyen ninguna demencia (CIND) asf como de perjuicios de la memoria percibidos objetivamente o subjetivamente y perjuicios de otros componentes de rendimientos cognitivos, apatfa, propulsion deficiente y otros smtomas demenciales.
5. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 4, estando escogidos los otros componentes de rendimientos cognitivos perjudicados subjetivamente y/o objetivamente, seleccionados entre atencion, concentracion, capacidad de expresion verbal, capacidad y velocidad de la solucion de problemas, capacidad de comprension espacial, planificacion y pensamiento conceptual y realizacion de actividades complejas.
6. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5, empleandose Calendula officinalis o Calendula arvensis como especie de calendula para la produccion del extracto.
7. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, empleandose las flores de calendula para la produccion del extracto.
8. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 7, empleandose las flores de Calendula officinalis para la produccion del extracto.
9. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8, empleandose como disolvente para la extraccion una mezcla de etanol y agua en la relacion ponderal de desde 20/80 hasta 80/20 para la produccion del extracto.
10. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 9, empleandose como disolvente para la extraccion una mezcla de etanol y agua en la relacion ponderal de desde 50/50 hasta 70/30 para la produccion del extracto.
11. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 10, empleandose como disolvente para la extraccion una mezcla de etanol y agua en la relacion ponderal de 60/40 para la produccion del extracto.
12. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8, empleandose como disolvente para la extraccion agua para la produccion del extracto.
13. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12, siendo el extracto un extracto seco.
14. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13,,efectuandose la administracion en forma de gotas, polvos, granulados, tabletas, grageas o capsulas.
15. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 14, efectuandose la administracion del extracto por via oral.
16. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 15, efectuandose la administracion del extracto en forma de un agente, que comprende un extracto de calendula.
17. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 16, siendo el agente un medicamento o un alimento.
18. Un extracto para la utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 17, efectuandose la administracion del extracto en una dosificacion de desde 5 hasta 2.000 mg del extracto por dfa.