BRPI0610786A2 - uso de um ou mais oligossacarìdeos ácidos e neutros, e cisteìna e/ou fonte de cisteìna, e, composição alimentìcia - Google Patents

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Abstract

USO DE UM OU MAIS OLIGOSSACARIDEOS áCIDOS E NEUTROS, E CISTEINA E/OU FONTE DE CISTE NA, E, COMPOSIçãO ALIMENTìCIA A presente invenção refere-se a um produto nutricional para pacientes com HIV. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma composição nutricional que provê ingredientes nutricionais cuidadosamente selecionados incluindo oligossacarídeos e cisteina e/ou uma fonte de cisteina especificamente para sustentar pacientes com HIV com sintomasnutricionalmente relacionados. Esta invenção também refere-se à fabricação de um suplemento nutricional para uso em pacientes com HIV.

Description

"USO DE UM OU MAIS OLIGOSSACARÍDEOS ÁCIDOS E NEUTROS, ECISTEÍNA E/OU FONTE DE CISTEÍNA, E, COMPOSIÇÃO ALIMENTÍCIA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um produto nutricional parapacientes com HIV. Mais especificamente, a invenção refere-se a umacomposição nutricional que provê ingredientes nutricionais cuidadosamenteselecionados especificamente fortalecendo pacientes com HIV com sintomasnutricionalmente relacionados. Esta invenção também refere-se à fabricaçãode um suplemento nutricional para usar em pacientes com HIV.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Infecções com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e odesenvolvimento de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tem tidoum impacto significante na saúde doméstica e global, com efeitos sociais,políticos, e econômicos. Em todo o mundo, o número de HIV-I pessoasinfectadas excede 40 milhões, das quais a maioria vive na Asia, África sub-Saara e América do Sul. Apesar de todas as vantagens terapêuticas obtidasdurante a última década, incluindo o desenvolvimento de terapia antiretroviralaltamente ativa ("HAART"), uma vez que um indivíduo se torna infectado, aerradicação do vírus ainda permanece impossível.
A importância de fortalecimento nutricional de pessoasinfectadas com HIV é reconhecida agora. Os pacientes infectados podem ternecessidades aumentadas para energia basal, proteínas, e micronutrientesdevido ao estresse metabólico que eles experimentam. Este estresse, acopladocom a anorexia e má absorção associada com a doença, promove má nutrição.A má nutrição geralmente afeta, por exemplo, a competência imune,(trabalho) desempenho e cognição. Ao prover nutrição extra, isto ajuda estespacientes a melhorar seu estado nutricional geral.
Atualmente, vários produtos estão no mercado para ofortalecimento nutricional de pacientes com HIV. Fornecedores comerciaisdiferentes têm oferecido vários produtos de nutrição clínicos ao mercado, quesão listados abaixo.
1. Advera, Ross Abbott
Distribuição calórica:
Proteína: 18,7% (hidrolisado de proteína de soja, caseinato desódio) Carboidrato: 65,5% (maltodextrina, sacarose, fibra de soja)
Gordura: 15,8% (canola, MCT, refinado, óleo de sardinhadesodorizado 1,5 e%)
Densidade calórica: 1,28 kcal/mL
2. Resource, NovartisDistribuição calórica:
Proteína: 14% (caseinatos de sódio e cálcio, isolado deproteína de soja)
Carboidrato: 64% (xarope de milho, açúcar)
Gordura: 22% (óleo de girassol de elevado teor oleico, óleo demilho) Densidade calórica: 1,06 kcal/mL
3. Benecalorie, NovartisDistribuição calórica:
Proteína: 9% (caseinato de cálcio)
Carboidrato: 0%
Gordura: 91% (óleo de girassol de elevado teor oleico, mono ediglicerídeos) Densidade calórica: 7 kcal/mL
4. Boost, mead Johnson produto agora vendido por NovartisDistribuição calórica:
Proteína: 24% (concentrado de proteína de leite, caseinatos deCa & Na)
Carboidrato: 55% (sólidos de xarope de milho, açúcar)Gordura: 21% (canola, óleos de girassol de elevado teor oleicoe milho)
Densidade calórica: 1,01 kcal/mL
No entanto, apesar de uma disponibilidade de produtos quefortalecem as exigências nutricionais gerais de pacientes infectados com HIV,não existem produtos nutricionais disponíveis que não somente melhoram oestado nutricional mas que adicionalmente significantemente reduzem ouevitam os sintomas relacionados com a infecção por HIV específica, emparticular disfunção imune, disfunção intestinal e/ou estado da glutationa dosindivíduos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os atuais tratamentos nutricionais de pacientes com HIV tem adesvantagem de que estes não oferecem uma solução global para todos osproblemas médicos nutricionalmente relacionados de pacientes com HIV, emparticular disfunção imune, disfunção intestinal e/ou estado da glutationarelacionados com a infecção. Em uma forma de realização a presenteinvenção refere-se ao uso de oligossacarídeos e cisteína e/ou fonte de cisteínana fabricação de uma composição para usar em um método para o tratamentoe/ou prevenção de HIV ou AIDS, o referido método compreendendo aadministração a um mamífero de uma composição compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de oligossacarídeo e cisteína e/ou fonte decisteína. Em outra forma de realização, as composições ainda compreendemum ou mais ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) e/ou um ou maiscompostos biologicamente ativos, em particular compostos derivados de leite.
A presente invenção provê suplementos nutricionais completosapropriados para o tratamento nutricional de pacientes com HIV. Ossuplementos nutricionais da presente invenção compreendem pelo menos 2,preferivelmente pelo menos 3 componentes fortalecendo a função intestinaldo indivíduo, estado da glutationa (GSH) e/ou função imune. Verificou-sesurpreendentemente que, por escolha cuidadosa de combinações deingredientes nutricionais, vários efeitos laterais relacionados com nutrição dainfecção por HIV (isto é sintomas relacionados com a infecção) podem serevitados e/ou significantemente reduzidos. O efeito foi verificado como sendobem melhor quando vários sintomas relacionados com a doença foramvisados no mesmo tempo do que quando ao paciente foi dado somente um dosingredientes individuais, como tem sido praticado até hoje.
Um intestino saudável e flora de intestino saudável estãointricadamente ligados para função imune saudável. Efeitos de modulaçãoimune potenciais por fibras/oligossacarídeos específicos podem ser oresultado indireto da influência da composição sobre a flora intestinal (efeitosimunes de tipos de bifidobactérias e lactobacilos foram documentados) e/oufunção (fermentação de fibras produz compostos como ácidos graxos decadeia curta que influenciam a função imunológica geral de células dointestino). Surpreendentemente os inventores verificaram que a molécula DC-SIGN de células dendríticas pode ser bloqueada por certos oligossacarídeos.Como o bloqueio desta molécula potencialmente pode evitar a transmissão deHIV, o uso destes oligossacarídeos para bloquear o receptor de DC-SIGN epara a fabricação de composições para a profilaxia e/ou tratamento dedoenças mediadas por DC- SIGN (em particular HIV e AIDS) é provido emuma forma de realização da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições gerais
"Oligossacarídeos" referem-se às cadeias de carboidrato deunidades monossacarídeo com um comprimento de cadeia entre 1 e 5000,mais preferivelmente entre 2 e 250, mais preferivelmente entre 2 e 50, o mais preferivelmente entre 2 e 10.
"Grau de polimerização" ou "DP" refere-se ao número total deunidades de sacarídeos em uma cadeia de oligossacarídeo. O "DP médio"refere-se ao DP médio de cadeias de oligossacarídeo em uma composição,sem tornar possível levar mono- ou dissacarídeos em conta (que sãopreferivelmente removidos se presentes). O DP médio de uma composição éusado para distinguir entre composições. Preferivelmente o grau médio depolimerização de misturas de oligossacarídeo está entre 2 e 100, maispreferivelmente entre 3 e 250, por exemplo, entre 3 e 50.
"Co-administração" de duas ou mais substâncias refere-se àadministração destas substâncias em um indivíduo, ou em uma composiçãoou em composições separadas (kit de partes; como uma composiçãocombinada), que são administradas no mesmo tempo (simultaneamente) ouem a intervalo de tempo curto (uso separado ou seqüencial, por exemplo, emminutos ou horas).
O termo "compreendendo" é para ser interpretado comoespecificando a presença das partes, etapas ou componentes descritos, masnão exclui a presença de uma ou mais partes adicionais, etapas oucomponentes.
"Porcentagem" ou "média" geralmente refere-se apercentagens de médias em peso, salvo indicado em contrário ou salvo se forevidente que significa outra base.
"GOS" ou "galactooligossacarídeos", ou "trans-galactooligossacarídeos" ou "TOS" referem-se a oligossacarídeos compostosde unidades galactose.
"Tratamento e/ou prevenção de HIV" referem-se à reduçãosignificante ou prevenção de um ou mais de sintomas/disfunções relacionadoscom a infecção por HIV selecionados dentre disfiinção imune, disfunçãointestinal e/ou estado da glutationa baixo.
Em uma forma de realização,tratamento ou prevenção de HIV refere-se a uma redução significante em (ouuma prevenção completa de) a difusão de HIV devido ao bloqueio do receptorDC-SIGN, como será evidente do contexto.
Uma "redução significante ou prevenção" refere-se a umaredução do sintoma (ou difusão de HIV) por pelo menos 5%, 10%, 15%,30%, 50% ou ainda 100% comparado a indivíduos de controle, não sendoadministrados com as composições de acordo com a invenção. Os sintomaspodem ser medidos como conhecido na arte, por exemplo, disfunção imunepode ser avaliada por medida de contagens de célula CD4+. Bloqueio doreceptor de DC-SIGN pode ser determinado como no exemplo 1.
O objeto da presente invenção consiste em provercomposições nutricionais apropriadas para tratar pacientes com HIV a fim demelhorar seus estado nutricional e pelo menos dois, preferivelmente pelomenos três sintomas relacionados com HIV. As composições de acordo com ainvenção são particularmente utilizáveis para pacientes com uma contagem decélula CD4+ T que está abaixo do nível crítico em torno de 700 células/μΐsangue, quando geralmente terapia HAART ainda não é necessária, masquando pacientes já desenvolveram ou experimentam uma ou mais dasdisfunções relacionadas com imune, intestinal e/ou glutationa.
Assim, as presentes composições são apropriadas para aprevenção e/ou tratamento de um ou mais dentre as disfunções relacionadascom a infecção por HIV, em particular:
1. disfunção imune, isto é uma diminuição em contagem decélulas CD4+ levando a uma função imune prejudicada ;
2. disfunção intestinal, isto é problemas intestinais,especificamente mal absorção induzida por HIV e diarréia; e/ou
3. estado da glutationa baixo, níveis de glutationaespecificamente baixos no sangue e intracelularmente nas células T.
Em uma forma de realização preferida, as composições sãoapropriadas para tratamento ou prevenção de, pelo menos, disfunção imune eestado da glutationa baixo. Estas composições compreendem quantidadesapropriadas de ambos os oligossacarídeos e cisteína e/ou fonte de cisteína. Emoutra forma de realização, as composições ainda compreendem quantidadesapropriadas de um ou mais PUFA(s) e/ou um ou mais compostosbiologicamente ativos e são apropriadas para tratamento ou prevenção detodas as três dentre as disfunções acima.
Porque os linfócitos T CD4+ são infectados e destruídos porHIV, a progressão de HIV pode ser monitorado de modo rotineiro e regularpor medida da contagem de linfócitos T CD4+ na circulação. O período inicialapós infecção com HIV, que pode durar de três a mais do que dez anos, écaracterizado por declínio lento mas gradual nas contagens de células CD4+ Ttotais, sem sintomas aparentes de resistência diminuída para infecções. Osprimeiros sinais de complicações infecciosas geralmente ocorrem quando ascontagens de célula CD4+ T estão abaixo de 700 células/μΐ sangue. Nesteponto, o indivíduo HTV soropositivo pode experimentar sintomas respiratórios(tosse, resinados, gripes) e/ou gastrointestinais (desconforto no intestino,diarréia).
Estes sintomas são ainda relativamente suaves e podem serconsiderados sub- clínicos; apesar de incomodar os indivíduos, eles não sãogeralmente suficientemente severos para causar hospitalização ou a iniciaçãode tratamento antiretroviral altamente ativo (HAART).
Um dos tipos de células primeiro encontrados por vírus daimunodeficiência humana tipo 1 (HIV-I) após a transmissão sexual é o dascélulas dendríticas (DC). DC captura HIV-1 através dos receptores de lectinade tipo C, dos quais o exemplo melhor estudado é DC-SIGN, que media ainternalização de HTV-1. DC pode manter o vírus infeccioso durante váriosdias e são capazes de transmitir HIV-I para células T CD4(+). Como édescrito no exemplo 1, os presentes inventores surpreendentementeverificaram que os oligossacarídeos podem ser ligar a DC-SIGN.Composições e usos de acordo com a invenção
As composições de acordo com a invenção são apropriadaspara o tratamento e/ou prevenção de HIV e/ou AIDS em um indivíduomamífero. Os indivíduos são preferivelmente indivíduos humanos infectadoscom HIV e compreendendo uma contagem de células CD4+ de cerca de 700células por μΐ de sangue ou menos, mais preferivelmente entre cerca de 200 e700 células por μΐ, por exemplo, entre cerca de 200 e 500 células ou entrecerca de 200 e 600 ou 500 e 700 células por μΐ de sangue. Em uma forma derealização os indivíduos têm uma contagem de células CD4+ de 700 oumenos mas não são em terapia antiretroviral altamente ativa (HAART).
Em uma forma de realização, as composições nutricionais sãopreferivelmente suplementos alimentícios e compreendem oligossacarídeos ecisteína e/ou fonte de cisteína.
Oligossacarídeos
As composições de acordo com a invenção compreendem umaquantidade terapeuticamente eficaz de oligossacarídeos, preferivelmenteoligossacarídeos ácidos e/ou oligossacarídeo neutros como descrito abaixo.
Oligossacarídeos ácidos compreendem pelo menos um grupoacídico enquanto os oligossacarídeos neutros não tem este grupo acídico.Fibras dietéticas foram extensivamente investigadas para seus efeitosbenéficos para a saúde. Algumas fibras são insolúveis e não fermentáveis epassam inalteradas através do intestino. Outros tipos de fibras podem servircomo prebióticos, isto é, eles são usados por bactérias no intestino eestimulam seu crescimento. Assim, fibras como inulina ou oligossacarídeoscomo galacto-oligossacarídeos (GOS) e fruto-oligossacarídeos (FOS) foramdocumentadas para estimular o crescimento de bifidobactérias e bactérias deácido láctico, que são importantes para a flora de intestino saudável.
Oligossacarídeos ácidos
O termo "oligossacarídeo (s) ácido(s)" refere-se aoligossacarídeos compreendendo pelo menos um grupo acídico selecionadodentre o grupo consistindo de ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo de ácidosulfürico e grupo de ácido fosfórico. Em uma forma de realização ooligossacarídeo ácido preferivelmente é uma polihexose. Preferivelmente,pelo menos um dos grupos de ácido anteriormente mencionado está situadona unidade hexose terminal do oligossacarídeo ácido. Preferivelmente ooligossacarídeo ácido tem a estrutura como descrito na fig. 1, em que ahexose terminal (esquerda) preferivelmente compreende uma ligação dupla.Preferivelmente o oligossacarídeo ácido contém um ácido carboxílico naunidade hexose terminal, em que o referido grupo carboxílico de ácido podeser livre ou esterificado. Métodos para a fabricação de hidrolisados de pectinaesterificados que podem ser apropriadamente usados no método presente ecomposição são providos em WO 01/60378 e/ou WO 02/42484, que sãoincorporados aqui por referência. As unidades hexose diferentes de umaunidade (s) hexose terminal são preferivelmente unidades de ácido urônico,ainda mais preferivelmente unidades de ácido galacturônico. Os grupos deácido carboxílico nestas unidades podem ser livres ou (parcialmente)esterificados, e preferivelmente pelo menos 10% são metilados (ver abaixo).
Fig. 1. Oligossacarídeo ácido polimérico
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R é preferivelmente selecionado dentre o grupo consistindo dehidrogênio, hidróxi ou grupo de ácido, preferivelmente hidróxi; e
pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo de R2,R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo de ácidosulfurico e grupo de ácido fosfórico, e o restante dentre R2, R3, R4 e R5representando hidróxi e/ou hidrogênio. Preferivelmente um selecionadodentre o grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ouesterificado, grupo de ácido sulfurico ou grupo de ácido fosfórico, e o restanterepresenta hidróxi e/ou hidrogênio. Ainda mais preferivelmente umselecionado dentre o grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5 representa ácidocarboxílico livre ou esterificado e o restante dentre R2, R3, R4 e R5representando hidróxi e/ou hidrogênio; e
η é um número inteiro e refere-se a um número de unidadeshexose (ver também grau de polimerização, abaixo), que pode ser qualquerunidade hexose. Apropriadamente η é um número inteiro entre 1-5000.Preferivelmente a unidade (s) hexose é uma unidade de ácido urônico.
O mais preferivelmente Ri, R2 e R3 representam hidróxi, R4representa hidrogênio, R5 representa ácido carboxílico, η é qualquer númeroentre 1 e 250, preferivelmente entre 1 e 10 e a unidade hexose é ácidogalacturônico.
A detecção, medida e análise dos oligossacarídeos ácidoscomo usado no método presente são dados no pedido de patente do requerenteanterior relacionado com oligossacarídeos ácidos, isto é WO 01/60378, que éincorporado aqui por referência.
Preferivelmente, o oligossacarídeo ácido tem uma,preferivelmente duas, unidades de ácido urônico terminal, que pode ser livreou esterificado. Preferivelmente a unidade de ácido urônico terminal éselecionada dentre o grupo consistindo de ácido galacturônico, ácidoglucurônico, ácido gulurônico, ácido idurônico, ácido manurônico, ácidoriburônico e ácido alturônico. Estas unidades podem ser livres ouesterificadas. Em uma forma de realização, a unidade hexose terminal temuma ligação dupla, que está preferivelmente situada entre a C4 e C5 posição daunidade hexose terminal. Preferivelmente uma das unidades hexose terminalcompreende uma ligação dupla. A hexose terminal (por exemplo, ácidourônico) preferivelmente tem uma estrutura de acordo com a fig. 2.
Fig. 2: Grupo de ácido hexose terminal preferido
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que;
R é preferivelmente selecionado dentre o grupo consistindo dehidrogênio, hidróxi ou grupo de ácido, preferivelmente hidróxi (ver acima); e
pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo de R2,R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo de ácidosulfurico e grupo de ácido fosfórico, e o restante dentre R2, R3, R4 e R5representando hidróxi e/ou hidrogênio. Preferivelmente um selecionadodentre o grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ouesterificado, grupo de ácido sulfurico e grupo de ácido fosfórico, e o restantedentre R2, R3, R4 e R5 representa hidróxi e/ou hidrogênio. Ainda maispreferivelmente um selecionado dentre o grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5representa ácido carboxílico livre ou esterificado e o restante dentre R2, R3, R4e R5 representa hidróxi e/ou hidrogênio; e η é um número inteiro e refere-se aum número de unidades hexose (ver também grau de polimerização, abaixo),que pode ser qualquer unidade hexose. Apropriadamente η é um númerointeiro entre 1-5.000 representando o número de unidades hexose, as referidasunidades hexose preferivelmente sendo ácido urônico, ainda maispreferivelmente sendo unidades de ácido galacturônico. Os grupos de ácidocarboxílico nestas unidades podem ser livres ou (parcialmente) esterificados,e são preferivelmente pelo menos parcialmente metilados.O mais preferivelmente, R2 e R3 representam hidróxi, R4representa hidrogênio e R5 representa ácido carboxílico livre ou esterificado.
Em uma forma de realização, as composições compreendemum tipo único de oligossacarídeo ácido (tendo um grau uniforme depolimerização), enquanto em outra forma de realização, as composiçõescompreendem uma mistura de oligossacarídeos ácidos que tem grausdiferentes de polimerização (DP) e/ou compreendem ambas unidades hexoseterminal saturada ou insaturada. Preferivelmente pelo menos 5%, maispreferivelmente pelo menos 10%, ainda mais preferivelmente pelo menos25% das unidades hexose terminal da unidade hexose insaturada deoligossacarídeo ácido (ver por exemplo, fig. 2). Como cada oligossacarídeoácido individual preferivelmente compreende somente uma unidade hexoseterminal insaturada, preferivelmente não mais do que 50% das unidadeshexose terminal é uma unidade hexose insaturada (isto é compreende umaligação dupla).
Uma mistura de oligossacarídeos ácidos preferivelmentecontem entre 2 e 50% de unidades hexose insaturadas com base na quantidadetotal de unidades hexose, preferivelmente entre IOe 40%.
O oligossacarídeo ácido como usado no método presente temum grau de polimerização (DP) entre 1 e 5000, preferivelmente entre 1 e1000, mais preferivelmente entre 2 e 250, ainda mais preferivelmente entre 2e 50, o mais preferivelmente entre 2 e 10. Se uma mistura de oligossacarídeosácidos com graus diferentes de polimerização for usada, o DP médio damistura de oligossacarídeo ácido está preferivelmente entre 2 e 1000, maispreferivelmente entre 3 e 250, ainda mais preferivelmente entre 3 e 50. Vertambém fig. 1, em que a soma de "n" e a unidade terminal (isto é n+1)representam o grau de polimerização. Verificou-se que um DP inferior dosoligossacarídeos melhora um sabor agradável e resulta em um produto deviscosidade reduzida se o oligossacarídeo ácido for administrado na formalíquida. O oligossacarídeo ácido pode ser um carboidrato homogêneo ouheterogêneo.
Os oligossacarídeos ácidos usados na invenção sãopreferivelmente preparados a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina,ácidos hialurônicos, heparina, heparano, carboidratos bacterianos,sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano,preferivelmente a partir de pectina e/ou alginato. Os oligossacarídeos ácidospodem ser preparados pelos métodos descritos em WO 01/60378, porexemplo, hidrólise química ou enzimática ou hidrólise parcial, ver páginas 8 e9, que é incorporado aqui por referência.
Alginatos são polímeros não ramificados lineares contendoácido D-manurônico β-(1 —» 4)-ligado e resíduos de ácido L-gulurônicoa-(l —>· 4)-ligado com uma faixa ampla de pesos moleculares médios (100 -100.000 resíduos). Fontes apropriadas de alginato incluem algas do mar ealginatos bacterianos.
Pectina é dividida em duas categorias principais: pectinametoxilada elevada, que é caracterizada por um grau de metoxilação acima de50% e pectina metoxilada inferior tendo um grau de metoxilação abaixo de50%. Como usado aqui, "grau de metoxilação" (também referido como DE ou"grau de esterificação") pretende significar a extensão em que grupos de ácidocarboxílico livres contidos na cadeia de ácido poligalacturônico foramesterificados (por exemplo, por metilação). O oligossacarídeo ácido presente épreferivelmente preparado de pectina metoxilada de teor elevado.
Os oligossacarídeos ácidos são preferivelmente caracterizadospor um grau de metoxilação acima de 20%, preferivelmente acima de 50%ainda mais preferivelmente acima de 70%. Preferivelmente osoligossacarídeos ácidos têm um grau de metilação acima de 20%,preferivelmente acima de 50% ainda mais preferivelmente acima de 70%.
O(s) oligossacarídeo (s) ácido(s) é/são preferivelmenteadministrado em uma quantidade entre cerca de 10 mg e 100 gramas por dia,preferivelmente entre cerca de 100 mg e 50 gramas por dia, ainda maispreferivelmente entre cerca de 0,5 e 20 gramas por dia.
Oligossacarídeos neutros
Como mencionado acima, as composições também podemcompreender um ou mais oligossacarídeo neutros, ou em vez de ou além deum ou mais oligossacarídeos ácidos. Um ou mais oligossacarídeos neutros sãoselecionados dentre o grupo consistindo de celobiose, celodextrinas, B-ciclodextrinas, dextrina não digerível, gentiooligossacarídeos, glucooligo-sacarídeos, isomaltooligossacarídeos, isomaltose, isomaltriose, panose,leucrose, palatinose, teanderose, D-agatose, D-lixo-hexulose, lactosacarose,a-galactooligossacarídeos, β-galactooligossacarídeos,transgalactooligossacarídeos, lactulose, 4'-galatosilactose,galactooligossacarídeo sintético, fructanos - tipo Levan, fructanos - tipoinulina, 1 f-P-frutofuranosilnistose, lacto N-tetraose, lacto N-neotetraose,xilooligossacarídeo, lafinose, lactosacarose e arabinooligossacarídeos.
Preferivelmente o oligossacarídeo neutro é selecionado dentreo grupo consistindo de galactooligossacarídeo, frutooligossacarídeo,transgalactooligossacarídeo xilooligo-sacarídeo, lactosacarose earabinooligossacarídeos. Ainda mais preferivelmente o oligossacarídeo neutroé selecionado dentre o grupo consistindo de galactooligossacarídeo,frutooligossacarídeo e transgalactooligossacarídeo.
Preferivelmente a composição compreende doisoligossacarídeos neutros quimicamente distintos, um selecionado dentre ogrupo consistindo de galactose com base no oligossacarídeo neutro e umselecionado dentre o grupo de frutose e/ou glucose com base nooligossacarídeo.
Mais preferivelmente a composição compreendefrutooligossacarídeo e pelo menos um oligossacarídeo selecionado dentretransgalactooligossacarídeo e galactooligossacarídeo.
Quantidades diárias preferidas de oligossacarídeo neutrosestão entre cerca de 10 mg e 100 gramas por dia, preferivelmente entre cercade 100 mg e 50 gramas por dia, ainda mais preferivelmente entre cerca de 0,5e 20 gramas por dia.
Preferivelmente uma composição compreendendooligossacarídeos ácidos e neutros é usada em que pelo menos 15% dosoligossacarídeos total compreendem oligossacarídeos ácidos maispreferivelmente entre 10 e 90% e o mais preferivelmente entre 25 e 75%.Preferivelmente uma composição é usada em que pelo menos 25% dosoligossacarídeos são oligossacarídeos ácidos compreendendo pelo menos umaunidade de ácido urônico terminal.
Cisteína ou fonte de cisteína
As composições providas compreendem além de um ou maisoligossacarídeos como descrito acima uma quantidade apropriada de cisteínae/ou fonte de cisteína. A frase "fonte de cisteína" refere-se aqui a todos oscompostos que contem uma cisteína biologicamente disponível, em qualquerforma, e é calculada como a quantidade de aminoácido cisteína que estápresente em um composto, ou pode ser derivada de um composto no corpoapós ingestão, em uma base molar.
Aqui abaixo "de equivalente de cisteína" refere-se a umaquantidade de cisteína como tal ou a uma quantidade de cisteína que estápresente em uma fonte de cisteína. Por exemplo, 100 mg de NAC (N-acetilcisteína; MW = 163,2) é equivalente a 74 mg de cisteína (MW 121,15).Assim 100 mg de NAC são equivalentes a 74 mg de cisteína. Similarmenteisto pode ser aplicado a proteínas ou peptídeos. Quando um peptídeo (MW =xDalton) contém 3 aminoácidos cisteína (3yDalton), então 100 mg destepeptídeo são equivalentes a 100x3Y/X mg cisteína. Assim 100 mg destepeptídeo são equivalentes a 300y/x mg cisteína.Fontes apropriadas de cisteína de acordo com a invenção são,por exemplo, proteínas na forma desnaturada e/ou não desnaturada comoproteínas do leite, por exemplo, soro de leite ou proteínas de caseína.Proteínas de ovos são ricas em cisteína e são assim também apropriadas.Proteínas de plantas como ervilha, batata, soja e arroz também podem serusadas para prover a cisteína. Também hidrolisados destas fontes de proteínapodem ser usados ou frações enriquecidas em proteínas ricas em cisteína oupeptídeos (por exemplo, como descrito em EP1201137). Além disso,equivalentes de cisteínas sintéticas, por exemplo, derivados de cisteína, comocisteína, sais cisteína, N-acetil cisteína e/ou diacetilcisteína, podem serusados.
Os indivíduos infectados com HIV são apropriadamenteadministrados com uma dose diária de, pelo menos, cerca de 100 mg deequivalente de cisteína, preferivelmente pelo menos cerca de 200, 400, ou 600mg de equivalente de cisteína por dia, mais preferivelmente pelo menos cercade 1.000 mg de equivalente de cisteína por dia. Entende-se que uma dosagemdiária pode ser subdividida em 2, 3 ou mais unidades de dosagem tomadavárias vezes em um dia.
Em ainda outra forma de realização, as composições de acordocom a invenção compreendem um ou mais compostos que estimulam níveisde glutationa, por exemplo, ácido lipóico, piruvato, oxaloacetato,oxaloaspartato, são capazes de estimular os níveis de glutationa. Taiscompostos estimulantes de nível glutationa podem ser usados além de cisteínamas também em vez de cisteína.
Em outra forma de realização, as composições compreendendoum ou mais oligossacarídeos e cisteína e/ou fonte de cisteína aindacompreendem um ou mais PUFAs e/ou um ou mais compostosbiologicamente ativos, como compostos encontrados em leite oumicroorganismos probióticos.Microorganismo probiótico
O microorganismo probiótico significa um microorganismoque afeta de modo benéfico um paciente com HIV por melhora de seuequilíbrio microbiano intestinal (Fuller, R. J. Applied Bacteriology, 1989; 66:365 - 378). O microorganismo probiótico pode ser selecionado dentre um oumais microorganismos apropriadas para consumo humano e que é capaz amelhorar o equilíbrio microbiano no intestino. Preferivelmente, a composiçãopresente contem IO4 a IO12, mais preferivelmente de 10 a 10 , o maispreferivelmente de 10 a 5x10 unidades formadoras de colônia (cfu) debactérias probióticas por grama de oligossacarídeo de ácido urônico com umDP entre 2 e 100. A composição presente preferivelmente contém IO2 a IO13unidades formadoras de colônia (cfu) de bactérias probióticas por grama pesoseco da composição presente, preferivelmente IO4 a IO12, maispreferivelmente IO5 a IO105 o mais preferivelmente de IO5 a IxlO9 cfu. Adosagem de bactérias probióticas de acordo com a presente invenção estápreferivelmente entre IOz a 10 , mais preferivelmente de 10 a 10 ,o maispreferivelmente de 10 a 5x10 unidades formadoras de colônia (cfu) por dia.
Preferivelmente bactérias vivas ou viáveis são usadas, mas bactérias mortasou fragmentos bacterianos também podem ser usados.
Preferivelmente a presente composição compreende bactériasdo gênero lactobacilos e/ou bifidobactérias. Preferivelmente a composiçãocompreende uma bifidobactéria selecionada dentre o grupo consistindo de B.longum, B. breve e B. bifidum e/ou a lactobacilos selecionados dentre o grupoconsistindo de L. casei, L paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus e L.plantarum. O mais preferivelmente a composição presente compreendeBifidobacterium breve e/ou Lactobacillus paracasei.
Bifidobacterium breve é uma bactéria em forma de bastãogram-positiva, anaeróbica. A B. breve presente preferivelmente tem pelomenos 95% de identidade de seqüência de ácido nucleico da seqüência 16 SrRNA quando comparada à cepa de tipo de B. breve ATCC 15700, maispreferivelmente pelo menos 97%, 98%, 99% ou maior identidade deseqüência como definido em Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst.Bacteriol. 44: 846 - 849. A identidade da seqüência de ácido nucleico écalculada para duas seqüências de nucleotídeos, quando otimamentealinhadas, usando os programas GAP ou BESTFIT usando parâmetrospadrão. Os parâmetros padrão GAP são usados, com uma penalidade decriação de espaço = 50 (nucleotídeos)/ 8 (proteínas) e penalidade extensão deespaço = 3 (nucleotídeos)/ 2 (proteínas). Para nucleotídeos a matriz declassificação padrão usada é nwsgapdna (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS89, 915 - 919). E evidente que quando seqüências de RNA são referidas comosendo essencialmente similares ou terem um certo grau de identidade deseqüência com seqüências de DNA, timina (T) na seqüência de DNA éconsiderada igual a uracila(U) na seqüência de RNA. Alinhamentos deseqüências e escores para identidade de seqüência percentual podem serdeterminados usando programas de computador, como o GCG WisconsinPackage, versão 10,3, disponível de Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, SanDiego, CA 92121-3752, USA ou EMBOSSwin v. 2.10,0. O Bifidobacteriumusado na presente invenção preferivelmente hibridiza com a sonda B. breve edá um sinal com o método de teste de nuclease 5'como descrito no pedido depatente internacional co-pendente PCT/NL2004/000748 e pedido de patenteeuropéia 05075486,0 do presente requerente . De acordo com uma forma derealização preferida, a presente composição contém pelo menos um B. breveselecionado dentre o grupo consistindo de B. breve Bb-03 (Rhodia), B. breveM16-V (Morinaga), B. breve R0070 (Institute Roseli, Lallemand), DSM20091, e LMG 11613. O mais preferivelmente, B. breve é B. breve M-16V(Morinaga).
Em uma forma de realização preferida, a composição presentecompreende Lactobacillus paracasei. Preferivelmente a presente cepa de L.paracasei tem pelo menos 95%, mais preferivelmente pelo menos 97%, 98%,99% ou mais identidade de seqüência de ácido nucleico da seqüência de 16SrRNA quando comparado à cepa tipo de L. paracasei ATCC 25032 comodefinido acima. O Lactobacillus usado na presente invenção preferivelmentehibridiza com a sonda L. paracasei e dá um sinal com o método de teste denuclease 5', como descrito no pedido de patente européia co-pendente05075486,0 do presente requerente . De acordo com uma forma de realizaçãopreferida, a composição presente contém pelo menos um L. paracaseiselecionado dentre o grupo consistindo de L. paracasei F19 (Aria, Sweden),L. paracasei LAFTI L26 (DSM Food Specialties, Holanda) e L. paracaseiCRL 431 (Chr. Hansen, Dinamarca), LMG 12165 e LMG 11407.
Ácidos graxos poliinsaturados:
Os inventores presentes verificaram que ácidoeicosapentaenóico (EPA, n-3) e ácido gama linolênico (GLA, n-6)eficazmente reduz permeabilidade da junção firme intestinal mediada porinflamação. Assim uma composição, apropriada para melhora de integridadeda barreira intestinal é provida, que compreende (além de oligossacarídeos ecisteína e/ou fonte de cisteína) EPA e/ou GLA. Com base nas viasbioquímicas, pode ser formulada a hipótese, de que também outrascombinações de ácido graxos são eficazes. Assim, composiçõescompreendendo um ou mais de outros PUFAs ou misturas dos mesmostambém são providas. Por exemplo, uma mistura de qualquer dentre EPA,ácido docosahexaenóico (DHA, n-3), ácido linolênico dihomo-gama (DGLA,C20:3n-6), ácido estearidônico (STA, C18:4n-4), ácido linolênico alfa (ALA,C18:3n-3), (ácido docosapentaenóico (DP A, C22:5n-3), ácidoeicosatetranóico (C20:4n-3) e/ou ácido araquidônico (AA, n-6) pode serusada.
Apropriadamente uma dose diária relativamente elevada dosácidos graxos poliinsaturados é usada. Em uma forma de realização, pelomenos cerca de 25 en%, preferivelmente pelo menos cerca de 30 en%, maispreferivelmente pelo menos cerca de 35 en% de uma mistura de gorduracompreendendo ácidos graxos n-3 e/ou n-6 são usados (en% é abreviaturapara porcentagem de energia e representa a quantidade relativa que cadaconstituinte contribui para o valor calórico total da preparação). Quantidadesdiárias preferidas são pelo menos de 1 grama de PUFA, mais preferivelmenteentre 1-50 gramas de PUFA, mais preferivelmente entre 5 e 25 gramas dePUFA e o mais preferido é uma quantidade entre 7,5 e 15 gramas de PUFA.
Uma mistura de gordura ótima pode, por exemplo,compreender 40% de óleo de borragem e 60% de óleo de peixe. A relação deácido graxo n-3/n-6 é então entre 1-2 e a porcentagem em peso de n-3 estáentre 20-40, e de n-6 está entre 15-35 de teor de ácido graxo total. O óleo deborragem parcialmente ou completamente pode ser substituído por óleoprímula.
Assim quantidades diárias preferidas são pelo menos de 0,1grama de EPA e 0,05 grama de GLA, mais preferivelmente entre 0,1 e 5gramas de EPA e entre 0,05 e 2,5 gramas de GLA, mais preferivelmente entre0,5 e 2,5 gramas de EPA e entre 0,25 e 1,25 gramas de GLA e o maispreferido é uma quantidade entre 0,75 e 1,5 grama de EPA e entre 0,37 e 0,75gramas de GLA.
Ingredientes biologicamente ativos
As composições de acordo com a invenção podem aindacompreender uma ou mais moléculas biologicamente ativas, preferivelmentecomponentes encontrados naturalmente nó leite. Estes fatores de crescimentoincluem, imunoglobulinas, e outros componentes de leite ou componentesderivados de leite.
A. Fatores de crescimento
Verificou-se que os fatores de crescimento do leite sãobenéficos para a saúde do intestino. A transformação do fator de crescimentobeta, fator de crescimento semelhante a insulina e fatores de crescimento dequeratinócitos são os mais importantes exemplos de fatores de crescimento deleite. Assim, em uma forma de realização, as composições aindacompreendem um ou mais fatores de crescimento, por exemplo, cerca de 1-500 de fatores de crescimento por dia.
B. Imunoglobulinas
As imunoglobulinas foram mostradas para proteger contrainfecções intestinais e as composições de acordo com a invençãoapropriadamente compreendem uma dose diária de 0.1 a 10 g deimunoglobulinas.
C. Outros ingredientes
Outros ingredientes bioativos obteníveis de leite por exemplo,nucleotídeos, ácido graxos, oligossacarídeos também foram encontrados Porter um efeito benéfico sobre a função de barreira do intestino e podem assimser apropriadamente usados na fabricação das composições.
D. Colostro
Em uma forma de realização, as composições compreendemcolostro. O colostro é o fluido de pré-leite secretado pelas glândulas mamáriasde mamíferos após o parto, em particular vacas após parto. O colostrocontém muitos ingredientes de leite biologicamente ativos e é assim umaexcelente fonte de moléculas biologicamente ativas. O colostro, sendo umafonte de proteína, tem a vantagem adicional de prover cisteína. Por ter efeitosbenéficos em pacientes com HIV, pelo menos cerca de 5 gramas de colostrosão providos em uma base diária, preferivelmente pelo menos cerca de 10gramas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 20 g por dia ou mais.
Extratos de proteínas de leite, como um extrato de fator decrescimento de soro de leite, como descrito em EP0545946, ou um extrato decaseína, como descrito em WO 02083164, concentrados de imunoglobulina,lactoferrina ou outras frações de soro de leite concentradas também podem serusadas para melhorar a função de barreira do intestino de pacientes com HIV.
Entende-se que as moléculas biologicamente ativas oucomponentes podem ser obtidos usando vários métodos. Muitos sãocomercialmente disponíveis, ou podem ser feitos sinteticamente, portecnologia de DNA recombinante ou elas podem ser (parcialmente)purificadas ou extraídas de fontes naturais como o leite. Também misturas dequaisquer das moléculas biologicamente ativas ou componentescompreendendo estas moléculas podem ser usadas.Composições apropriadas para bloquear receptores de DC-Sign
Em outra forma de realização, as composições apropriadaspara o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por DC-Sign, comoHIV ou AIDS, são providas. Tais composições compreendem uma quantidadeapropriada de oligossacarídeos, especialmente oligossacarídeos ácidos comodescrito aqui acima e no exemplo 1. Preferidos são oligossacarídeos que temum valor IC50 de cerca de 1000, 600, 400, mais preferivelmente 200 μg/mlou menos, como 150, 100, 50, 25 μg/ml ou menos. O valor IC 50 pode serdeterminado usando métodos conhecidos na arte (ver exemplos 1).
Estas composições adicionalmente podem ainda compreendercisteína e/ou fonte de cisteína, PUFAs, etc., como descrito em alguma parteaqui. Os oligossacarídeos podem ser formulados como uma composiçãofarmacêutica ou como um alimento ou composição de suplemento alimentício(como descrito aqui abaixo para composições compreendendooligossacarídeos e cisteína e/ou fonte de cisteína.
Diretrizes com relação às formulações farmacêuticas que sãoapropriadas para vários tipos de administração podem ser encontradas emRemington1S Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,Philadelphia, PA, décima sétima edição (1985).Composições nutricionais e suplementos alimentícios
Verificou-se que os oligossacarídeos e cisteína e/ou fonte decisteína podem ser vantajosamente aplicados ao alimentos, como alimentopara bebê e alimento clínico. Tal alimento preferivelmente compreendelipídeo, proteína e carboidrato e pode ser administrado em uma forma líquidaou sólida. O termo "alimento líquido" como usado na presente invenção incluialimento seco (por exemplo, pós) que são acompanhados com instruçõescomo para misturar a referida mistura de alimento seco com um líquidoapropriado (por exemplo, água). Alimento sólido inclui alimento na forma deuma barra nutricional suplementar com uma atividade em água entre 0,2 e0,4. Atividade em água pode ser definida como a relação da pressão do vaporde água de um produto para a pressão de vapor d'água pura na mesmatemperatura. O produto sólido deve alcançar a atividade de água alvo, deoutra forma o produto não será estável na prateleira. Também alimentos semi-sólidos e suplementos alimentícios são providos.
Assim, a presente invenção também refere-se a umacomposição nutricional que além dos oligossacarídeos presentes e cisteínae/ou fonte de cisteína preferivelmente compreende entre 5 e 50 en% delipídeos, entre 10 e 60 en% de proteínas, entre 15 e 85 en% de carboidratos.
No contexto desta invenção deve-se entender que os oligossacarídeos nascomposições da presente invenção não fornecem calorias e são assim nãoincluídos em en% mencionado aqui. Todas as proteínas, peptídeos,aminoácidos de fato contribuem com calorias e assim são incluídos em en%mencionado aqui. Em uma forma de realização a composição nutricionalcompreende entre 15 e 50 en% de lipídeos, entre 25 e 60 en% de proteínas eentre 15 e 45 en% de carboidratos. Em outra forma de realização acomposição nutricional presente compreende entre 15 e 50 en% de lipídeos,entre 35 e 60 en% de proteínas e entre 15 e 45 en% de carboidratos.
Preferivelmente são usados lipídeos, os quais tem um teorelevado de EPA ou GLA. Oleo de peixe e borragem ou óleo prímula sãofontes preferidas destes ácidos graxos poliinsaturados.Uma fonte de carboidrato digestível pode ser adicionada nafórmula nutricional. Preferivelmente ela provê cerca de 25% a cerca de 40%da energia da composição nutricional. Qualquer carboidrato (fonte de)apropriado pode ser usado, por exemplo, sacarose, lactose, glucose, frutose,sólidos de xarope de milho, e maltodextrinas, e misturas dos mesmos.
Vitaminas e minerais preferivelmente estão presentes emquantidades como requerido pelas diretrizes de FSMP.
Diarréia é um problema principal em muitos pacientes comHIV que recebem alimentos líquidos. Verificou-se que problemas com asfezes são reduzidos por administração dos oligossacarídeos presentes em umacomposição nutricional seca ou em composição nutricional líquida que temuma osmolalidade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferivelmente entre 100 e400 mOsm/kg.
Em vista do acima, a composição nutricional preferivelmentenão fornece calorias excessivas. Assim, a composição nutricionalpreferivelmente não contém mais do que 500 kcal/dose diária, maispreferivelmente entre 200 e 400 kcal/dose diária e mais preferivelmente entre250 e 350 kcal/dose diária.
De acordo com o acima, a presente invenção refere-se a umacomposição nutricional compreendendo:
a) oligossacarídeos, preferivelmente os oligossacarídeoscompreendem pelo menos oligossacarídeos ácidos preferivelmente em taluma quantidade que entre 10 mg e 100 gramas por dia, preferivelmente entrecerca de 100 mg e 50 gramas por dia, ainda mais entre cerca de 0,5 e 20gramas são fornecidos em uma dose diária, e
b) cisteína e/ou fonte de cisteína, preferivelmente em que pelomenos 0,1 g de equivalente de cisteína é fornecida em uma dose diária, eopcionalmente
c) um ou mais ingredientes biologicamente ativos (porexemplo, colostro) e/ou PUFA (por exemplo, EPA e/ou GLA),preferivelmente em que pelo menos 1 grama de PUFA, mais preferivelmenteentre 1-50 grama de PUFA, mais preferivelmente entre 5 e 25 gramas dePUFA e ainda mais preferivelmente entre 7,5 e 15 gramas de PUFA sãofornecidos em uma dose diária, também preferivelmente pelo menos 0,1grama de EPA e 0,05 grama de GLA, mais preferivelmente entre 0,1 e 5gramas de EPA e entre 0,05 e 2,5 gramas de GLA, mais preferivelmente entre0,5 e 2,5 gramas de EPA e entre 0,25 e 1,25 gramas de GLA e ainda maispreferivelmente entre 0,75 e 1,5 gramas de EPA e entre 0,37 e 0,75 gramas deGLA são fornecidos em uma dose diária.
Em uma forma de realização a composição nutricionalcompreende entre 5 e 50 en% de lipídeos, entre 35 e 60 en% de proteínas,entre 15 e 60 en% de carboidratos, oligossacarídeos ácidos e cisteína e/oufonte de cisteína em que a fonte de cisteína é selecionada dentre o grupoconsistindo de NAC, soro de leite, colostro, proteínas de ovo ou misturas dosmesmos.
Em outra forma de realização a composição alimentíciacompreende entre 15 e 50 en% de lipídeos, entre 35 e 60 en% de proteínas,entre 15 e 45 en% de carboidratos, oligossacarídeo ácido e oligossacarídeoneutro e cisteína ou e/ou fonte de cisteína em que a fonte de cisteína éselecionada dentre o grupo consistindo de NAC, colostro, proteínas de ovo oucombinações dos mesmos.
A composição nutricional está preferivelmente na forma de ouadministrada como um suplemento alimentar. Esta composição nutricional ousuplemento alimentício pode ser vantajosamente usada em um método paratratar pacientes com HIV, o referido método compreendendo administrarreferida composição ou suplemento em um mamífero, preferivelmente umhumano infectado com HIV.
Também provê-se um método para fabricar uma composiçãopara uso no tratamento e/ou prevenção de HIV, o referido métodocompreendendo
- prover uma quantidade apropriada de um ou maisoligossacarídeos;
- prover uma quantidade apropriada de cisteína e/ou fonte decisteína
- formular ambos os componentes acima em um alimentoapropriado ou suplemento alimentício ou composição farmacêutica.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Salvo indicado emcontrário, a prática da invenção irá empregar métodos padrão convencionaisde biologia molecular, farmacologia, imunologia, virologia, microbiologia oubioquímica. Tais técnicas são descritas em Sambrook e Russell (2001)Molecular Cloning: A Laboratory Manual, terceira edição, Cold SpringHarbor Laboratory Pres, NY, nos volumes 1 e 2 de Ausubel et al. (1994)Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, USA eRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Philadelphia, Pa., décima sétima edição (1985), Microbiology: A LaboratoryManual (sexta edição) por James Cappuccino, Laboratory Methods in FoodMicrobiology (terceira edição) por W. Harrigan (autor) Academic Press,todos incorporados aqui por referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Bloqueio de DC-SIGN - Ligação de Fc por oligo's ácidos e GOS
O bloqueio de DC-SIGN foi demonstrado como evitando atranslocação viral de células dendríticas em células T CD4. Os inventoressurpreendentemente verificaram que oligossacarídeos podem bloquear DC-SIGN com eficácia diferente. Os oligossacarídeos ácidos (AOS), comohidrolisado de pectina, são os mais potentes como mostrado na tabela 1. Estesresultados mostram que AOS podem evitar a ligação de fragmentos Fc paraDC-SIGN na concentração menor.TABELA 1. EFICÁCIA DE LIGAÇÃO DE DC-sign POROLIGOSSACARÍDEOS
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Material e métodos:
As preparações de oligossacarídeos foram revestidas em placaELISA em diluições em série. DC-SIGN - Ligação de Fc foi medida em umELISA usando anti-DC-SIGN- Fc e foi visualizada por adição de umanticorpo secundário rotulado. OD foi medido com um espectrofotômetro(Becton Dickinson) após 20 minutos de incubação. Resultados são descritoscomo a concentração inibidora a 50% de inibição.
Exemplo 2. Composição de uma barra nutricional
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo 3. Composição de uma barra nutricional
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplo 4. Composição em pó
<table>table see original document page 29</column></row><table>Exemplo 6. Composição nutricional líquida
<table>table see original document page 30</column></row><table>

Claims (12)

1. Uso de um ou mais oligossacarídeos ácidos e neutros, ecisteína e/ou fonte de cisteína, caracterizado pelo fato de ser na fabricação deuma composição para tratamento e/ou prevenção de HIV ou AIDS em ummamífero, referida composição compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de oligossacarídeos ácidos e neutros em que osoligossacarídeos ácidos são preparados a partir de pectina, pectato, alginato,condroitina, ácidos hialurônicos, heparina, heparano, carboidratosbacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano eo oligossacarídeo neutro é selecionado dentre o grupo consistindo degalactooligossacarídeo, fructooligossacarídeo, transgalactooligossacarídeoxilooligo-sacarídeo, lactosacarose e arabinooligossacarídeos, e em quereferida fonte de cisteína é N-acetilcisteína e/ou diacetilcesteína, soro de leite,colostro, proteínas de ovo ou uma combinação dos mesmos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o soro de leite, colostros ou proteínas de ovo são pelo menosparcialmente hidrolisados.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que a cisteína e/ou fonte de cisteína provêem pelo menos 100 mgcisteína equivalente em uma dose diária.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que a cisteína e/ou fonte de cisteína provêem pelomenos 600, preferivelmente pelo menos 1.000 mg, cisteína equivalente emuma dose diária.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que os oligossacarídeos ácidos são hidrolisado depectina.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que os oligossacarídeos neutros são uma mistura defructooligossacarídeo e galactooligossacarídeo.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que pelo menos 15% dos oligossacarídeos totaiscompreendem oligossacarídeos ácidos.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreendeácidos graxos poliinsaturados (PUFA).
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o PUFA compreende pelo menos 20% de GLA mais EPA, combase no teor de ácido graxo total.
10. Composição alimentícia, caracterizada pelo fato decompreender entre 15 e 50 en% de lipídeo, entre 25 e 60 % em de proteína,entre 15 e 45 en% de carboidrato, oligossacarídeo ácido preparado a partir depectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurônicos, heparina,heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano,preferivelmente hidrolisado de pectina e oligossacarídeo neutro selecionadodentre o grupo consistindo de galactooligossacarídeo, fructooligossacarídeo,transgalactooligossacarídeo, xilooligo-sacarídeo, lactosacarose earabinooligossacarídeos, e cisteína ou NAC e/ou diacetilcisteína, soro de leite,colostro, proteínas de ovo ou combinações dos mesmos.
11. Composição alimentícia, caracterizada pelo fato decompreender entre 15 e 50 en% de lipídeo, entre 35 e 60 en% de proteína,entre 15 e 45 en% de carboidrato, oligossacarídeo ácido preparado a partir depectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurônicos, heparina,heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano,preferivelmente hidrolisado de pectina, e oligossacarídeo neutro selecionadodentre o grupo consistindo de galactooligossacarídeo, fructooligossacarídeo,transgalactooligossacarídeo xilooligo-sacarídeo, lactosacarose earabinooligossacarídeos, e cisteína ou NAC e/ou diacetilcisteína, soro de leite,colostro, proteínas de ovo ou combinações dos mesmos.
12. Composição alimentícia de acordo com a reivindicação 10ou 11, caracterizada pelo fato referido lipídeo compreende EPA e/ou GLA.
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