JP4304230B2 - 4’−o−メチルピリドキシンおよび/またはビフラボンの含有量が低いイチョウ抽出物を調製するための改善された方法 - Google Patents
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Description
4’−O−メチルピリドキシンは、痙攣発作および意識不明のごとき中毒症状を発症させる原因となり得る。従って、この化合物もギンコトキシンと呼ばれる。イチョウに含有されるビフラボンは、免疫毒性を示し、接触アレルギーを誘発することがある。イチョウに含有されるこれらビフラボンは、主に、アメントフラボン、ビロベチン、ギンゲチン、イソギンゲチンおよびシアドピチシンといった化合物である。
4’−O−メチルピリドキシン:
EP1037646B1では、ビフラボンおよび4’−O−メチルピリドキシンの除去は、前記方法における一段階(工程f))において実施される。ここでは、鉛塩およびアンモニウム塩が比較的高い含有率で存在するので、使用するイオン交換体を増量させなければならない。
さらに、EP1037646B1が目指す50ppm未満の4’−O−メチルピリドキシンおよび100ppm未満のビフラボンという含有量は、まだ比較的高い。EP1037646B1には比較例が記載されていないため、実施例2および3において達成される実際の除去の程度は、この引用文献からは分からない。
・ リサイクル性が高いおよび/または非常に安価な吸着剤を使用し、
・ 4’−O−メチルピリドキシンの含有量を20ppm未満、好ましくは10ppm未満、特に好ましくは2ppm未満にし、および/または、ビフラボンの含有量を20ppm未満、好ましくは10ppm未満、特に好ましくは5ppm未満にし、そして
・ 好ましくは20〜30重量%(特に好ましくは22.0〜27.0%)のフラボノイド、4.5〜8.5重量%(特に好ましくは5.0〜7.0%、好ましくは2.8〜3.4%のギンゴライドA、BおよびCならびに2.6〜3.2%のビロバリド)のテルペンラクトンおよび(最大で5ppm)のギンコール酸を含有する抽出物をもたらす(前記22.0〜27.0%のフラボノイド、5.0〜7.0%(2.8〜3.4%のギンゴライドA、BおよびCおよび2.6〜3.2%のビロバリド)のテルペンラクトンおよび(最大で5ppm)のギンコール酸は、ドイツ薬局方2003(“Deutsches Arzneibuch;DAB”)の必要条件を満たす)、
ことを特徴とする方法を提供することである。
前記DABによれば、フラボノイドは、酸加水分解後にケルセチン、ケンペロールおよびイソラムネチンの形態で測定され、フラボノイドグリコシドとして計算される。
ここで工程a)〜i)および工程m)はすでにDE3940091C2に実質的に記載されており、その開示内容の全体は、特に方法の詳細に関して、本願に援用されるべきである、
a)20〜90重量%の含有量を有する含水アセトン、炭素数が1〜3(メタノール、エタノール、n−プロパノールおよびイソプロパノール)でありかつ20〜90重量%の含有量を有する含水アルカノールまたは無水メタノールを用いて、20〜100℃、好ましくは40〜60℃の温度で、イチョウ(薬物)の葉を抽出する工程、ここで薬物と溶媒の量比は、1:4〜1:20、好ましくは1:5〜1:10である、と、
b)前記有機溶媒を最大で10重量%(好ましくは最大で5重量%)の含有量にまで蒸発させることによって前記溶媒を分離する工程、ここで最終蒸留工程において水を添加してもよい、と、
c)残りの水溶液を水で5〜25重量%(好ましくは15〜20重量%)の固形分にまで希釈し、25℃よりも低い温度(好ましくは約10〜12℃)にまで冷却し、そして残りの水溶液を沈殿物が形成されるまで静置しておく工程と、
d)残りの水溶液を硫酸アンモニウムで(好ましくは最大40重量%、特に好ましくは25〜35重量%の含有量にまで)処理した後、メチルエチルケトンまたはメチルエチルケトンとアセトンとの(好ましくは9:1〜4:6、とりわけ6:4の比率の)混合物を用いて少なくとも1回抽出する工程と、
e)得られた抽出物を(好ましくは50〜70重量%の固形分にまで)濃縮し、エタノールと水との混合物で希釈することによって、50重量%の水と50重量%のエタノールとを含有しかつ10重量%の固形分を有する溶液を得る工程と、
f)前記溶液を、茶色から暗褐色への色の変化が生じるまで鉛化合物(好ましくは酢酸鉛、酢酸水酸化鉛、硝酸鉛、または水酸化鉛の水性懸濁液)または不溶性ポリアミド(好ましくはポリアミド6、ポリアミド6,6または架橋ポリビニルピロリドン(ポリビドン))で処理する工程と、
g)ろ過された溶液を、60〜100℃の沸点を有する脂肪族または脂環式溶媒を用いて抽出する工程と、
h)残りの水性アルコール溶液を濃縮した後、硫酸アンモニウムで処理し、メチルエチルケトンおよびエタノールで抽出する(前記溶液は、減圧下において、最大で約5%のエタノール含有量にまで濃縮し、20重量%の硫酸アンモニウムを添加し、前記溶媒で8:2〜5:5、好ましくは6:4の割合で抽出することが好ましい)工程と、
i)得られた有機相を50〜70重量%の固形分にまで濃縮する工程と、
k)得られた濃縮物を、炭素数が1〜3の含水アルカノールに溶解させ、任意にろ過する工程と、
l)吸着樹脂および/またはイオン交換体でろ過する工程、ここで除去されるべき物質は前記樹脂上に保持される、と、
m)濃縮物を(好ましくは60〜80℃の最高温度で)減圧下において乾燥させることによって、含水率が5%未満である乾燥抽出物を得る工程と、
を含んでなる方法が実施される。
工程l)における好ましい吸着樹脂は、ダイアイオン(Diaion) HP−20、HP−21またはセパビーズ(Sepabeads) SP−207およびSP−850のごとき、任意に置換されるスチレン/ジビニルベンゼンを基礎とする樹脂である。好ましいイオン交換体は、メルク(Merck) Iまたはアンバーライト(Amberlite) IR−120のごとき、強酸性イオン交換体である。前記ろ過は、任意に、さらなる溶媒を用いた通常の洗浄を伴う。工程k)における含水アルカノールは、20〜90重量%の含有量を有する含水メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールであり、好ましくは含水エタノールであり、40〜60重量%の濃度が特に好ましい。
・ 20ppm未満、好ましくは10ppm未満、とりわけ2ppm未満の4’−O−メチルピリドキシン、および/または
・ 20ppm未満、好ましくは10ppm未満、とりわけ5ppm未満のビフラボン
を含有する抽出物、とりわけ、乾燥抽出物である。
・ 20〜30重量%、好ましくは22.0〜27.0重量%のフラボノイド、
・ 4.5〜8.5重量%、好ましくは5.0〜7.0重量%のテルペンラクトン、および
・ 10ppm未満、好ましくは5ppm以下のギンコール酸
を含有する抽出物、とりわけ、乾燥抽出物である。
・ 20〜30重量%、好ましくは22.0〜27.0重量%のフラボノイド、
・ 合計で2.5〜4.5重量%、好ましくは2.8〜3.4重量%のギンゴライドA、BおよびC、
・ 2.0〜4.0重量%、好ましくは2.6〜3.2重量%のビロバリド、
・ 10ppm未満、好ましくは5ppm以下のギンコール酸、および
・ 20ppm未満、好ましくは10ppm未満、特に好ましくは2ppm未満の4’−O−メチルピリドキシン、および/または
・ 20ppm未満、好ましくは10ppm未満、特に好ましくは5ppm未満のビフラボン
を含有する抽出物、とりわけ、乾燥抽出物である。
ヨーロッパ薬局方によれば、乾燥抽出物は、一般に、少なくとも95重量%の乾燥残留物を有する。
イチョウの乾燥葉(薬物)を、その重量(w/w)の7倍(すなわち、薬物/溶媒比は1:7)のアセトン/水(60/40)(w/w)を用いて、約50℃の温度で抽出した(工程a))。
前記有機溶媒の大部分を抽出物から分離し(工程b))、残りの濃縮水溶液を水で約10重量%の固形分にまで希釈した。得られた溶液を攪拌しながら約12℃の温度まで冷却し、形成された沈殿物を除去した(工程c))。
残りの水溶液に約30重量%の硫酸アンモニウムを添加し、形成された溶液を、メチルエチルケトンとアセトンとを6:4の割合で含んでなる混合物を用いて抽出した(工程d))。
さらなるろ過の後、残りの水性アルコール溶液をヘプタンで抽出した(工程g))。
その後、残りの水性アルコール溶液を減圧下において約5%のエタノール含有量にまで濃縮し、硫酸アンモニウムを添加することによって、含水量に基づいて約20重量%の含有量を達成した。
得られた溶液を、メチルエチルケトンとエタノールとを6:4の割合で含んでなる混合物を用いて抽出した(工程h))。
得られた有機相を高度に濃縮した(約55重量%の固形分)(工程i))。その後、得られた生成物をエタノールと水とで希釈することによって、約75%のエタノール含有量と、約15%の固形分とを有する溶液が得られた(工程k))。
上記調製法に従って得られた1,249gの抽出物溶液を、水で約40%(w/w)のエタノール含有量にまで調整し、50ml(0.28ml/gの乾燥抽出物に相当)のアンバーライト(Amberlite) IR−120(強酸性イオン交換体)(カラム:約2×16.5cm、流量:約8ml/分)に適用し(工程l))、200mlの50%エタノール(w/w)で洗浄した。得られた溶液を回転蒸発器で濃縮し、真空中において50℃で乾燥させた(工程m)):179.4g。
下記表から分かるように、0.4ppmという4’−O−メチルピリドキシンの含有量は、効力に関与している成分の含有量を基本的に変えることなく達成された。
実施例1で使用された98.4gの抽出物溶液を蒸発によって濃縮し、真空中において50℃で乾燥させた:14.7g。
上記調製法に従って得られた500gの抽出物溶液を、水で約40%(w/w)のエタノール含有量にまで調整し、400ml(5.7ml/gの乾燥抽出物に相当)のセパビーズ(Sepabeads) SP−850(吸着樹脂)(カラム:約4×32cm、流量:約8ml/分)に適用し(工程l))、合計で約2lの40%エタノール(w/w)で洗浄した。得られた溶液の10%(259.3g)を回転蒸発器で濃縮し、凍結乾燥させた(工程m)):6.92g。前記溶液の残りの90%は実施例2b)で使用した。
下記表から分かるように、1ppm未満というビフラボンの含有量は、効力に関与している成分の含有量を基本的に変えることなく達成された。
下記表から分かるように、0.4ppmという4’−O−メチルピリドキシンの含有量および1ppm未満というビフラボンの含有量は、効力に関与している成分の含有量を基本的に変えることなく達成された。
50gの実施例2a)で使用された抽出物溶液を蒸発によって濃縮し、凍結乾燥させた:7.05g。
イチョウの乾燥葉(薬物)を、その重量(w/w)の7倍(すなわち、薬物/溶媒比は1:7)のアセトン/水(60/40)(w/w)を用いて、約50℃の温度で抽出した。
前記有機溶媒の大部分を抽出物から分離し、残りの濃縮水溶液を水で約10重量%の固形分にまで希釈し、攪拌しながら約12℃の温度まで冷却し、形成された沈殿物を除去した。
残りの水溶液に約30重量%の硫酸アンモニウムを添加し、形成された溶液を、メチルエチルケトンとアセトンとを6:4の割合で含んでなる混合物を用いて抽出した。
得られた抽出物を高度に濃縮し、そのようにして得られた濃縮物を水とエタノールとで希釈することによって、約10重量%の固形分において50重量%の水と50重量%のエタノールとを含有する溶液が得られた。この溶液をろ過し、ろ液に酢酸水酸化鉛の水溶液を添加し、再度ろ過した(工程f))。
一緒にした溶出液を、3×70mlのn−ヘキサンを用いて振盪によって抽出した。エタノール/水相を回転蒸発器で濃縮し、水で100gにまで希釈した。そのようにして得られた抽出物溶液を、1×40ml、2×30mlおよび1×20mlの、メチルエチルケトンとエタノールとを3:2の割合で含んでなる混合物を用いて抽出し、15gの硫酸アンモニウムを添加して相分離を行った。
有機相に25gの硫酸アンモニウムを添加した後、室温で1時間攪拌した。溶解しない硫酸アンモニウムおよび形成された水相を分離した。抽出物溶液を50℃において回転蒸発器で濃縮し、真空中において60℃で乾燥させた:14.8g。
表1に記載のフラボノイド、テルペンラクトンおよびギンコール酸の含有量の測定は、前記DABに従って行った。
4’−O−メチルピリドキシンの定量は、Sep Pak Plus C18カートリッジによる濃縮に続いてBond Elut LRC−SCXカートリッジによる濃縮を行った後、HPLCおよび蛍光検出によって行った。前記定量では、Phenomenex Prodigy 5 μ ODS−3 HPLCカラムおよびトリフルオロ酢酸(pH2):メタノール=9:1(v/v)→メタノールの勾配を用いた。
表1に記載のビフラボンの含有量の測定は、9:1(v/v)の水:アセトニトリル+0.3容量%のリン酸(85%)→アセトニトリル+0.3容量%のリン酸の勾配を用いて、Waters Nova Pak C18カラムによってHPLCおよび340nmでの紫外検出によって行った。
いずれの場合も、高く、明確な純度等級を有する基準物質を用いて較正を行った。
Claims (5)
- 4’−O−メチルピリドキシンの含有量が10ppm未満におよび/またはビフラボンの含有量が20ppm未満に低減されそして該ビフラボンがアメントフラボン、ビロベチン、ギンゲチン、イソギンゲチンおよびシアドピチシンよりなる群から選ばれたイチョウ葉の抽出物を製造するための方法であって、下記工程、すなわち、
a)含水アセトン、炭素数が1〜3の含水アルカノールまたは無水メタノールを用いてイチョウの葉を抽出する工程と、
b)前記有機溶媒を最大で10重量%の含有量にまで濃縮することによって前記溶媒を分離する工程、ここで、最終蒸留工程において水を添加してもよい、と、
c)残りの水溶液を水で5〜25重量%の固形分にまで希釈し、25℃よりも低い温度にまで冷却し、そして沈殿物が形成されるまで静置しておく工程と、
d)残りの水溶液を硫酸アンモニウムで処理した後、メチルエチルケトンまたはメチルエチルケトンとアセトンとの混合物を用いて少なくとも1回抽出する工程と、
e)得られた抽出物を濃縮し、エタノールと水との混合物で希釈することによって、10重量%の固形分において50重量%の水と50重量%のエタノールとを含有する溶液を得る工程と、
f)前記溶液を鉛化合物または不溶性ポリアミドで処理する工程と、
g)ろ過された溶液を、60〜100℃の沸点を有する脂肪族または脂環式溶媒を用いて抽出する工程と、
h)残りの水性アルコール溶液を濃縮した後、硫酸アンモニウムで処理し、メチルエチルケトンおよびエタノールで抽出する工程と、
i)得られた有機相を50〜70重量%の固形分にまで濃縮する工程と、
k)得られた濃縮物を、炭素数が1〜3の含水アルカノールに溶解させ、任意にろ過する工程と、
l)ビフラボンの含有量を低減するための吸着樹脂および/または4’−O−メチルピリドキシンの含有量を低減するための酸性イオン交換体でろ過する工程、ここで除去されるべき物質は前記樹脂および/または酸性イオン交換体上に保持される、と、
m)濃縮物を減圧下で乾燥させることによって、含水率が5%未満である乾燥抽出物を得る工程と、
を含んでなることを特徴とする前記方法。 - 工程k)における含水アルカノールは、含水エタノールである、請求項1に記載の方法。
- 前記含水エタノールは、40〜60重量%の含有量を有するエタノールである、請求項2に記載の方法。
- 工程l)における吸着樹脂は、任意に置換されるスチレン/ジビニルベンゼンに基づいた樹脂である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 工程l)における酸性イオン交換体は、強酸性イオン交換体である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
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