PT1871181E - Suplemento nutricional para doentes com vih - Google Patents

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PT1871181E
PT1871181E PT06733070T PT06733070T PT1871181E PT 1871181 E PT1871181 E PT 1871181E PT 06733070 T PT06733070 T PT 06733070T PT 06733070 T PT06733070 T PT 06733070T PT 1871181 E PT1871181 E PT 1871181E
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acid
cysteine
oligosaccharide
pectin
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Johan Garssen
Eric Alexander Franciscus Van Tol
Johannes Wilhelmus Christina Sijben
George Verlaan
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Nutricia Nv
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Description

DESCRIÇÃO
SUPLEMENTO NUTRICIONAL PARA DOENTES COM VIH
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um produto nutricional para doentes com VIH. Mais especificamente a invenção refere-se a uma composição nutricional que provê ingredientes nutricionais cuidadosamente seleccionados que especificamente apoiam os doentes com VIH com sintomas relacionados nutricionalmente de acordo com as reivindicações.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e o desenvolvimento da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) têm um impacto significativo na saúde nacional e global, consequências sociais, políticas e económicas. A nível mundial, o número de pessoas infectadas com VIH-1 excede os 40 milhões de pessoas cuja a maioria vivem na Ásia, África Sub-Sahariana e América do Sul. Apesar de todas as vantagens terapêuticas obtidas durante a última década, incluindo o desenvolvimento do tratamento anti-retroviral altamente activo ("HAART"), uma vez que um indivíduo fique infectado, a erradicação do vírus continua a ser impossível.
Actualmente é reconhecido a importância de um apoio nutricional para as pessoas infectadas com VIH. Os doentes infectados podem ter necessidades aumentadas de energia basal, proteínas, e micronutrientes devido ao stress metabólico que eles experimentam. Esta tensão, unida à anorexia e à má absorção associada com a doença, promove a subnutrição. Geralmente, a subnutrição afecta por exemplo a imunocompetência, performance (trabalho) e cognição. A administração de nutrição extra ajuda estes doentes a melhorar o seu estado nutricional geral. 1/34
Actualmente vários produtos estão no mercado para o apoio nutricional dos doentes com VIH. No mercado, diferentes fornecedores comerciais têm vários produtos nutricionais clínicos, os quais estão abaixo listados. 1. Advera, Ross Abbott Distribuição calórica:
Proteínas: 18.7% (hidrolisado de proteínas de soja, caseinato de sódio)
Hidratos de carbono: 65.5% (maltodextrina, sacarose, fibra de soja)
Gorduras: 15.8% (canola, MCT, óleo de sardinha refinado, desodorizado 1.5%en)
Densidade calórica: 1.28 kcal/ml 2. Resource, Novartis Distribuição calórica:
Proteínas: 14% (caseinatos de sódio e de cálcio, isolado de proteínas de soja)
Hidratos de carbono: 64% (xarope de milho, açúcar)
Gorduras: 22% (óleo de girassol de alto teor oleico, óleo de milho)
Densidade calórica: 1.06 kcal/ml 3. Benecalorie, Novartis
Distribuição calórica:
Proteínas: 9% (caseinato de cálcio)
Hidratos de carbono: 0%
Gorduras: 91% (óleo de girassol de alto teor oleico, mono e diglicerídeos) 2/34
Densidade calórica: 7 kcal/ml 4. Boost, Mead Johnson produto vendido agora por Novartis Distribuição calórica:
Proteínas: 24% (concentrado de proteínas do leite, caseinatos de Na & Ca)
Hidratos de carbono: 55% (sólidos de xarope de milho, açúcar) Gorduras: 21% (óleos de canola, de girassol de alto teor oleico e óleo de milho)
Densidade calórica: Ι'.ΟΙ kcal/ml
No entanto, apesar da disponibilidade dos produtos que apoiam os requisitos nutricionais gerais dos doentes infectados com VIH, não há produtos nutricionais disponíveis que melhorem o estado nutricional mas que adicionalmente também reduzam significativamente ou previnam sintomas específicos relacionados com a infecção por VIH, em particular a disfunção imunológica, a disfunção intestinal e/ou o estado da glutationa dos sujeitos.
RESUMO DA INVENÇÃO
Os tratamentos nutricionais actuais para os doentes com VIH têm a desvantagem de que não dão uma solução global a todos os problemas médicos relacionados nutricionalmente com os pacientes com VIH, em particular a disfunção imunológica relacionada com a infecção, disfunção intestinal e/ou estado da glutationa. A presente invenção refere-se ao uso de um ou mais oligossacarídeo(s) ácido(s) e neutro(s) e cisteína e/ou fonte de cisteína, para a fabricação de uma composição para o tratamento e/ou para a prevenção do VIH ou SIDA num mamífero, compreendendo a dita composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de oligossacarídeos ácidos e neutros em que os oligossacarídeos ácidos foram preparados a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, 3/34 sialoglicanos, fucoidano, fuco-oligossacarídeos ou carragenina e o oligossacarídeo neutro é seleccionado do grupo constituído por galacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo, xilo- oligossacarídeo, trans-galacto-oligossacarídeo, lactosacarose e arabino-oligossacarídeos, e em que a dita fonte de cisteína é N-acetilcisteína e/ou diacetilcisteína, soro de leite, colostro, proteínas do ovo ou uma combinação destes.
Noutra forma de realizar a invenção as composições compreendem também um ou mais ácidos gordos poliinsaturados (PUFAs) e/ou um ou mais compostos biologicamente activos, em particular compostos derivados do leite. A presente invenção provê suplementos nutricionais completos adequados para o tratamento nutricional de doentes com VIH. Os suplementos nutricionais da presente invenção compreendem pelo menos 2, preferencialmente pelo menos 3 componentes que apoiam a função intestinal do sujeito, estado da glutationa (GSH) e/ou função imunológica. Surpreendentemente, foi descoberto que, escolhendo cuidadosamente combinações de ingredientes nutricionais, vários efeitos secundários relacionados com a nutrição dos infectados com VIH (isto é, sintomas relacionadas com a infecção) podem ser evitados e/ou significativamente reduzidos. Foi descoberto que o efeito era muito melhor quando vários sintomas relacionados com a doença eram marcados ao mesmo tempo do que quando ao doente se lhe deu um dos ingredientes individualmente como tem sido praticado até aos nossos dias.
Um intestino saudável e uma flora intestinal saudável estão relacionados de uma maneira complexa com a função imunológica saudável. Efeitos moduladores imunológicos potenciais por fibras/oligossacarídeos específicos podem ser o resultado indirecto da influência na composição da flora intestinal (efeitos imunológicos de bifidobactérias e tipos de lactobacilos foram documentadas) e/ou na função (fermentação de fibras produz compostos tais como ácidos gordos de cadeia curta que 4/34 células influenciam a função geral e imunológica das intestinais). Surpreendentemente os inventores descobriram que a molécula DC-SIGN das células dendriticas pode ser bloqueada por certos oligossacarideos. Como o bloqueio desta molécula pode prevenir potencialmente a transmissão do VIH, o uso destes oligossacarideos para bloquear o receptor de DC-SIGN e para a produção de composições para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças mediadas por DC-SIGN (em particular VIH e sida) é útil. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições gerais "Oligossacarideos" refere-se a cadeias de hidratos de carbono de unidades monossacarideas com um comprimento de cadeia de entre 1 e 5000, mais preferencialmente entre 2 e 250, mais preferencialmente entre 2 e 50, da forma mais preferida entre 2 e 10. "Grau de polimerização" ou "DP" refere-se ao número total de unidades de sacarídeos numa cadeia de oligossacarideos. O "DP médio" refere-se ao DP médio das cadeias de oligossacarideos numa composição, sem ter em consideração possíveis mono ou dissacarídeos (que se presentes são preferencialmente removidos). O DP médio de uma composição é utilizado para distinguir entre composições. Preferencialmente o grau médio de polimerização das misturas de oligossacarideos é entre 2 e 100, mais preferencialmente entre 3 e 250, por exemplo entre 3 e 50. "Co-administração" de duas ou mais substâncias refere-se à administração destas substâncias a um indivíduo, numa composição ou em composições separadas (kit de partes; como uma composição combinada), que é administrada ao mesmo tempo (simultaneamente) ou num curto intervalo de tempo (uso separado ou sequencial, por exemplo com intervalos de minutos ou horas). 5/34 0 termo "compreendendo" deve ser interpretado como especificando a presença das partes, fases ou componentes descritas, mas não exclui a presença de uma ou mais partes, fases ou componentes adicionais. "Percentagem" ou "média" geralmente refere-se a percentagens de médias em peso, a não ser que o contrário seja especificado ou a não ser que esteja claro que se refere a outra base. "GOS" ou "galacto-oligossacarideos", ou "trans-galacto-oligossacarídeos" ou "TOS" refere-se a oligossacarideos compostos por unidades de galactose. "Tratamento e/ou prevenção do VIH" refere-se à redução significativa ou prevenção de um ou vários sintomas/disfunções relacionadas com a infecção por VIH seleccionados entre a disfunção imunológica, a disfunção intestinal e/ou estado de glutationa baixo. Numa forma de realizar a invenção, o tratamento ou prevenção do VIH refere-se a uma redução significativa (ou uma prevenção completa) da extensão do VIH devido ao bloqueio do receptor DC-SIGN, como será claro do contexto.
Uma "redução ou prevenção significativa" refere-se a uma redução do sintoma (ou extensão do VIH) por pelo menos 5%, 10%, 15%, 30%, 50% ou até 100% em comparação com o controlo dos sujeitos, sem a administração das composições de acordo com a invenção. Os sintomas podem ser medidos como o conhecido na técnica, por exemplo a disfunção imunológica pode ser avaliada medindo a contagem das células CD4+. O bloqueio do receptor DC-SIGN pode ser determinado como no exemplo 1. O objecto da presente invenção é o de prover composições nutricionais para tratar doentes com VIH para melhorar o seu estado nutricional e pelo menos dois, preferencialmente pelo 6/34 menos três sintomas relacionados com o VIH. As composições de acordo com a invenção são particularmente úteis para os doentes com uma contagem de células T CD4+ que está abaixo do nível crítico de cerca de 700 células/μΐ de sangue, quando geralmente o tratamento HAART não é ainda necessário, mas quando os doentes já desenvolveram ou experimentam uma ou mais das disfunções imunológicas, intestinais e/ou relacionadas com a glutationa.
Assim, as composições da presente invenção são adequadas para a prevenção e/ou para o tratamento de uma ou mais disfunções relacionadas com a infecção VIH, em particular: 1. disfunção imunológica, ou seja uma redução da contagem das células T CD4+ que conduzem a uma função imunológica debilitada; 2. disfunção intestinal, isto é problemas intestinais, especificamente má absorção induzida por VIH e diarreia; e/ou 3. estado de glutationa baixo, especificamente níveis baixos de glutationa no sangue e intracelularmente nas células T.
Numa forma preferida de realizar a invenção as composições são adequadas para o tratamento ou para a prevenção de pelo menos disfunção imunológica e estado de glutationa baixo de acordo com as reivindicações. Estas composições compreendem quantidades adequadas de oligossacarídeos assim como de cisterna e/ou fonte de cisteína de acordo com as reivindicações. Noutra forma de realizar a invenção as composições compreendem também quantidades adequadas de um ou mais PUFA(s) e/ou um ou mais compostos biologicamente activos e são adequadas para o tratamento ou para a prevenção das três disfunções acima referidas de acordo com as reivindicações. À medida que os linfócitos T CD4+ são infectados e destruídos por o VIH, a progressão do VIH pode ser monitorizada repetida e 7/34 regularmente medindo a contagem dos linfócitos T CD4+ na circulação. 0 período inicial depois da infecção por VIH, que pode durar de três a mais de dez anos, é caracterizado pelo declínio lento mas gradual na contagem das células T CD4+ totais, sem sintomas aparentes da resistência diminuída a infecções. Os primeiros sinais de complicações infecciosas habitualmente dão-se quando a contagem da célula T CD4+ está abaixo de 700 células /μΐ de sangue. Neste ponto, o indivíduo seropositivo com VIH pode experimentar sintomas respiratórios (tosse, constipações, gripe) e/ou gastrointestinais (desconforto intestinal, diarreia). Estes sintomas são ainda relativamente moderados e podem ser considerados subclínicos; ainda que problemáticos para o indivíduo, normalmente eles não são suficientemente severos para que ele seja hospitalizado ou para que se inicie um tratamento anti-retroviral altamente activo (HAART).
Um dos primeiros tipos de células encontradas pelo tipo 1 do vírus da imunodeficiência humana (VIH-1) depois da transmissão sexual foram as células dendríticas (DC). As DC capturam VIH-1 através dos receptores de lectina tipo C, dos quais o melhor exemplo estudado é DC-SIGN, que medeia a internalização do VIH-1. As DC podem manter o vírus infeccioso durante vários dias e são capazes de transmitir o VIH-1 às células T CD4(+). Como o descrito no exemplo 1, os inventores da presente invenção surpreendentemente descobriram que os oligossacarídeos podem ser ligados às DC-SIGN.
Composições e usos de acordo com a invenção
As composições de acordo com a invenção são adequadas para o tratamento e/ou para a prevenção do VIH e/ou SIDA num sujeito mamífero. Os sujeitos são preferencialmente sujeitos humanos infectados com VIH e compreendendo uma contagem de células CD4+ de aproximadamente 700 células por μΐ de sangue ou menos, mais preferencialmente entre aproximadamente 200 e 700 células por 8/34 μΐ, por exemplo entre aproximadamente 200 e 500 células ou entre aproximadamente 200 e 600 ou 500 e 700 células por μΐ de sangue. Numa forma de realizar a invenção os sujeitos têm uma contagem de células CD4+ de 700 ou menos mas não estão a ser tratados com o tratamento anti-retroviral altamente activo (HAART.
Numa forma de realizar a invenção as composições nutricionais preferencialmente são suplementos alimentares e compreendem oligossacarideos e cisteina e/ou uma fonte de cisteina de acordo com as reivindicações.
Oligossacarideos
As composições de acordo com a invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de oligossacarideos, preferencialmente oligossacarideos ácidos e/ou oligossacarideos neutros como os descritos abaixo.
Os oligossacarideos ácidos compreendem pelo menos um grupo acídico enquanto que os oligossacarideos neutros não têm este grupo acidico. As fibras dietéticas foram extensivamente investigadas enquanto aos seus efeitos benéficos para a saúde. Algumas fibras são insolúveis e não fermentáveis e passam inalteráveis através do intestino. Outros tipos de fibras podem servir como prebióticos, isto é, elas são usadas por bactérias intestinais e estimulam o seu crescimento. Assim, as fibras como a inulina ou os oligossacarideos como os galacto-oligossacarídeos (GOS) e os fruto-oligossacarideos (FOS) foram documentados como estimuladores do crescimento das bifidobactérias e bactérias do ácido láctico, que são importantes para uma flora intestinal saudável.
Oligossacarideos ácidos 9/34 A expressão "oligossacarídeo(s) ácido(s)" refere-se a oligossacarídeos que pelo menos compreende um grupo acídico seleccionado do grupo constituído por ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, grupo de ácido sulfúrico e grupo de ácido fosfórico. Numa forma de realizar a invenção o oligossacarídeo ácido é preferencialmente uma polihexose. Preferencialmente, pelo menos um dos grupos de ácido mencionados anteriormente está situado na unidade de hexose terminal do oligossacarídeo ácido. Preferencialmente o oligossacarídeo ácido tem a estrutura como a representada na figura 1, em que a hexose terminal (esquerda) preferencialmente compreende uma ligação dupla. Preferencialmente o oligossacarídeo ácido contém um ácido carboxílico na unidade de hexose terminal, em que o dito grupo de ácido carboxílico pode ser livre ou esterifiçado. Os métodos para a fabricação de hidrolisados de pectina esterificada que podem ser usados adequadamente no presente uso e composição estão providos nos Pedidos Internacionais de Patente WO 01/60378 e/ou WO 02/42484.
Outras unidades de hexose além da(s) unidade(s) de hexose terminal são preferencialmente unidades de ácido urónico, ainda mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. Os grupos de ácido carboxílico nestas unidades podem ser livres ou (parcialmente) esterifiçadas, e preferencialmente pelo menos 10% é metilado (ver abaixo). 10/34
Fig. 1. Oligossacarídeo de ácido polimérico
onde: R é preferencialmente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, grupo hidróxi ou ácido, preferencialmente hidróxi; e pelo menos um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa o ácido N-acetilneuramínico, o ácido N-glicoloilneuramínico, o ácido carboxílico livre ou esterifiçado, o grupo de ácido sulfúrico e o grupo de ácido fosfórico, e representando a parte restante de R2, R3, R4 e R5 hidróxi e/ou hidrogénio. Preferencialmente um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa o ácido N-acetilneuramínico, o ácido N-glicoloilneuramínico, o ácido carboxílico livre ou esterifiçado, o grupo de ácido sulfúrico ou o grupo de ácido fosfórico, e a parte restante representa hidróxi e/ou hidrogénio. Ainda mais preferencialmente um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa o ácido carboxílico livre ou esterificado e representando a parte restante de R2, R3, R4 e R5 hidróxi e/ou hidrogénio; e n é um número inteiro e refere-se a um número de unidades de hexose (ver também grau de polimerização, abaixo), gue pode ser gualguer unidade de hexose. Adeguadamente n é um número inteiro entre 1 e 5000. Preferencialmente a(s) unidade(s) de hexose é/são uma unidade de ácido urónico. 11/34
Da forma mais preferível Ri, R2 e R3 representam hidróxi, R4 representa hidrogénio, R5 representa ácido carboxílico, n é qualquer número entre 1 e 250, preferencialmente entre 1 e 10 e a unidade de hexose é um ácido galacturónico. A detecção, a medição e a análise dos oligossacarídeos ácidos preferidos como os usados na presente invenção são dados nos Pedidos de Patente anteriores em nome do Titular nos quais estão descritos os oligossacarídeos ácidos, isto é o Pedido
Internacional de Patente WO 01/60378.
Preferencialmente, o oligossacarídeo ácido tem uma, preferencialmente duas, unidades de ácido urónico terminal, as quais podem ser livres ou esterifiçadas. Preferencialmente a unidade de ácido urónico terminal é seleccionada do grupo constituído por ácido galacturónico, ácido glucurónico, ácido gulurónico, ácido idurónico, ácido manurónico, ácido riburónico e ácido alturónico. Estas unidades podem ser livres ou esterifiçadas. Numa forma de realizar a invenção, a unidade de hexose terminal tem uma ligação dupla, a qual está preferencialmente situada entre a posição C4 e C5 da unidade de hexose terminal. Preferencialmente uma das unidades de hexose terminal compreende a ligação dupla. A hexose terminal (por exemplo ácido urónico) preferencialmente tem uma estrutura de acordo com a figura 2.
Fig. 2. Grupo ácido de hexose terminal preferido
R n 12/34 onde : R é preferencialmente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidróxi ou o grupo ácido, preferencialmente hidróxi (ver acima); e pelo menos um é seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-gl icoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, um grupo de ácido sulfúrico e um grupo de ácido fosfórico, e representando a parte restante de R2, R3, R4 e R5 hidróxi e/ou hidrogénio. Preferencialmente um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido N- acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, um grupo de ácido sulfúrico e um grupo de ácido fosfórico, e a parte restante de R2, R3, R4 e R5 representa hidróxi e/ou hidrogénio. Ainda mais preferencialmente um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido carboxílico livre ou esterificado e a parte restante de R2, R3, R4 e R5 representa hidróxi e/ou hidrogénio; e n é um número inteiro e refere-se a um número de unidades de hexose (ver também grau de polimerização, abaixo), que pode ser qualquer unidade de hexose. De maneira adequada n é um número inteiro entre 1 e 5000 que representa o número de unidades de hexose, sendo as ditas unidades de hexose preferencialmente unidades de ácido urónico, sendo ainda mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. Os grupos de ácido carboxílico nestas unidades podem ser livres ou esterifiçados (parcialmente), e preferencialmente são pelo menos parcialmente metilados.
Mais preferencialmente, R2 e R3 representam hidróxi, R4 representa hidrogénio e R5 representa ácido carboxílico livre ou esterificado.
Numa forma de realizar a invenção as composições compreendem um único tipo de oligossacarídeo ácido (com um grau de 13/34 polimerização uniforme), enquanto que noutra forma de realizar a invenção as composições compreendem uma mistura de oligossacarideos ácidos que têm graus de polimerização (DP) diferentes e/ou compreendem as unidades de hexose terminal insaturadas assim como as saturadas. Preferencialmente pelo menos 5%, mais preferencialmente pelo menos 10%, ainda mais preferencialmente pelo menos 25% das unidades de hexose terminal da unidade de hexose insaturada do oligossacarideo ácido (ver por exemplo figura 2). Como cada oligossacarideo ácido individual preferencialmente compreende só uma unidade de hexose terminal insaturada, preferencialmente não mais de 50% das unidades de hexose terminal é uma unidade de hexose insaturada (isto é, compreende uma ligação dupla)
Preferencialmente, uma mistura de oligossacarideos ácidos contém entre 2 e 50% de unidades de hexose insaturadas tendo como base a quantidade total de unidades de hexose, preferencialmente entre 10 e 40%. O oligossacarideo ácido como é usado no método da presente invenção tem um grau de polimerização (DP) entre 1 e 5000, preferencialmente entre 1 e 1000, mais preferencialmente entre 2 e 250, ainda mais preferencialmente entre 2 e 50, da forma mais preferida entre 2 e 10. Se é usada uma mistura de oligossacarideos ácidos com graus de polimerização diferentes, preferencialmente o DP médio da mistura de oligossacarideos ácidos está entre 2 e 1000, mais preferencialmente entre 3 e 250, ainda mais preferencialmente entre 3 e 50. Ver também figura 1, em que a soma de "n" com a unidade terminal (isto é, n+1) representa o grau de polimerização. Foi descoberto que um DP mais baixo dos oligossacarideos melhorará a palatabilidade e resultará num produto com viscosidade reduzida se o oligossacarideo ácido for administrado na forma liquida. O oligossacarideo ácido pode ser um hidrato de carbono homogéneo ou heterogéneo. 14/34
Os oligossacarídeos ácidos usados na invenção são preferencialmente preparados a partir da pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, hidratos de carbono bacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fuco-oligossacarídeos ou carragenina, preferencialmente de pectina e/ou alginato. Os oligossacarídeos ácidos podem ser preparados com os métodos descritos no Pedido Internacional de Patente WO 01/60378, por exemplo por hidrólise química ou enzimática ou hidrólise parcial, ver páginas 8 e 9.
Os alginatos são polímeros lineares não ramificados contendo resíduos de ácido D-manurónico ligado em β-(1—>4) e de ácido L-gulurónico ligado em a-(l—» 4) com uma gama ampla de pesos moleculares médios (100 - 100000 resíduos). Fontes adequadas de alginato incluem algas e alginatos bacterianos. A pectina está dividida em duas categorias principais: pectina de alta metoxilação, que se caracteriza por um grau de metoxilação acima de 50% e pectina de baixa metoxilação com um grau de metoxilação abaixo de 50%. Como utilizado na presente invenção "grau de metoxilação" (também referido como DE ou "grau de esterif icação") deve ser entendido como a extensão a que os grupos de ácido carboxílico livre contidos na cadeia de ácido poligalacturónico foram esterifiçados (por exemplo, por metilação). Preferencialmente o oligossacarídeo ácido da presente invenção é obtido a partir da pectina de alta metoxilação.
Os oligossacarídeos ácidos são preferencialmente caracterizados por um grau de metoxilação acima de 20%, preferencialmente acima de 50% ainda mais preferencialmente acima de 70%. Preferencialmente os oligossacarídeos ácidos têm um grau de metilação acima de 20%, preferencialmente acima de 50% ainda mais preferencialmente acima de 70%. 15/34 ácido(s) é/são preferencialmente entre 10 mg e 100 gramas por mg e 50 gramas por dia, ainda e 20 gramas por dia. 0(s) oligossacarídeo(s) administrado(s) numa quantidade dia, preferencialmente entre 100 mais preferencialmente entre 0.5
Oligossacarideos neutros
Como o acima mencionado, as composições também compreendem um ou mais oligossacarideos neutros adicionalmente a um ou mais oligossacarideos ácidos. O oligossacarídeo neutro é seleccionado do grupo constituído por galacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo, trans-galacto-oligossacarídeo, xilo-oligossacarídeo, lactosacarose e arabino-oligossacarídeos. Preferencialmente, o oligossacarídeo neutro é seleccionado do grupo constituído por galacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo e trans-galacto-oligossacarídeo.
Preferencialmente a composição compreende dois oligossacarideos diferentes quimicamente neutros, um seleccionado do grupo constituído por oligossacarídeo baseado na galactose neutra e um seleccionado do grupo de oligossacarídeo baseado na frutose e/ou na glicose.
Mais preferencialmente a composição compreende fruto-oligossacarídeo e pelo menos um oligossacarídeo seleccionado de trans-galacto-oligossacarídeo e galacto-oligossacarídeo.
As quantidades diárias preferidas de oligossacarideos neutros estão entre 10 mg e 100 gramas por dia, preferencialmente entre 100 mg e 50 gramas por dia, ainda mais preferencialmente entre 0.5 e 20 gramas por dia.
Preferencialmente é usada uma composição que compreende oligossacarideos neutros e ácidos em que pelo menos 15% dos oligossacarideos totais compreendem oligossacarideos ácidos mais 16/34 preferencialmente entre 10 e 90% e da forma mais preferida entre 25 e 75%. Preferencialmente é usada uma composição em que pelo menos 25% dos oligossacarideos são oligossacarideos ácidos compreendendo pelo menos uma unidade de ácido urónico terminal.
Cisteína ou fonte de cisterna
As composições providas compreendem os oligossacarideos como os acima descritos e adicionalmente uma quantidade adequada de cisteína e/ou fonte de cisteína. Na presente invenção a frase "fonte de cisteína" refere-se a todos os compostos que contêm uma cisteína biologicamente disponível, em qualquer forma de acordo com as reivindicações e é calculada como a quantidade de aminoácido de cisteína que está presente num composto, ou que pode ser derivado de um composto no corpo depois da ingestão, numa base molar.
Como o dito abaixo "equivalente de cisteína" refere-se a uma quantidade de cisteína como tal ou a uma quantidade de cisteína que está presente numa fonte de cisteína. Por exemplo 100 mg de NAC (N-acetilcisteína; PM= 163.2) é equivalente a 74 mg de cisteína (PM 121.15). Assim 100 mg de NAC é equivalente a 74 mg de cisteína. De forma similar isto pode ser aplicado às proteínas ou aos peptídeos. Quando um peptídeo (PM = xDalton) contém 3 aminoácidos de cisteína (3yDalton), então 100 mg deste peptídeo é equivalente a 100x3Y/X mg de cisteína. Assim lOOmg deste peptídeo é 300y/x mg de equivalente de cisteína.
Fontes adequadas de cisteína de acordo com a invenção são, por exemplo, proteínas em forma desnaturada e/ou não desnaturada como por exemplo o soro do leite. As proteínas de ovo são ricas em cisteína e portanto são também adequadas. Além disso, podem ser usados equivalentes de cisteína sintéticos, isto é cisteína, N-acetilcisteína e/ou diacetilcisteína. 17/34
Aos sujeitos infectados com VIH é adequadamente administrada uma dose diária de pelo menos 100 mg de equivalente de cisteina, preferencialmente pelo menos 200, 400, ou 600 mg de equivalente de cisteina por dia, mais preferencialmente pelo menos 1000 mg de equivalente de cisteina por dia. Será entendido que uma dose diária pode ser subdividida em 2, 3 ou mais unidades de dose tomadas várias vezes ao dia.
Ainda noutra forma de realizar as composições de acordo com a invenção compreendem um ou mais compostos que estimulam os níveis de glutationa: por exemplo ácido lipóico, piruvato, oxaloacetato, oxaloaspartato, são capazes de estimular os níveis de glutationa. Estes compostos estimuladores do nível da glutationa podem ser adicionalmente usados com a cisteina.
Noutra forma de realizar a invenção as composições compreendem um ou mais oligossacarídeos e cisteina e/ou fonte de cisteina também compreendem um ou mais PUFAs e/ou um ou mais compostos biologicamente activos, como por exemplo os compostos encontrados no leite ou microrganismos probióticos.
Microrganismo probiótico
Microrganismo probiótico significa um microrganismo que beneficamente afecta um doente com VIH melhorando o seu equilíbrio microbiano intestinal (Fuller, R. J. Applied
Bacteriology, 1989;66:365-378). O microrganismo probiótico pode ser seleccionado de um ou mais microrganismos adequados para o consumo humano e que seja capaz de melhorar o equilíbrio microbiano no intestino. Preferencialmente, a presente composição contém entre 104 e 1012, mais preferencialmente entre 105 e 1011, da forma mais preferida entre 107 e 5xl010 de unidades formadoras de colónias (cfu) de bactérias probióticas por grama
de oligossacarídeo de ácido urónico com um DP entre 2 e 100. A presente composição contém preferencialmente entre 102 e 1013 de unidades formadoras de colónias (cfu) de bactérias probióticas 18/34 por grama de peso em seco da presente composição, preferencialmente entre 104 e 1012, mais preferencialmente entre 105 e IO10, da forma mais preferida entre 105 e lxlO9 cfu. A dose de bactérias probióticas de acordo com a presente invenção é preferencialmente entre 102 e 1013, mais preferencialmente entre 105 e 1011, da forma mais preferida entre 108 e 5xl010 de unidades formadoras de colónias (cfu) por dia. Preferencialmente são usadas bactérias vivas ou viáveis, mas podem ser também usadas bactérias mortas ou fragmentos bacterianos.
Preferencialmente a composição da presente invenção compreende bactérias do género Lactobacillus e/ou Bifidobacterium.
Preferencialmente a composição compreende uma Bifidobacterium seleccionada do grupo constituído por B. longum, B. breve e B. bifidum e/ou um Lactobacillus seleccionado do grupo constituído por L. casei, L. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus e L. plantarum. Da forma mais preferida, a composição da presente invenção compreende Bifidobacterium breve e/ou Lactobacillus paracasei.
Bifidobacterium breve é uma bactéria gram-positiva, anaeróbica em forma de barra. Preferencialmente B. breve da presente invenção tem pelo menos 95% de identidade de sequência de ácidos nucleicos da sequência de ARNr 16 S quando comparada com a estirpe do tipo de B. breve ATCC 15700, mais preferencialmente pelo menos 97%, 98%, 99% ou mais de identidade de sequência como o definido por Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst.
Bacteriol. 44:846-849. A identidade de sequência de ácidos nucleicos é calculada para duas sequências de nucleotídeos,
quando optimamente alinhadas, usando os programas GAP ou BESTFIT
usando parâmetros por defeito. Os parâmetros por defeito de GAP são utilizados, com uma penalização de criação de GAP = 50 (nucleotídeos) / 8 (proteínas) e com a penalização de extensão de GAP = 3 (nucleotídeos) / 2 (proteínas). Para os nucleotídeos, a matriz de pontuação por defeito usada é nwsgapdna (Henikoff &
Henikoff, 1992, PNAS 89, 915-919). É evidente que quando é dito 19/34 que as sequências de ARN são essencialmente afins ou têm um certo qrau de identidade de sequência com as sequências de ADN, a timina (T) na sequência de ADN é considerada igual ao uracilo (U) na sequência de ARN. Os alinhamentos das sequências e as pontuações para a percentagem de identidade de sequência podem ser determinados usando programas de computador, como por exemplo o GCG Wisconsin Package, versão 10.3, comercializado por Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752, USA ou EMBOSSwin v. 2.10.0. A Bifidobacterium usada na presente invenção hibridiza preferencialmente com a sonda de B. Breve e dá um sinal com o método de ensaio de nuclease em 5' como o descrito no Pedido divisionário Internacional de Patente PCT/NL2004/000748 e o Pedido divisionário da Patente europeia 05075486.0 em nome do Titular da presente invenção. De acordo com uma forma de realização preferida, a composição da presente invenção contém pelo menos uma B. breve seleccionada do grupo constituído por B. breve Bb-03 (Rhodia), B. breve M16-V (Morinaga) , B. breve R0070 (Institute Roseli, Lallemand), DSM 20091, e LMG 11613. Da forma mais preferida, a B. breve é B. breve M-16V (Morinaga).
Numa forma de realização preferida, a composição da presente invenção compreende Lactobacillus paracasei. Preferencialmente a estirpe L. paracasei da presente tem pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, 98%, 99% ou mais de identidade de sequência de ácidos nucleicos da sequência de ARNr 16S quando é comparada com a estirpe de tipo de L. paracasei ATCC 25032 como o acima definido. O Lactobacillus usado na presente invenção hibridiza preferencialmente com a sonda de L. paracasei e dá um sinal com o método de ensaio de nucleasa em 5' como o descrito no Pedido divisionário da Patente europeia 05075486.0 em nome do Titular da presente invenção. De acordo com uma forma preferida de realização, a composição da presente invenção contém pelo menos uma L. paracasei seleccionada do grupo constituído por L. paracasei F19 (Arla, Sweden), L. paracasei 20/34 LAFTI L26 (DSM Food Specialties, the Netherlands) e L. paracasei CRL 431 (Chr. Hansen, Denmark), LMG 12165 e LMG 11407. Ácidos gordos poliinsaturados:
Surpreendentemente, os inventores da presente invenção descobriram que o ácido eicosapentanóico (EPA, n-3) e o ácido gama linolénico (GLA, n-6) reduzem eficazmente a permeabilidade da barreira intestinal inflamatória. Assim é provida uma composição adequada para melhorar a integridade da barreira intestinal, que compreende (adicionalmente aos oligossacarideos e à cisteína e/ou fonte da cisteina) EPA e/ou GLA. Baseados nas vias bioquímicas podemos supor que também outras combinações de ácidos gordos são também eficazes. Assim, são também providas composições que compreendem um ou mais de outros PUFAs ou misturas destes. Por exemplo pode ser usada uma mistura de qualquer um de EPA, ácido docosahexaenóico (DHA n-3), ácido dihomo-gama linolénico (DGLA, C20:3n-6), ácido estearidónico (STA, C18:4n-4), ácido alfa linolénico (ALA, C18:3n-3), (ácido docosapentaenóico (DPA, C22:5n-3), ácido eicosatetranóico (C20:4n-3) e/ou ácido araquidónico (AA; n-6).
Adequadamente é usada uma dose diária relativamente alta de ácidos gordos poliinsaturados. Numa forma de realizar a invenção são usados pelo menos aproximadamente 25 %en, preferencialmente pelo menos aproximadamente 30 %en, mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 35%en de uma mistura de gorduras que compreende n-3 e/ou n-6 ácidos gordos (%en é a abreviatura de percentagem de energia e representa a quantidade relativa com que cada constituinte contribui para o valor calórico total da preparação). Quantidades preferidas diárias são pelo menos 1 grama de PUFA, mais preferencialmente entre 1-50 gramas de PUFA, mais preferencialmente entre 5 e 25 gramas de PUFA e a quantidade mais preferida é uma entre 7.5 e 15 gramas de PUFA. 21/34
Uma mistura óptima de gordura pode por exemplo compreender 40% de óleo de borragem e 60% de óleo de peixe. O rácio de ácido gordo η-3/η-β está então entre 1-2 e a percentagem em peso de n-3 está entre 20-40, e a de n-β está entre 15-35 do teor de ácido gordo total. O óleo de borragem pode ser substituído parcial ou totalmente por óleo de onagra.
Portanto as quantidades preferidas diárias são pelo menos 0.1 gramas de EPA e 0.05 gramas de GLA, mais preferencialmente entre 0.1 e 5 gramas de EPA e entre 0.05 e 2.5 gramas de GLA, mais preferencialmente entre 0.5 e 2.5 gramas de EPA e entre 0.25 e 1.25 gramas de GLA e a quantidade mais preferida é uma quantidade entre 0.75 e 1.5 gramas de EPA e entre 0.3 7 e 0.75 gramas de GLA.
Ingredientes biologicamente activos
As composições de acordo com a invenção podem também compreender uma ou mais moléculas biologicamente activas, preferencialmente componentes que se encontram de forma natural no leite. Estes incluem factores de crescimento, imunoglobulinas, e outros componentes do leite ou componentes derivados do leite. A. Factores do crescimento
Foi descoberto que os factores de crescimento do leite são benéficos para a saúde intestinal. A transformação do factor beta de crescimento, do factor de crescimento tipo insulina e dos factores de crescimento de queratinócitos são os exemplos mais importantes dos factores de crescimento do leite. Portanto, numa forma de realizar a invenção as composições também compreendem um ou mais factores de crescimento, por exemplo aproximadamente entre 1 e 500 μρ de factores de crescimento por dia. 22/34 B. Imunoglobulinas
As imunoglobulinas têm demonstrado que protegem contra as infecções intestinais e as composições de acordo com a invenção adequadamente compreendem uma dose diária entre 0.1 e 10 g de imunoglobulinas C. Outros ingredientes
Foi também descoberto que outros ingredientes bioactivos obteníveis do leite por exemplo nucleotídeos, ácidos gordos, oligossacarídeos têm um efeito benéfico na função de barreira intestinal e podem portanto ser adequadamente utilizados na fabricação das composições. D. Colostro
Numa forma de realizar a invenção as composições compreendem colostro. O colostro é o fluido anterior à formação do leite
segregado pelas glândulas mamárias das mães mamíferas depois de ter dado à luz, em particular as vacas depois do parto. O colostro contém muitos ingredientes do leite biologicamente activos e é portanto uma excelente fonte de moléculas activas biologicamente. Sendo o colostro uma fonte de proteína, este tem a vantagem adicional de prover cisteína. Para que possa ter efeitos benéficos nos doentes com VIH pelo menos aproximadamente 5 gramas de colostro são providos numa base diária, preferencialmente pelo menos aproximadamente 10 gramas, mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 20 g por dia ou mais.
Os extractos das proteínas do leite, como por exemplo um extracto do factor de crescimento do soro de leite como o descrito no Pedido de Patente europeia EP0545946 ou um extracto de caseína como o descrito no pedido Internacional de Patente W002083164, a imunoglobulina, concentrados de lactoferrina ou 23/34 outras fracções de soro de leite concentradas podem também ser usados para melhorar a função da barreira do intestino dos doentes com VIH.
Entender-se-á que as moléculas ou os componentes biologicamente activos podem ser obtidos usando uma variedade de métodos. Muitos deles estão comercialmente disponíveis, ou podem ser feitos sinteticamente, por tecnologia do ADN recombinante ou podem ser (parcialmente) purificados ou extraídos de fontes naturais tais como o leite. Também podem ser usadas misturas de quaisquer das moléculas ou componentes biologicamente activos que compreendem estas moléculas.
Composições adequadas para bloquear os receptores de DC-SIGN
Composições para serem usadas no tratamento e/ou na prevenção de doenças com VIH ou SIDA mediadas por DC-SIGN são providas. Estas composições compreendem uma quantidade adequada de oligossacarídeos, de acordo com as reivindicações especialmente oligossacarídeos ácidos como o acima descrito e no exemplo 1. Os oligossacarídeos que têm um valor IC50 de aproximadamente 1000, 600, 400, mais preferencialmente 200 μρ/ιηΐ ou menos, como por exemplo 150, 100, 50, 25 μρ/ιηΐ ou menos são os preferidos. O valor IC 50 pode ser determinado usando métodos conhecidos na técnica (ver exemplos 1).
Estas composições adicionalmente compreendem também cisteína e/ou fonte de cisteína de acordo com as reivindicações, PUFAs, etc., como o descrito em alguma parte da presente invenção. Os oligossacarídeos podem ser formulados como uma composição farmacêutica ou como uma composição alimentar ou de suplemento alimentar (como o descrito na presente invenção abaixo para as composições que compreendem oligossacarídeos e cisterna e/ou fonte de cisteína). 24/34
Uma orientação em relação às formulações farmacêuticas que são adequadas para vários tipos de administração encontram-se em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
Composições nutricionais e suplementos alimentares
Foi descoberto que os oligossacarideos e a cisteina e/ou fonte de cisteina podem ser vantajosamente aplicados nos alimentos, como por exemplo alimentos para bebés e alimentos clinicos. Preferencialmente, estes alimentos compreendem lipidos, proteínas e hidratos de carbono e podem ser administrados numa forma líquida ou sólida. A expressão "alimento líquido" como é usada na presente invenção inclui alimentos secos (por exemplo pó) que são acompanhados de instruções de como misturar a dita mistura de alimentos secos com um líquido adequado (por exemplo água) . Os alimentos sólidos incluem alimentos na forma de um suplemento em barra com uma actividade de água entre 0.2 e 0.4. A actividade da água pode ser definida como o rácio entre a pressão do vapor de água de um produto e a pressão do vapor de água pura à mesma temperatura. 0 produto sólido deve cumprir o objectivo para a actividade da água ou de contrário o produto não será estável. Também são providos alimentos semi-sólidos e suplementos alimentares.
Portanto, a presente invenção refere-se também a uma composição nutricional que para além dos oligossacarideos da presente invenção e a cisteina e/ou a fonte de cisteina de acordo com as reivindicações preferencialmente compreende entre 15 e 50%en de lipidos, entre 25 e 60%en de proteínas, entre 15 e 45%en de hidratos de carbono. No contexto desta invenção deverá ser entendido que os oligossacarideos nas composições da presente invenção não fornecem calorias e portanto não se incluem na %en nela mencionado. Todas as proteínas, peptídeos, aminoácidos contribuem para as calorias e portanto estão incluídas na %en nela mencionado. Numa forma de realizar a invenção a composição 25/34 nutricional compreende entre 15 e 50%en de lípidos, entre 25 e 60 %en de proteínas e entre 15 e 45%en de hidratos de carbono. Noutra forma de realização a composição nutricional da presente invenção compreende entre 15 e 50%en de lípidos, entre 35 e 60%en de proteínas e entre 15 e 45%en de hidratos de carbono.
Preferencialmente os lípidos que têm um alto teor de EPA ou GLA são os usados. O óleo de peixe e o óleo de borragem ou de onagra são as fontes preferidas destes ácidos gordos poliinsaturados.
Uma fonte de hidratos de carbono digerível pode ser adicionada à fórmula nutricional. Ela preferencialmente provê aproximadamente entre 25% e aproximadamente 40% da energia da composição nutricional. Qualquer (fonte de) hidratos de carbono adequada pode ser usada, por exemplo sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, e maltodextrinas, e misturas destes.
Preferencialmente vitaminas e minerais estão presentes em quantidades como as requeridas pelos os regulamentos da FSMP.
Em muitos pacientes com VIH que recebem alimentos líquidos o seu maior problema é a diarreia. Foi descoberto que os problemas das fezes foi reduzido quando da administração dos oligossacarídeos da presente invenção como uma composição seca nutricional ou como uma composição líquida nutricional que tem uma osmolaridade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferencialmente entre 100 e 400 mOsm/kg.
Tendo em vista o acima exposto, preferencialmente a composição nutricional não fornece demasiadas calorias. Portanto, a composição nutricional preferencialmente não contém mais do que 500 kcal/dose diária, mais preferencialmente entre 200 e 400 kcal/dose diária e mais preferencialmente entre 250 e 350 kcal/dose diária. 26/34
De acordo com o acima disposto, a presente invenção refere-se a uma composição nutricional de acordo com as reivindicações que compreende: a) pelo menos oligossacarídeos ácidos preferencialmente numa quantidade tal como entre 10 mg e 100 gramas por dia, preferencialmente entre aproximadamente 100 mg e 50 gramas por dia, ainda mais preferencialmente entre aproximadamente 0.5 e 20 gramas que são fornecidas numa dose diária, e b) cisteina e/ou fonte de cisteina, preferencialmente em que pelo menos 0.1 g de equivalente de cisteina é administrada numa dose diária, e opcionalmente c) um ou mais ingredientes biologicamente activos (por exemplo colostro) e/ou PUFA (por exemplo EPA e/ou GLA) , preferencialmente em que pelo menos 1 grama de PUFA, mais preferencialmente entre 1 e 50 gramas de PUFA, mais preferencialmente entre 5 e 25 gramas de PUFA e ainda mais preferencialmente entre 7.5 e 15 gramas de PUFA são administradas numa doses diária, também preferencialmente pelo menos 0.1 gramas de EPA e 0.05 gramas de GLA, mais preferencialmente entre 0 .1 e 5 gramas de EPA e entre 0.05 e 2.5 gramas de GLA, mais preferencialmente entre 0.5 e 2.5 gramas de EPA e entre 0.25 e 1.25 gramas de GLA e ainda mais preferencialmente entre 0.75 e 1.5 gramas de EPA e entre 0.37 e 0.75 gramas de GLA são administradas numa dose diária.
Numa forma de realizar a invenção a composição nutricional compreende entre 15 e 50%en de lípidos, entre 35 e 60%en de proteínas, entre 15 e 45%en de hidratos de carbono, oligossacarídeos ácidos e cisteina e/ou fonte de cisteina em que a fonte de cisteina é seleccionada do grupo constituído por NAC, soro de leite, colostro, proteínas de ovo ou misturas destes. 27/34 A composição nutricional está preferencialmente na forma de ou é administrada como um suplemento alimentar. Esta composição nutricional ou suplemento alimentar pode ser vantajosamente usada num método para tratar doentes com VIH, compreendendo o dito método a administração da dita composição ou do dito suplemento a um mamífero, preferencialmente a um humano infectado com VIH.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. A não ser que seja indicado o contrário, a prática da invenção empregará o conhecimento convencional Standard da biologia molecular, farmacologia, imunologia, virologia, microbiologia ou bioquímica.
Estas técnicas foram descritas por Sambrook & Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, in Volumes 1 and 2 of Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology,
Current Protocols, USA and Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985), Microbiology: A Laboratory Manual (6th Edition) by James
Cappuccino, Laboratory Methods in Food Microbiology (3rd edition) by W. Harrigan (Author) Academic Press.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Bloqueio da ligação DC-SIGN e Fc com oligossacarídeos ácidos e GOS
Foi mostrado que o bloqueio de DC-SIGN impede a translocação vírica das células dendríticas para as células T CD4. Surpreendentemente os inventores descobriram que os oligossacarídeos podem bloquear DC-SIGN com eficácia diferente. Os oligossacarídeos ácidos (AOS), como o hidrolisado de pectina, são os mais potentes como o mostrado no quadro 1. Estes 28/34 resultados mostram que AOS pode impedir a ligação de fragmentos de Fc a DC-SIGN a uma concentração mínima.
QUADRO 1. EFICÁCIA DA LIGAÇÃO DC-SIGN COM OLIGOSSACARÍDEOS
Oligossacarídeo I.C. 50 ^g/ml)
Oligossacarídeo ácido (hidrolisado de pectina) 200
Galacto-oligossacarídeos (Trans-Galacto-oligossacarídeos) 600
Fruto-oligossacarídeo (Inulina HP) >1000
Material e métodos:
As preparações de oligossacarídeos foram revestidas em placas ELISA em diluições em série. A ligação DC-SIGN a Fc foi medida numa ELISA usando anti-DC-SIGN-Fc e foi visualizada adicionando um anticorpo secundário marcado. A OD foi medida com um espectrofotómetro (Becton Dickinson) depois de 20 minutos de incubação. Os resultados estão representados como a concentração inibidora a 50% de inibição.
Exemplo 2. Composição de uma barra nutricional
Matéria-prima Código g/dia proteína g/lOOg Colostro SR 20.00 15.00 27.38 Óleo de borragem (Ropufa 25 n-6) 2000342 4.00 0.00 5.48 Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 8.21 Galacto-oligossacarídeos 2001189 15.38 0.00 21.06 (Elixir ou xarope) Inulina (Raftiline HP) 2001190 0.79 0.00 1.08 Oligossacarídeos ácidos SR 8.54 0.11 11.69 (hidrolisado de pectina) N-acetilcisteína SR 1.83 1.34 2.50 Fructosestroop JJ 13.20 0.00 18.07 Glicerina JJ 3.30 0.00 4.52 kcal por dia %en energia em proteínas 66 26.9 energia em hidratos de carbono 82 33.4 energia em gordura 97 39.7 SOMA 245
Exemplo 3. Composição de uma barra nutricional
Hidratos
Matéria-prima Código g/dia proteína de carbono Gordura g/lOOg Colostro SR 20.00 15.00 2.10 0.80 21.04 Óleo de borragem 2000342 4.00 0.00 0.00 4.00 4.21 (Ropufa 25 n-6) Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 0.00 6.00 6.31 Galacto-oliqossacarideos 2001189 15.38 0.00 4.78 0.00 16.18 (Elixir ou xarope) Inulina (Raftiline HP) 2001190 0.79 0.00 0.00 0.00 0.83 Oligossacarideos ácidos SR 8.54 0.11 0.09 0.00 8.98 (hidrolisado de pectina) Pó de membrana de 21.09 16.87 0.00 0.00 22.19 casca de ovo Fructosestroop JJ 15.40 0.00 11.92 0.00 16.20 Glicerina JJ 3.85 0.00 3.83 0.00 4.05 SOMA 95.05 31.98 22.72 10.80 100.00 kcal por dia %en por energia em proteínas 128 40.5 135 energia em hidratos de carbono 91 28.8 96 energia em gorduras 97 30.8 102 SOMA 316 332
Exemplo 4. Composição em pó
Hidratos
Matéria-prima Código g/dia proteína de Gordura g/lOOg carbono Colostro SR 20.00 15.00 2.10 0.80 29.39 Óleo de borragem 2000342 4.00 0.00 0.00 4.00 5.88 (Ropufa 25 n-6) Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 0.00 6.00 8.82 30/34 Pó GOS/MD DE2 2001189 14.78 0.00 7.66 0.00 21.72 Inulina (Raftiline HP) 2001190 0.79 0.00 0.00 0.00 1 .16 Oligossacarídeos ácidos SR 8.54 0.11 0.09 0.00 12.55 (hidrolisado de pectina) N-acetilcisteína SR 1.83 1.34 0.00 0.00 2.69 MD DE47 MM 7.00 0.01 6.75 0.02 10.29 MD DE47 MM 5.00 0.01 4.82 0.01 7.35 SSL (emulsionante) SHS 0.11 0.00 0.00 0.11 0.17 SOMA 68.05 16.46 21.41 10.94 100.00 kcal por dia %en por lOOg kcal energia em proteínas 66 26.3 97 energia em hidratos de carbono 86 34.3 126 energia em gorduras 98 39.4 145 SOMA 250 367 Exemplo 5. Composição em pó
Matéria-prima Código g/dia proteína Hidratos de Gordura g/lOOg Colostro SR 20.00 15.00 carbono 2.10 0.80 19.95 Óleo de borragem 2000342 4.00 0.00 0.00 4.00 3.99 (Ropufa 25 n-6) Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 0.00 6.00 5.98 GOS/Maltodextrina 2001189 14.78 0.00 7.66 0.00 14.74 (Pó MD DE2) Inulina (Raftiline HP) 2001190 0.79 0.00 0.00 0.00 0.79 Oligossacarídeos ácidos SR 8.54 0.11 0.09 0.00 8.52 (hidrolisado de pectina) AIfa-lactalbumina 34.03 31.21 0.17 0.17 33.94 (Davisco) Maltodextrina DE47 MM 7.00 0.01 6.75 0.02 6.98 Maltodextrina DE47 MM 5.00 0.01 4.82 0.01 4.99 SSL (emulsionante) SHS 0.11 0.00 0.00 0.11 0.11 SOMA 100.25 46.33 21.58 11.11 100.00 31/34 kcal por dia %en por lOOg kcal energia em proteínas 185 49.9 185 energia em hidratos de carbono 86 23.2 86 energia em gorduras 100 26.9 100 SOMA 372 371 Exemplo 6. Composição nutricional líquida Hidratos Matéria-prima Código g/dia prote ína de Gordura g/lOOg carbono Óleo de borragem 2000342 4.00 0.00 0.00 4.00 10.67 (Ropufa 25 n-6) Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 0.00 6.00 16.0 Galacto-oligossacarídeos 2001189 15.38 0.00 4.78 0.00 41.01 (Elixir ou xarope) Inulina (Raftiline HP) 2001190 0.79 0.00 0.00 0.00 2.11 Oligossacarídeos ácidos SR 8.54 0.11 0.09 0.00 22.77 (hidrolisado de pectina) Pó de membrana de SR 21.09 16.87 0.00 0.00 56.24 casca de ovo WPH (peptídeo de cisteína) SR 0.00 0.00 0.00 0.00 Maltodextrina (DE47) MM 18.80 0.02 18.12 0.05 50.13 SOMA 74.60 17.00 22.99 10.05 198.93 kcal por dia %en por energia em proteínas 68 27.2 181 energia em hidratos de carbono 92 36.7 245 energia em gorduras 90 36.1 241 SOMA 250 367
Exemplo 7. composição nutricional líquida
Hidratos
Matéria-prima Código g/dia proteína de carbono Gordura g/lOOg Óleo de borragem (Ropufa 25 n-6) 2000342 4.00 0.00 0.00 4.00 10.67 Óleo de EPA-DHA (Maruha) 2001292 6.00 0.00 0.00 6.00 16.00 Galacto-oligossacarídeos 2001189 15.38 0.00 4.78 0.00 41.01 32/34 (Elixir ou xarope)
Raftiline HP (Inulina) 2001190 0.79 0.00 0. 00 0.00 2.11 AOS (hidrolisado de SR 8.54 0.11 0. 09 0.00 22.77 pectina) WPH (peptídeo de cisteína) SR 24.19 20.83 0. 92 0.02 64.51 MD DE47 MM 13.50 0.02 13 .01 0.03 36.00 SOMA 72.40 20.95 18 . 80 10.06 193.07 kcal por dia %en por lOOg kcal energia em proteínas 84 33.6 223 energia em hidratos de carbono 75 30.1 201 energia em gorduras 91 36.3 241 SOMA 250 665
Lisboa, 09 de Setembro de 2010 33/34

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uso de um ou mais oligossacarídeos ácidos e neutros e cisteína e/ou fonte de cisteína, na fabricação de uma composição para o tratamento e/ou para a prevenção do VIH ou SIDA num mamífero, compreendendo a dita composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de oligossacarídeos ácidos e neutros em que os oligossacarídeos ácidos são preparados a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fuco-oligossacarídeos ou carragenina e o oligossacarídeo neutro é seleccionado do grupo constituído por galacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo, trans-galacto-oligossacarídeo, xilo-oligossacarídeo, lactosacarose e arabino-oligossacarídeos, e em que a dita fonte de cisteína é N-acetilcisteína e/ou diacetilcisteína, soro de leite, colostro, proteínas de ovo ou uma combinação destes.
  2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o soro de leite, colostro ou proteínas de ovo estarem pelo menos parcialmente hidrolisadas.
  3. 3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a cisteína e/ou a fonte de cisteína pelo menos prover 100 mg de equivalente de cisteína numa doses diária.
  4. 4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por a cisteína e/ou a fonte de cisteína pelo menos prover 600, preferencialmente pelo menos 1000 mg, de equivalente de cisteína numa dose diária.
  5. 5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por os oligossacarídeos ácidos serem um hidrolisado de pectina. 1/3
  6. 6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por os oligossacarideos neutros serem uma mistura de fruto-oligossacarideo e galacto-oligossacarideo.
  7. 7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por pelo menos 15% dos oligossacarideos totais compreenderem oligossacarideos ácidos.
  8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a composição compreender também ácidos gordos poliinsaturados (PUFA).
  9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o PUFA compreender pelo menos 20% de GLA mais EPA, baseado no teor de ácido gordo total.
  10. 10. Composição alimentar que compreende entre 15 e 50%en de lipidos, entre 25 e 60%en de proteínas, entre 15 e 45%en de hidratos de carbono, oligossacarídeo ácido preparado a partir da pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fuco- oligossacarídeos ou carragenina, preferencialmente hidrolisado de pectina e oligossacarídeo neutro seleccionado do grupo constituído por galacto-oligossacarideo, fruto-oligossacarídeo, trans-galacto-oligossacarídeo, xilo-oligossacarídeo, lactosacarose e arabino-oligossacarídeos, e cisteína ou NAC e/ou diacetilcisteína, soro de leite, colostro, proteínas de ovo ou combinações destes.
  11. 11. Uma composição alimentar que compreende entre 15 e 50%en de lipidos, entre 35 e 60%en de proteínas, entre 15 e 45%en de hidratos de carbono, oligossacarídeo ácido preparado a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fuco- oligossacarídeos ou carragenina, preferencialmente hidrolisado de pectina e oligossacarídeo neutro seleccionado do grupo 2/3 constituído por galacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo, trans-galacto-oligossacarídeo, xilo-oligossacarídeo, lactosacarose e arabino-oligossacarídeos, e cisteína ou NAC e/ou diacetilcisteína, soro de leite, colostro, proteínas de ovo ou combinações destes.
  12. 12 .11, Composição alimentar de caracterizada por o dito acordo com as reivindicações 10 ou lípido compreender EPA e/ou GLA. Lisboa, 9 de Setembro de 2010 3/3
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