HUE033992T2 - Körömvirág (calendula) kivonatainak alkalmazása kognitív és mentális funkciók zavarainak és károsodásainak kezelésére és megelõzésére - Google Patents

Description

KÖRÖMVIRÁG (CALENDULA) KIVONATAINAK ALKALMAZÁSA KOGNITÍV ÉS MENTÁLIS FUNKCIÓK ZAVARAINAK ÉS KÁROSODÁSAINAK KEZELÉSÉRE ÉS MEGELŐZÉSÉRE

Leírás A jelen találmány tárgya körömvirág {Calendula) kivonatainak alkalmazása kognitív és mentális funkciók zavarainak és károsodásainak kezelésére és megelőzésére, ill. terápiájára és profilaxisára, továbbá mentális és kognitív funkciók javítására^ különösen demeneia-szindrórnák, valamint ezek korai formáinak és élő-stádiumainak kezelésére és megelőzésére. A jelen találmány továbbá körömvirág-kivonatokra vonatkozik kognitív és mentális funkciók zavarainak és károsodásainak kezelésében és megelőzésében való alkalmazáshoz, különösen demencia-szindrómák, valamint ezek korai formáinak és eiőstádiumainak kezelésére és megelőzésére.

Kognitív és mentális funkciókon értjük alapvetően az összes szellemi képességet és teljesítményt. Ezekhez tartoznak többek között az emlékezeti és fi-gyeími funkciók, verbális teljesítmények (nyelv), vizuális érzékelések (kb, térbeli gondolkodás). Ezek a teljesítmények a modern neuropszichölógiában mennyiségileg jól meghatározhatók és egyénenként összehasonlíthatók. A mentális teljesítőképesség zavarai - a változás mértékének megfelelően - az érintett személy, de a vele kapcsolatban levő személyek fokozódó terheléséhez is vezetnek. Az első tünet általában az erősebb feiedékenység, amely az idő múlásával a teljes demen-ciálg, és az ezzel együtt járó ápolási szükségletig romolhat. A demencía-betegségeket, különösen az Alzheimer típusüakat, Jelenleg elsősorban Gínkgo btioba (páfrányfenyő) leveleinek kivonataival, vagy olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek fokozzák a kolinerg idegek neurotranszmisszió- ját, mint pi. a donepezii, vagy amelyek gátolják az excitatonkys idegek nëü-rotranszmisszíóját, mint pl. a memantin, de a donepezil és a memantin terápiás lehetőségeit ezek mellékhatásai korlátozzák.

Az ízorhamnetin-triglikozidok és az ezeket tartalmazó növényi: kivonatok, például az öpuntía-félék kivonatainak alkalmazása is ismert a mentális funkciók zavarával kapcsolatos neurológiai betegségek kezelésére és profilaxisára a W02Qll/Q98448-ból. A jelen találmány feladata olyan szer kifejlesztése, amely belső alkalma» zásnál kezeli vagy megelőzi a kognitív és mentális funkciók zavarait és-károsodé-sait, és egyidejűleg jól elviselhető,

Ezt a feladatot a találmány szerint körömvirág-kivonatok alkalmazásával oldjuk meg kognitív és mentális funkciók zavarainak és károsodásainak, külonö-sen demencía-szindrómák, főként Alzheimer-demencia, vaszkulárís demanda és ezek vegyes formáinak kezelésére és megelőzésére enyhétől súlyos esetekben, továbbá demencía-szindrómák, különösen enyhe kognitív károsodások (MCI, „miid cognitive impairment"), demeneiát még nem jelentő kognitív károsodások (C1ND, „cognitive impairment no dementia"), valamint objektiven vagy szubjektiven érzékeit emíékezetromiás és más kognitív károsodások, apátia, motíváciohi-ány és más demenciatünetek korai formáinak és előstádiumainak kezelésére és megelőzésére. Más szubjektiven és/vagy objektiven károsodott kognitív teljesít» ménykomponensek esetén elsősorban a figyelemről, koncentrációról, verbális kifejezőképességről, problémamegoldásí képességről és sebességről, térérzékeié-si képességről, tervezésről és koncepcionális gondolkodásról, és komplex tevékenységek végrehajtásáról van szó, A találmány szerint alkalmazott kivonatok előállításához a találmány szerint preferált körömvirágfajták a Calendula officinalis és a Calendula arvensis, különösen eíőnyösen a Calendula officinalis, ahoi előnyös növényrészként a virágzatot használjuk fel. A körömvirág az Asteraceae családba van besorolva, és körülbelül 12 fajta- ja van, amelyek túlnyomórészt a Földközi-tenger vidékén terjedtek el, de a felhasznált körömvirág főleg termesztésből származik. Orvosilag a Calendula officinalis és a Calendula arvensis fajtákat használják, Növényrészekként a virágzatot („flos", a Calendula officinalis esetén különbséget teszünk „fios", a fészektői megfosztott egyes virágok, Ili, ,,f!os cum calice", teljes virágzat között) és a hajtást („herba", a virágzás idejéig gyűjtött és szárított föld feletti részek) használják fel (HagerROM 2011, Springer-Veriag Heidelberg), A Calendula officinalis fíos és fios cum calice fő hatóanyagai az oleanoísav alapú triterpén-glikozldok (szaponinok), ffavanoid-giSkozidok, fenolkarbonsavak, tnterpén-aiköhoíok, valamint szterolok és egyszerű kumarinok. Másodlagos hatóanyagokként a karotinoidokat, szeszkviterpéneket és poliszacharidokat iehet megemlíteni, A Calendula officinalis herba éteres olajokat, sztereókat, karotinoidokat, iikopint, rufeíxantint, violaxantint, szaponint, fitosterlnt és ioliolíd keserű-anyagot tartalmaz. A Calendula arvensis fíos fontos hatóanyagai a fiavonoidok, karotinoidok és iipídek, ahoi a fiavonoidok spektruma hasonlít a Calendula officina liséhoz, A Calendula arvensis herba fő hatóanyagai az oieanoisav-giikozidok (triterpén-szaponínok), szeszkviterpén-glikozidok, fenoikarbonsavak és aminosa-vak (HagerROM 2011, Springer-Veriag Heideiberg). A Calendula offlcinalisból előállított készítményekéi; eddig túlnyomórészt topikus használathoz írták te a szakmunkák. A Deutsche Kommission E és az európai ESCOP Monográfia a külső alkalmazást nevezi meg bőr és nyálkahártya sebeknél, olyan rossz gyógyulási tendenciájú esetekben is, mint pi. a íábszárfekéíy (ulcus cruris), Azonban beiső, helyi alkalmazásokat is leírtak a száj- és toroknyáí-kahártya gyulladásos elváltozásainál. A körömvirág népi alkalmazása ismert többek között Tunéziából, Olaszországból, Spanyolországból, Kasmírból, Oroszországból és Kínából. A körömvirágot a népi gyógyászatban emellett mind külsőleg, mind belsőleg használják gyulladásgátió, lázcsillapító, szíverősítő, vizeiethajtó és izzasztószerként, például reuma elleni szerként, epehajtó szerként és vérnyomás- csökkentő szerként, valamint torokgyulladás, köhögés, görcs, börgyuliadás és menstruációs panaszok elleni szerként (vö. HagerRÜM 2011, Springer-Verlag Heidelberg).

Meglepő módon azt találtuk, hogy a körömvirág-kivonatok belső alkalmazása jelentősen javítja egerek és patkányok kognitív és mentális funkcióit, amelyek kísérleti károsítás vagy természetes öregedési folyamat miatt romlottak, így egereknél ki lehetett mutatni, hogy a kognitív és mentális funkciók szkopolamin alkalmazásával előidézett romlását körömvirág-kivonat adásával meg lehet szüntetni, A mentális teíjesftmények öreg egereknél fellépő romiását szintén a kivonat szájon keresztüli adagolásával teljesen meg lehetett akadályozni, Patkányoknál különböző kísérieti modellekben, amelyekben a kísérleti állatok emlékezési funkcióit károsítottuk, szintén ki lehetett mutatni a körömvirág-kivonat védőhatását, itt egyrészt egy neuronális károsodás! modellt alkalmaztunk, amelynél szkopolamin adagolásával specifikusan csökkentjük a kolfnerg ne-urotranszmissziót, és egy további, általánosabb károsodást modeílben az agy energiaellátását egy mitokondriális méreg alkalmazásával csökkentettük. Mindkét modell a kognitiv es mentális funkciók jelentős befolyásolásához vezet, amit viselkedési modellekben mértünk, A találmány szerint folyékony kivonatokat, sűrű kivonatokat vagy száraz kivonatokat alkalmazunk, ahol a száraz kivonatok használatát részesítjük előnyben. Az Európai gyógyszerkönyv szerint a száraz kivonatok általában legalább 95 suíy% száraz maradványt tartalmaznak, míg a folyékony kivonatok oldó-, ÍIL kívo-nószeres folyékony kivonatkészítmények. A sűrű kivonatok félszilárd készítmények, amelyek a kivonásnál használt oidó~, ill. kivonószer (részleges) bepárlásával állíthatók elő, A találmány szerint elsősorban alkalmazott száraz kivonatok vegyi összetételét az jellemzi, hogy nagy mértékben tartalmaznak oieanolsav aíapú tríterpén-glikozidokat, valamint fiavonoíd-glikozidokat, A kivonatok tartalmazzák továbbá közei az összes,, a fentiekben a Calendula officinalis flos kapcsán már említett hatóanyagokat, azaz fenoíkarbonsavakat, tríterpén-alkoholokat, szterolokat és egyszerű kumarinokat, mint további fő hatóanyagokat az oíeanolsav alapú triterpén-glikozidok és flavonoid-glikozídok mellett, valamint karotínoidokat, szeszkviter-péneket és poliszacharidokat, mint másodlagos hatóanyagokat, A jelen találmány szerint a körömvirág-kivonat orális bevétele a kognitív és mentális zavaroknak mind a profilaxisára, Hí, megelőzésére, mind terápiájára, Ili. kezelésére alkalmazható. A jelen találmány keretében alkalmazott körömvirág-kivonatok előállításához a szárított és őrölt növényi anyagból szerves oldószerrel, vízzel, több szerves oldószer keverékével, vagy egy vagy több szerves oldószer és víz keverékével 1Ö°C és ICKFC közötti hőmérsékleten végezzük a kivonást, és egy extra ktumolda-tot kapunk. A kivont növényi anyagot az extraktumoídatbói pl. szűréssé! választjuk le, és adott esetben újra oldószerrel vagy oldószerkeverékkel az első lépésnek megfelelően extraháljuk és leválasztjuk az extraktumoídatbói. Az így nyert extrak-tumoídatokat egyesítjük, bepároíjuk és szárítjuk.

Az extraháiáshoz előnyösen használható szerves oldószerek az alkoholok, ketonok, elsősorban az etanoí vagy aceton vagy ezek vízzel való keverékei, különösen előnyös oldószerek az extraháiáshoz az etano! és víz keverékei 2Ö/80-80/20 súlyarányban (20 sú!y% - 80 súíy% etanoí), előnyösen 50/50-70/30 súlyarányban (50 súly% ~ 70 $úly% etanoí), különösen előnyösen 60/40 súlyarányban {60 sú!y% etanoí), valamint a víz, Amikor a kivonáshoz víz és etanoí keverékét használjuk oldószerként, vizes-etanolos extraktumoldatot kapunk. Ezt a kivonatot, valamint az ebből szárítással nyert kivonatot vizes-etanoios kivonatnak nevezzük, Amikor a kivonáshoz vizet használunk oldószerként, vizes extraktumoldatot kapunk. Ezt a kivonatot, valamint az ebbői szárítással nyert kivonatot vizes kivonatnak nevezzük. Extrahálási eljárásként pl. macerálás vagy perkolálás jön szóba {vő. Európai gyógyszerkönyv, 6,Ö kiadás). A szárítás önmagában ismert eljárás- saí történhet, mint a fagyasztva szárítás vagy a vákuumszántás szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten. Kiválasztott hatóanyagok feiciúsításához további koncentráló lépéseket lehet végrehajtani, mint a folyadék-folyadék extrak-ció pl. 1-butanoi/víz vagy etil-acetát/vlz komponensekkel, adszorpcíó-deszorpció ioncserélőkön vagy más gyantákon, mint a Sephadex LH2Ö vagy Diaion HP2Ö, vagy a kromatográfiás elválasztás RP18~on, kovagélen stb.

Egy előnyös kiviteli aiaknál a kívánt körömvirágfajta őrölt virágábóí egy súiyrészt keverünk öt-tíz súiyrész etanoi-víz keverékkel (50 súíy%-7Q súly% eta-noi) 1/2 órától 3 óra hosszat 50~60°€~on, és ezzel egy extraktumoidatot állítunk elő, A kivont növényi anyagot az extraktumoídatbóí szűréssel választjuk le, és újra öt-tíz súiyrész etanoi-víz keverékkel (50 sóiy%-70 $úly% etanoi) keverjük 1/2 órától 3 óra hosszat 5Ö*6ÖT-on, és filtráljuk. A két extrakciós lépésből származó egyesített fiítrátumbóí vákuumban 40-60°C on eltávolítjuk az etanolt, és fagyasztva szárítjuk és/vagy vákuumban 40-60°C-on szárítószekrényben szárítjuk. Ezzel a találmány szerint előnyösen alkalmazott kivonatokat 5 $úly%~nál kisebb víztartalommai állítjuk elő, A kivonatot előnyösen körömvirág-kivonatot tartalmazó szer, különösen gyógyszer vagy élelmiszer alakjában aikaimazzuk, A kivonatokat cseppek, porok, granulátumok, tabletták, drazsék vagy kapszulák formájában előnyösen orálisan lehet adagolni. Lehetséges azonban parentális alkalmazás Is injekciós oldat alakjában, vagy helyi alkalmazás krémek, kenőcsök, kúpok, tapaszok vagy hasonló készítmények alakjában.

Tabletták előállításához a kivonatot megfelelő, gyógyszerészeti vagy élei-miszerjogi szempontból elfogadható segédanyagokkal, pl, iaktózzal, cellulózzal, szílicium-dioxicidal, kroszkarmeilózzaí és magnézium-sztearáttal keverjük és tablettákká préseljük, amelyeket adott esetben alkalmas bevonattal látunk el, pl. hídroxi-metil-propií-ceíiulózból, políetilén-glikolból, festékanyagokból (pl, titán-dioxíd, vas-oxidj és taíkumbói. A kivonatokat kapszulákba is lehet tölteni, adott esetben gyógyszerészeti, Hl. éíeímiszerjogi szempontból elfogadható segédanyagok, úgymint stabilizátorok, töltőanyagok stb. hozzáadásával.

Az adagolás úgy történik, hogy naponta 5-2Ô00 mg, előnyösen iö-1000 mg, különösen előnyösen 60-6ÖÖ mg kivonat beadására kerül sor. A kivonatokat, valamint az-azokból előállított szereket, amelyek körömvirág-kivonatot tartalmaznak, mind: gyógyszerként, mind élelmiszerként iehet alkalmazni. Élelmiszer alatt itt különösen a diétás élelmiszereket, tápláíékkiegészí-tőket, valamint a „medical food" és a „diatary supplements" megnevezésű szereket értjük. A kognitiv és mentális funkciókra gyakorolt farmakológia! hatásokat különböző állatmodelleken vizsgáltuk, 1, Vizsgálatok ï~fabirintusbam

Egerek és patkányok az úgynevezett T-labirintus modellben természetes hajlamot mutatnak arra, hogy váltakozva válasszák a két labirintuságat. Ezt a velük szüietett viseikedést a rövid távú memória vezérli. Az, hogy mit tettek éppen előbb, befoíyásoija a térbeli emlékezeti funkciókat. Az áiiandó váltakozást a két lehetséges alternatíva között feltehetően az állatoknak az az ösztöne határozza meg, hogy felderítsék környezetüket, és különböző forrásokat, úgymint élelmet, vizet vagy fajtársakat keressenek. A tipikus, a szakirodalomban leírt váltakozás! arány kb. 75% (R.IVU. Deacon, J.N.P. Rawlins, „T-Maze alternation in the rodent", Nat Prot, 1,7-12; 2006).

Ahhoz, hogy a kognitív és mentális funkciók javulását mérni lehessen, egereknek szkopolamin antikolinergikumot adtunk, ami emlékezetzavarokhoz vezet. A központi kolinerg neurotranszmisszió alapvető szerepet játszik a kognitív és mentális funkciók fiziológiájában és patofizlológiájában. így például a kolinerg rendszerek aktiválása az. agyban állatfarmakológíaí kísérletekben, de klinikai ai- kaimazásban is, az emlékezeti teljesítmények javulásához vezet (N. Narimatsu, N. Harada, H. Kurihara, N, Nakagata, K. Sobue, K. Okajima, „Donepezil improves cognitive function ín mice by increasing the production of Insulindike growth factor-1 in the hippocampus", J,Pharmacol. Ecp. Ther. 330, 2 12; 2009). Másrészt a koiinerg aktivitások károsítása antikoiinergîkum, pi. szkopoiamin alkalmazásával bevett farmakoiógiai model! hibás kognitív és mentális funkciók Indukáiására állatokban, és ezért alkalmas a kognitív és mentális funkciók javítására szánt szerek hatásának kimutatására (N.M.WJ. De Bruin, J, Prickaerts, J.H.M. Lange, S. Ak-kerman, E. Andriambeíoson, M. de Haan, J. Wijnen, M. van Drimmelen, E, Hissink, L. Heijink, CG, Kruse, „SLV330, a cannabínoid CB1 receptor antagonist, ameiiora-tes deficits in the T-maze, object recognition and social recognition tasks in rodents", Neurobioi, Learn. Mem. 93, 522-531, Epub 2010 Feb 2; 2010). A találmány szerint alkalmazott, 1. példa szerinti körömvirág-kivonatot 150 és 3ÖÖ mg/kg adagolással a teszt előtt 60 perccel adtuk be gyomorszondán át. A szkopoiamint (1 mg/kg) a teszt előtt 20 perccel intraperitoneálisan (ip) adagoltuk, Donapeziit pozitív referenciaanyagként a szkopoiamin hatásának ellensúlyozására 0,3 mg/kg adagban szintén Intraperitoneálisan adagoltuk 20 perccel a teszt végrehajtása előtt A szkopoiamin az Irányváltogató viselkedés lényeges csökkenését okozza, A donapezil messzemenően gátolja a szkopoiamin hatását, és így kimutatja a vizsgálati eredmények érvényességét. Az 1. példa szerinti körömvirág-kivonat mindkét adagolásnál (150 mg/kg és 300 mg/kg) a donapezillei összehasonlítható és statisztikailag szintén szignifikáns mértékben gátolja a szkopoiamin hatásait (a hiba-valószínűség p < 0,01), A spontán váltakozó irányváiasztó viselkedést a T-iabirintus modellben (egér) az 1. ábra mutatja. 2, Vizsgálatok Morrís-féie vízi labirintusban patkányokon; A Morris-féie vízi labirintust Richard Morris fejlesztette ki kísérleti állatok térbeli tanulásának mérésére, és publikálta 1984-ben (R. Morris, „Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat", J. Neurosd. Methods 11,47-60; 1984). Itt a patkányoknak egy úszómedencében (átmérő 1EÖ cm), amely 22°C os vízzel van töltve, naponta négyszer különböző indulási helyzetekből legfeljebb 60 másodpercen belül egy platformot keli megtalálniuk, amely 1,5 crn-rel van a víztükör alatt. Ezért az állatok számára nem látható, viszont a teremben fix jelölések segítik a térbeli tájékozódást. Ha a patkány 60 másodpercen belül nem találja meg a platformot, a kísérletet végrehajtó személy a platformhoz vezeti, és 30 másodpercig azon hagyja, mielőtt a következő menet kezdődik. Napi négy gyakorlási ciklussal három napon át végzett edzés után az állatok kb. 80-100%-a megtalálja a platformot. A tanulási teljesítménynek az emberi demenciávai összehasonlítható korlátozása érdekében egy általános károsodás! modellt alkalmaztunk Ehhez a patkányokba a kísérlet kezdetén teljes narkózisban bőr alá egy ozmotikus pumpát ültettünk be, amely egy 28 napos időszakban állandó mennyiségű nátríum-cíanidot ad le, ami a mítokondnáils funkciók fokozódó korlátozásához, és ezzel az agy energiaellátásának csökkenéséhez vezet, és így alkalmas demenciamodelínek (T. Szabados, C, Duí, K. Majtenyi, M. Hargitai, Z. Penzes, R. Urhanícs, „A chronic Alzheimer's model evoked by mitochondrial poison sodium azide for pharmacological investigations", Behav, Brain Res. 154, 31-40; 2004). Ezeknek az állatoknak a tanulási képességét a Morris-féle vízi labirintusban teszteltük a 13., 14. és 15. kísérleti napokon, és az em ! ékeid képességet a 20. kísérleti napon vizsgáltuk. 1. csoport, kontroll (napi kezelés agaróz géllel, mint segédanyag gal, és ozmotikus pumpa fiziológiai konyhasóoídaftal töltve). 2. csoport, nátrium-azid (napi kezelés agaróz géllel, mint segéde anyaggal, és ozmotikus pumpa nátrium-aziddaí töltve). 3. -5. csoport, körömvirág (napi kezelés 50 (3. csoport), 1ÖÖ (4. csoport), iîi. 200 (S. csoport) mg/kg/nap körömvirág-kivonattal az X, példa szerint, és nátri-um-azíddaí töltött ozmotikus pumpa), A találmány szerint alkalmazott körömvirág-kivonatot 50,100 és 200 mg/kg-os adagolással naponta egyszer orálisan gyomorszondán át adtuk be. A nátríum-azidos és kivonatos kezelés kezdete utáni 13, napon treníroztuk a patkányokat először a Morns-féíe vízi labirintusban, hogy megtalálják a rejtett platformot {kimeneti érték). A 14, és 15. kísérleti napokon szintén treníroztuk az állatokat (ezt a diagramon az áttekinthetőség kedvéért nem tüntettük fel), és a 20. kísérleti napon ellenőriztük a tanulás eredményét. Amint az ábrán látható, a kontrollállatok már az elsőtréníngnapon lényegesen gyakrabban találták meg a platformot, mint a nátríum-aziddai kezeit csoportok. A három napos tréníngfázis befejezése után öt nappal a kontroliáilatok (1. csoport) 95%-a, a nátrium-azíddal kezelt állatok (2, csoport) 8%-a, és a nátríum-aziddai és körömvirág-kivonattal kezelt állatok közül 6894 (50 mg/kg/nap körömvirág-kivonat, 3, csoport), 85% {100 mg/kg/nap körömvirág-kivonat, 4. csoport) és 88% {200 mg/kg/nap körömvirágkivonat, 5. csoport) találta meg a platformot 60 másodpercen belük A hatás mind a három vizsgáit adagolásnál statisztikailag szignifikáns volt (Student-féle t-eioszlás, hiba-valószínűség p « 0,01). A JVtorrís-féle vízi labirintusban patkányon végzett vizsgálatok (nátríum-aziddai indukált károsodás) eredményeit a 2. ábra mutatja, 1, példa: Calendula officinalis kivonata

Caienduia officinalis finomra őrölt virágzatából (flos cum calice) 500 g-ot kétszer, alkalmanként 3500 g 60 $úly%-o$ etanollai 60yC-on keverünk 1-1 óra hosszat, majd a szuszpenziót Seitz Supra 1500 szűrön át leszívjuk, és az egyesített szőrieteket vákuumban 60*C-on mentesítjük az oldószertől A visszamaradt maradványt egy éjszakán át vákuumos szárítószekrényben 50°C-on utószárítjuk: 205.,8 g (41,2%) szára? kivonat, 2. példái tabletták

Calendula officinalis száraz kivonatát (1, példa szerinti kivonat) segédanyagokkal keverjük és tablettákká préseljük (tabíettamag ~ 1.-6. alkotórészek), A tablettákat hidroxi-propil-metil·- cellulóz bevonattal látjuk el (7,-10. alkotórészek),

Claims (17)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Körömvirág-kivonat kognitív és mentális funkciók zavarainak és károsodásainak kezelésében és megelőzésében való alkalmazáshoz.
2. 2. Kivonat az 1. igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a kognitív és mentális funkciók zavarai és károsodásai demencia-szindrómák, valamint ezek korai formái és előstádiumai,
3. 3. Kivonat az 2. igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a demencia-szindrómák az Aizheímer-demencia, a vaszkuíáris demencia és ezek vegyes formáinak enyhétek súlyos formái,
4. 4. Kivonat az 2, igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a demencia-szindrómák korai formai és előstádiumai enyhe kognitív károsodások (MCI), demenciát még nem jelentő kognitív károsodások (CiND), valamint objektiven vagy szubjektiven érzékelt emlékezetromlás és más kognitív teljesítménykomponensek károsodásai, apátia, motivációhiány és más demençiatünetek.
5. 5. Kivonat a 4. igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahoi a más, szubjektiven és/vagy objektiven károsodott kognitív teljesítménykomponensek a figyelem, a: koncentráció, a verbális kifejezőképesség, a problémamegoldás képessége és sebessége, a térérzékelési képesség, a tervezés és koncepcionális gondolkodás, és a komplex tevékenységek végrehajtása.
6. 6. Kivonat az 1.-5, igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat előállításához használt körömvirágfajta a Calendula officinalis vagy Calendula arven-sís. 7\ Kivonat az 1. -6. igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat élő-állításához a körömvirág virágzatát használjuk.
7. 8. Kivonat a 7. igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat előállításához a Calendula officinalis virágzatát használjuk.
8. 9. Kivonat az 1.-8. Igénypontok egyike szerinti aikaimazáshoz, ahol a kivonat előállításához kioldószerként etanolt és vizet használunk 20/80 * 80/20 súlyarányban.
9. 10. Kivonat a 9. igénypont szerinti aikaimazáshoz, ahol a kivonat előállításához kioldószerként etanolt és vizet használunk 50/50 - 70/30 súlyarányban.
10. 11. Kivonat a lö. igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat előállításához kioldószerként etanolt és vizet használunk 60/40 súlyarányban.
11. 12. Kivonat az 1.-8. igénypontok egyike szerinti aikaimazáshoz, ahol a kivonat előállításához kioldószerként vizet használunk.
12. 13. Kivonat az 1,-12, igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat egy száraz kivonat,
13. 14. Kivonat az 1,-13. igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a beadás cseppek, porok, granulátumok, tabletták, drazsék vagy kapszulák formájában történik.
14. 15. Kivonat az 1,-14. igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat beadása orálisan történik,
15. 16, Kivonat az 1,-15. igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat beadása körömvirág-kivonatot tartalmazó szer formájában történik,
16. 17, Kivonat a 16, igénypont szerinti alkalmazáshoz, ahol a szer gyógyszer vagy élelmiszer.
17. 18, Kivonat az 1,-17. igénypontok egyike szerinti alkalmazáshoz, ahol a kivonat beadása napi 5-2000 mg kivonat adagolásával történik.