ES2346904T3 - Suplemento nutritivo para pacientes con vih. - Google Patents

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Abstract

Uso de uno o más oligosacáridos ácidos y neutros y cisteína y/o fuente de cisteína, en la producción de una composición para el tratamiento y/o prevención de VIH o SIDA en un mamífero, dicha composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos ácidos y neutros donde los oligosacáridos ácidos se obtienen a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina y el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacarido, xilo-oligosacárido de transgalactooligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos, y donde dicha fuente de cisteína es N-acetilcisteína y/o diacetilcisteína, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o una combinación de los mismos.

Description

Suplemento nutritivo para pacientes con VIH.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un producto nutritivo para pacientes con VIH. Más específicamente la invención se refiere a una composición nutritiva que proporciona ingredientes nutritivos cuidadosamente seleccionados específicamente sustentando pacientes con VIH con síntomas nutricionalmente relacionados según las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Infecciones con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el desarrollo del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un impacto significante en la salud doméstica y global, consecuencias sociales, políticas y económicas. A nivel mundial, el número de personas infectadas con VIH-1 excede 40 millones, la mayoría de los cuales viven en Asia, África sub-Sahariana y América del Sur. A pesar de todas las ventajas terapéuticas conseguidas durante la última década, incluyendo el desarrollo de terapia antirretrovírica altamente activa ("HAART"), una vez que un individuo se ha infectado, la erradicación del virus sigue siendo imposible.
La importancia de soporte nutritivo de personas infectadas con VIH es reconocida hoy en día. Pacientes infectados pueden tener necesidades aumentadas de energía basal, proteínas, y micronutrientes debido al estrés metabólico que experimentan. Esta tensión, unida con la anorexia y la malabsorción asociada a la enfermedad, promueve la desnutrición. La desnutrición afecta generalmente por ejemplo la inmunocompetencia, rendimiento (trabajo) y cognición. El suministro de nutrición extra ayuda a estos pacientes a mejorar su estado nutritivo general.
Actualmente diferentes productos están en el mercado para el sustento nutritivo de pacientes con VIH. Diferentes proveedores comerciales tienen diferentes productos de nutrición clínica en el mercado, que se catalogan más abajo.
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1. Advera. Ross Abbott
Distribución calórica:
Proteína: 18.7% (hidrolizado de proteínas de soja, caseinato sódico)
Carbohidrato: 65.5% (maltodextrina, sacarosa, fibra de soja)
Grasa: 15.8% (canola, MCT, aceite de sardina refinado, desodorizado 1.5 e%)
Densidad calórica: 1.28 kcal/ml
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2. Resource, Novartis
Distribución calórica:
Proteína: 14% (caseinatos de sodio y de calcio, aislado de proteínas de soja)
Carbohidrato: 64% (jarabe de maíz, azúcar)
Grasa: 22% (aceite de girasol alto oleico, aceite de maíz)
Densidad calórica: 1.06 kcal/ml
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3. Benecalorie, Novartis
Distribución calórica:
Proteína: 9% (caseinato de calcio)
Carbohidrato: 0%
Grasa: 91% (aceite de girasol alto oleico, mono y diglicéridos)
Densidad calórica: 7 kcal/ml
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4. Boost, Mead Johnson ahora producto vendido por Novartis
Distribución calórica:
Proteína: 24% (concentrado de proteínas lácteas, Caseinatos de Na & Ca)
Carbohidrato: 55% (sólidos de jarabe de maíz, azúcar)
Grasa: 21% (canola, girasol alto oleico y aceites de maíz)
Densidad calórica: 1'.01 kcal/ml
No obstante, a pesar de la disponibilidad de productos que sustentan los requisitos nutritivos generales de pacientes infectados con VIH, no hay productos nutritivos disponibles que no sólo mejoren el estado nutritivo sino que adicionalmente reduzcan significativamente o prevengan síntomas específicos relacionados con la infección por VIH, en particular disfunción inmunológica, disfunción intestinal y/o estado de glutatión de los sujetos.
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Resumen de la invención
Los tratamientos nutritivos actuales de pacientes con VIH tienen la desventaja de que no dan una solución global para todos los problemas médicos relacionados nutricionalmente de pacientes con VIH, en particular disfunción inmunológica relacionada con la infección, disfunción intestinal y/o estado de glutatión. La presente invención se refiere al uso de uno o más oligosacárido(s) ácido(s) y neutro(s) y cisteína y/o fuente de cisteína, en la producción de una composición para el tratamiento y/o prevención del VIH o SIDA en un mamífero, dicha composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos ácidos y neutros donde los oligosacáridos ácidos se obtienen a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina y el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacarido, xilo-oligosacárido de transgalactooligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos, y donde dicha fuente de cisteína es N-acetilcisteína y/o diacetilcisteína, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o una combinación de estos.
En otra forma de realización las composiciones además comprenden uno o más ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y/o uno o más compuestos biológicamente activos, en particular compuestos derivados de la leche.
La presente invención proporciona suplementos nutritivos completos adecuados para el tratamiento nutritivo de pacientes con VIH. Los suplementos nutritivos de la presente invención comprenden al menos 2, preferiblemente al menos 3 componentes que sustentan la función intestinal del sujeto, estado de glutatión (GSH) y/o función inmunológica. Fue sorprendentemente encontrado que, eligiendo cuidadosamente combinaciones de ingredientes nutritivos, diferentes efectos secundarios relacionados con la nutrición de la infección por VIH (es decir, síntomas relacionados con la infección) pueden ser evitados y/o significativamente reducidos. El efecto resultó ser mucho mejor cuando diferentes síntomas relacionados con la enfermedad fueron enfocados al mismo tiempo que cuando al paciente se le dio sólo uno de los ingredientes individuales como se ha practicado hasta hoy.
Un intestino saludable y flora intestinal saludable están relacionados intrincadamente con la función inmunológica saludable. Efectos moduladores inmunológicos potenciales por fibras/oligosacáridos específicos pueden ser el resultado indirecto de la influencia en la composición de la flora intestinal (efectos inmunológicos de bifidobacterias y tipos de lactobacillos han sido documentados) y/o en la función (fermentación de fibras produce compuestos tales como ácidos grasos de cadena corta que influyen en la función general e inmunológica de las células intestinales). Sorprendentemente los inventores encontraron que la molécula DC-SIGN de células dendríticas se puede bloquear por oligosacáridos determinados. Como el bloqueo de esta molécula puede prevenir potencialmente la transmisión del VIH, el uso de estos oligosacáridos para bloquear el receptor de DC-SIGN y para la producción de composiciones para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades mediadas por DC-SIGN (en particular VIH y SIDA) es útil.
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Descripción detallada Definiciones generales
"Oligosacáridos" se refiere a cadenas de carbohidratos de unidades monosacáridas con una longitud de cadena de entre 1 y 5000, más preferiblemente entre 2 y 250, más preferiblemente entre 2 y 50, de la forma más preferible entre 2 y 10.
"Grado de polimerización" o "DP" se refiere al número total de unidades de sacáridos en una cadena de oligosacáridos. El "DP promedio" se refiere al DP promedio de cadenas de oligosacáridos en una composición, sin tener en cuenta posibles mono- o disacáridos (que son preferiblemente eliminados si están presentes). El DP promedio de una composición se utiliza para distinguir entre composiciones. Preferiblemente el grado promedio de polimerización de mezclas de oligosacáridos es entre 2 y 100, más preferiblemente entre 3 y 250, por ejemplo entre 3 y 50.
"Coadministración" de dos o más sustancias se refiere a la administración de estas sustancias a un individuo, bien en una composición o en composiciones separadas (kit de partes; como una composición combinada), que se administra al mismo tiempo (simultáneamente) o dentro de una extensión de tiempo corta (uso separado o secuencial, por ejemplo dentro de minutos u horas).
El término "comprendiendo" debe interpretarse como especificando la presencia de las partes, fases o componentes declarados, pero no excluye la presencia de una o más partes, fases o componentes adicionales.
"Porcentaje" o "promedio" generalmente se refiere a porcentajes de promedios en peso, a menos que se especifique lo contrario o a menos que esté claro que se refiere a otra base.
"GOS" o "galactooligosacáridos", o "trans-galactooligosacáridos" o "TOS" se refiere a oligosacáridos compuestos por unidades de galactosa.
"Tratamiento y/o prevención de VIH" se refiere a la reducción significante o prevención de uno o varios síntomas/disfunciones relacionados con la infección por VIH seleccionados entre disfunción inmunológica, disfunción intestinal y/o estado de glutatión bajo. En una forma de realización, el tratamiento o prevención de VIH se refiere a una reducción significante en (o una prevención completa de) la extensión de VIH debido al bloqueo del receptor de DC-SIGN, como resultará claro del contexto.
Una "reducción o prevención significante" se refiere a una reducción del síntoma (o extensión de VIH) por al menos 5%, 10%, 15%, 30%, 50% o incluso 100%en comparación con controlar sujetos, sin administrarse las composiciones según la invención. Los síntomas pueden ser medidos como se conoce en la técnica, por ejemplo la disfunción inmunológica se puede evaluar por medición de los recuentos de células CD4^{+}. El bloqueo del receptor de DC-SIGN puede ser determinado como en el ejemplo 1.
El objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones nutritivas para tratar pacientes con VIH para mejorar su estado nutritivo y al menos dos, preferiblemente al menos tres síntomas relacionados con el VIH.
Las composiciones según la invención son particularmente útiles para pacientes con un recuento de células T CD4^{+} que está por debajo del nivel crítico de alrededor de 700 células/\mul de sangre, cuando generalmente la terapia HAART no es todavía necesitada, pero cuando los pacientes ya desarrollan o experimentan una o más de las disfunciones inmunológicas, intestinales y/o relacionadas con glutatión.
Así, las presentes composiciones se adecuan para prevención y/o tratamiento de una o más disfunciones relacionadas con la infección VIH, en particular:
1.
disfunción inmunológica, es decir una reducción en recuento de células T CD4^{+} conduciendo a una función perjudicada inmunológica;
2.
disfunción intestinal, es decir problemas intestinales, específicamente malabsorción inducida por VIH y diarrea; y/o
3.
estado de glutatión bajo, niveles bajos de glutatión en concreto en la sangre y intracelularmente en las células T.
En una forma de realización preferida las composiciones se adecuan para el tratamiento o prevención de al menos disfunción inmunológica y estado de glutatión bajo según las reivindicaciones. Estas composiciones comprenden cantidades adecuadas tanto de oligosacáridos como de cisteína y/o fuente de cisteína según las reivindicaciones. En otra forma de realización las composiciones además comprenden cantidades adecuadas de uno o más PUFA(s) y/o uno o más compuestos biológicamente activos y se adecuan para tratamiento o prevención de las tres disfunciones anteriores según las reivindicaciones.
Ya que linfocitos T CD4^{+} se infectan y destruyen por VIH, la progresión de VIH puede ser rutinariamente y regularmente vigilada midiendo el recuento de linfocitos T CD4^{+} en la circulación. El periodo inicial después de la infección con VIH, que puede durar de tres a más de diez años, se caracteriza por un descenso lento pero gradual en los recuentos totales de células T CD4^{+}, sin síntomas aparentes de resistencia disminuida a infecciones. Los primeros signos de complicaciones infecciosas normalmente ocurren cuando los recuentos de célula T CD4^{+} están por debajo de 700 células/\mul de sangre. A este punto, el individuo con VIH seropositivo puede experimentar síntomas respiratorios (tos, resfriados, gripe) y/o gastrointestinales (incomodidad intestinal, diarrea). Estos síntomas son moderados todavía relativamente y pueden ser considerados sub-clínicos; aunque problemáticos para el individuo, ellos no son normalmente suficientemente severos para causar hospitalización o la iniciación de tratamiento antirretrovírico altamente activo (HAART).
Uno de los tipos de células encontrados primero por el tipo 1 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) después de la transmisión sexual es las células dendríticas (DC). Las DC capturan VIH-1 a través de receptores de lectina tipo C, de los cuales el ejemplo mejor estudiado es DC-SIGN, que media la internalización de VIH-1. Las DC pueden mantener el virus infeccioso durante diferentes días y son capaces de transmitir VIH-1 a células T
CD4(^{+}). Como se describe en el Ejemplo 1, los presentes inventores sorprendentemente encontraron que los oligosacáridos pueden enlazarse con DC-SIGN.
Composiciones v usos según la invención
Las composiciones según la invención se adecuan para el tratamiento y/o prevención del VIH y/o SIDA en un sujeto mamífero. Los sujetos son preferiblemente sujetos humanos infectados con VIH y comprendiendo un recuento de células CD4^{+} de aproximadamente 700 células por \mul de sangre o menos, más preferiblemente entre aproximadamente 200 y 700 células por \mul, por ejemplo entre aproximadamente 200 y 500 células o entre aproximadamente 200 y 600 o 500 y 700 células por \mul de sangre. En una forma de realización los sujetos tienen un recuento de células CD4^{+} de 700 o menos pero no están en la terapia antirretrovírica altamente activa (HAART),
En una forma de realización las composiciones nutritivas son preferiblemente suplementos de alimentos y comprenden oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína según las reivindicaciones.
Oligosacáridos
Las composiciones según la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos, oligosacáridos preferiblemente ácidos y/o oligosacáridos neutros como se describe abajo.
Oligosacáridos ácidos comprenden al menos un grupo acídico mientras que el oligosacárido neutro no tiene este grupo acídico. Las fibras dietéticas han sido extensivamente investigadas por sus efectos provechosos para la salud. Algunas fibras son insolubles y no fermentables y pasan sin variar a través del intestino. Otros tipos de fibras pueden servir como prebióticos, es decir, se usan por bacterias intestinales y estimulan su crecimiento. Así, fibras como la inulina u oligosacáridos como los galactooligosacáridos (GOS) y fructo-oligosacáridos (FOS) han sido documentados por estimular el crecimiento de bifidobacterias y bacterias del ácido lático, que son importantes para una flora intestinal saludable.
Oligosacáridos ácidos
El término "oligosacárido(s) ácido(s)" se refiere a oligosacáridos comprendiendo al menos un grupo acídico seleccionado del grupo que consiste en ácido n-acetilneuramínico, ácido n-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico. En una forma de realización el oligosacárido ácido es preferiblemente una polihexosa. Preferiblemente, al menos uno de los grupos de ácido mencionados se sitúa en la unidad de hexosa terminal del oligosacárido ácido. Preferiblemente el oligosacárido ácido tiene la estructura como se representa en la Fig. 1, donde la hexosa terminal (izquierda) preferiblemente comprende un enlace doble. Preferiblemente el oligosacárido ácido contiene un ácido carboxílico en la unidad de hexosa terminal, donde dicho grupo de ácido carboxílico puede ser libre o esterificado. Métodos para la producción de hidrolizados de pectina esterificada que pueden ser adecuadamente usados en el presente uso y composición se proveen en WO 01/60378 y/o WO 02/42484.
Las unidades de hexosa aparte de la(s) unidad(es) de hexosa terminal son preferiblemente unidades de ácido urónico, incluso más preferiblemente unidades de ácido galacturónico. Los grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o (parcialmente) esterificadas, y preferiblemente al menos el 10% es metilado (véase más abajo).
Fig. 1. Oligosacárido ácido polimérico
1
donde:
R es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en grupo hidrógeno, hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi; y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representando hidroxi y/o hidrógeno. Preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico o grupo de ácido fosfórico, y el restante representa hidroxi y/o hidrógeno. Incluso más preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido carboxílico libre o esterificado y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representando hidroxi y/o hidrógeno; y n es un número entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (véase también grado de polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de hexosa. Adecuadamente n es un número entero entre 1-5000. Preferiblemente la(s) unidad(es) de hexosa es una unidad de ácido urónico.
De la forma más preferible R_{1}, R_{2} y R_{3} representan hidroxi, R_{4} representan hidrógeno, R_{5} representa ácido carboxílico, n es cualquier número entre 1 y 250, preferiblemente entre 1 y 10 y la unidad de hexosa es ácido galacturónico.
La detección, medición y análisis de los oligosacáridos ácidos como se usa en el presente método se dan en la solicitud de patente anterior del solicitante acerca de oligosacáridos ácidos, es decir WO 01/60378.
Preferiblemente, el oligosacárido ácido tiene una, preferiblemente dos, unidades de ácido urónico terminal, que pueden ser libres o esterificadas. Preferiblemente la unidad de ácido urónico terminal es seleccionada del grupo que consiste en ácido galacturónico, ácido glucurónico, ácido gulurónico, ácido idurónico, ácido manurónico, ácido riburónico y ácido alturónico. Estas unidades pueden ser libres o esterificadas. En una forma de realización, la unidad de hexosa terminal tiene un enlace doble, que está preferiblemente situado entre la posición C_{4} y C_{5} de la unidad de hexosa terminal. Preferiblemente una de las unidades de hexosa terminal comprende el enlace doble. La hexosa terminal (p. ej. ácido uránico) tiene preferiblemente una estructura según la Fig. 2.
Fig. 2: Grupo de ácido de hexosa terminal preferido
2
donde;
R es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en grupo hidrógeno, hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi (véase arriba); y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representando hidroxi y/o hidrógeno. Preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa hidroxi y/o hidrógeno. Incluso más preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido carboxílico libre o esterificado y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa hidroxi y/o hidrógeno; y n es un número entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (véase también grado de polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de hexosa. Adecuadamente n es un número entero entre 1-5000 representando el número de unidades de hexosa, dichas unidades de hexosa preferiblemente siendo ácido uránico, incluso más preferiblemente siendo unidades de ácido galacturónico. Los grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o (parcialmente) esterificados, y son preferiblemente al menos parcialmente metilados.
De la forma más preferible, R_{2} y R_{3} representan hidroxi, R_{4} representa hidrógeno y R_{5} representa ácido carboxílico libre o esterificado.
En una forma de realización las composiciones comprenden un único tipo de oligosacárido ácido (con un grado de polimerización uniforme), mientras en otra forma de realización las composiciones comprenden una mezcla de oligosacáridos ácidos que tienen grados diferentes de polimerización (DP) y/o comprenden ambas unidades de hexosa terminal insaturadas y saturadas. Preferiblemente al menos el 5%, más preferiblemente al menos el 10%, incluso más preferiblemente al menos el 25% de las unidades de hexosa terminal de la unidad de hexosa insaturada del oligosacárido ácido (véase por ejemplo Fig. 2). Como cada oligosacárido ácido individual preferiblemente comprende sólo una unidad de hexosa terminal insaturada, preferiblemente no más del 50% de las unidades de hexosa terminal es una unidad de hexosa insaturada (es decir, comprende un enlace doble).
Una mezcla de oligosacáridos ácidos contiene preferiblemente entre 2 y 50% de unidades de hexosa insaturadas basadas en la cantidad total de unidades de hexosa, preferiblemente entre 10 y 40%.
El oligosacárido ácido como se usa en el presente método tiene un grado de polimerización (DP) entre 1 y 5000, preferiblemente entre 1 y 1000, más preferiblemente entre 2 y 250, incluso más preferiblemente entre 2 y 50, de la forma más preferible entre 2 y 10. Si una mezcla de oligosacáridos ácidos con grados diferentes de polimerización se usa, el medio DP de la mezcla de oligosacáridos ácidos es preferiblemente entre 2 y 1000, más preferiblemente entre 3 y 250, incluso más preferiblemente entre 3 y 50. Véase también Fig. 1, donde la suma de "n" y la unidad terminal (es decir, n+1) representa el grado de polimerización. Se descubrió que un DP inferior de los oligosacáridos mejora la apetencia y resulta en un producto de viscosidad reducida si el oligosacárido ácido se administra en forma líquida. El oligosacárido ácido puede ser un carbohidrato homogéneo o heterogéneo.
Los oligosacáridos ácidos usados en la invención son preferiblemente obtenidos a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, carbohidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina, preferiblemente de pectina y/o alginato. Los oligosacáridos ácidos se pueden preparar por los métodos descritos en WO 01/60378, por ejemplo hidrólisis química o enzimática o hidrólisis parcial, véase página 8 y 9.
Los alginatos son polímeros lineales no ramificados conteniendo residuos de ácido D-manurónico unido en \beta-(1\rightarrow4) y de ácido L-gulurónico unido en \beta-(1\rightarrow4) con una gama amplia de pesos moleculares promedio (100 - 100000 residuos). Fuentes adecuadas de alginato incluyen algas y alginatos bacterianos.
La pectina se divide en dos categorías principales: pectina muy metoxilada, que se caracteriza por un grado de metoxilación encima del 50% y pectina poco metoxilada con un grado de metoxilación debajo del 50%. Como se utiliza en este caso "grado de metoxilación" (también referido como DE o "grado de esterificación") se destina a significar la extensión a la que grupos de ácido carboxílico libre contenidos en la cadena de ácido poligalacturónico han sido esterificados (p. ej. por metilación). El presente oligosacárido ácido es preferiblemente obtenido a partir de pectina muy metoxilada.
Los oligosacáridos ácidos son preferiblemente caracterizados por un grado de metoxilación encima del 20%, preferiblemente encima del 50% incluso más preferiblemente encima del 70%. Preferiblemente los oligosacáridos ácidos tienen un grado de metilación encima del 20%, preferiblemente encima del 50% incluso más preferiblemente encima del 70%.
El(los) oligosacárido(s) ácido es/son preferiblemente administrado(s) en una cantidad de entre 10 mg y 100 gramos por día, preferiblemente entre 100 mg y 50 gramos por día, incluso más preferiblemente entre 0.5 y 20 gramos por día.
Oligosacáridos neutros
Como se ha mencionado anteriormente, las composiciones comprenden también uno o más oligosacáridos neutros además de uno o más oligosacáridos ácidos.
El oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacarido, transgalactooligosacárido, xilooligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos. Preferiblemente, el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacárido y transgalactooligosacárido.
Preferiblemente la composición comprende dos oligosacáridos diferentes químicamente neutros, uno seleccionado del grupo que consiste en oligosacárido basado en galactosa neutra y uno seleccionado del grupo de oligosacárido basado en fructosa y/o en glucosa.
Más preferiblemente la composición comprende fructooligosacárido y al menos un oligosacárido seleccionado de transgalactooligosacárido y galactooligosacárido.
Cantidades preferidas diarias de oligosacáridos neutros están entre 10 mg y 100 gramos por día, preferiblemente entre 100 mg y 50 gramos por día, incluso más preferiblemente entre 0.5 y 20 gramos por día.
Preferiblemente se usa una composición comprendiendo oligosacáridos neutros y ácidos donde al menos el 15% de los oligosacáridos totales comprenden oligosacáridos ácidos más preferiblemente entre el 10 y 90% y de la forma más preferible entre el 25 y 75%. Preferiblemente se usa una composición donde al menos el 25% de los oligosacáridos son oligosacáridos ácidos comprendiendo al menos una unidad de ácido urónico terminal.
Cisteína o fuente de cisteína
Las composiciones proporcionadas comprenden además de los oligosacáridos como se ha descrito anteriormente una cantidad adecuada de cisteína y/o fuente de cisteína. La frase "fuente de cisteína" se refiere aquí a todos los compuestos que contienen una cisteína biológicamente disponible según las reivindicaciones, en cualquier forma, y es calculada como la cantidad de aminoácido de cisteína que está presente en un compuesto, o se puede derivar de un compuesto en el cuerpo después de la ingestión, en una base molar.
A continuación "equivalente de cisteína" se refiere a una cantidad de cisteína como tal o a una cantidad de cisteína que está presente en una fuente de cisteína. Por ejemplo 100 mg de NAC (N-acetilcisteína; PM= 163.2) es equivalente a 74 mg de cisteína (PM 121.15). Así 100 mg de NAC es 74 mg de equivalente de cisteína. De forma similar esto se puede aplicar a proteínas o péptidos. Cuando un péptido (PM = xDalton) contiene 3 aminoácidos de cisteína (3yDalton), entonces 100 mg de este péptido es equivalente a 100x3Y/X mg de cisteína. Así 100mg de este péptido es 300y/x mg de equivalente de cisteína.
Fuentes adecuadas de cisteína según la invención son, por ejemplo, proteínas en forma desnaturalizada y/o no desnaturalizada tales como lactosuero. Las proteínas de huevo son ricas en cisteína y son por lo tanto también adecuadas. Además, equivalentes de cisteína sintéticos, es decir cisteína, N-acetilcisteína y/o diacetilcisteína pueden ser usados.
A los sujetos infectados por VIH se les administra adecuadamente una dosis diaria de al menos 100 mg de equivalente de cisteína, preferiblemente al menos 200, 400, o 600 mg de equivalente de cisteína por día, más preferiblemente al menos 1000 mg de equivalente de cisteína por día. Se entiende que una dosificación diaria se puede subdividir en 2, 3 o más unidades de dosificación tomadas varias veces por día.
En otra forma de realización las composiciones según la invención comprenden uno o más compuestos que estimulan niveles de glutatión: por ejemplo ácido lipoico, piruvato, oxaloacetato, oxaloaspartato, son capaces de estimular niveles de glutatión. Tales compuestos estimuladores del nivel de glutatión pueden ser utilizados además de cisteína.
En otra forma de realización las composiciones comprendiendo uno o más oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína además comprenden uno o más PUFAs y/o uno o más compuestos biológicamente activos, tales como compuestos encontrados en leche o microorganismos probióticos.
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Microorganismo probiótico
Microorganismo probiótico significa un microorganismo que afecta beneficiosamente a un paciente con VIH mejorando su equilibrio intestinal microbiano (Fuller, R. J. Applied Bacteriology, 1989,66:365-378). El microorganismo probiótico se puede seleccionar de uno o más microorganismos adecuados para consumo humano y que es capaz de mejorar el equilibrio microbiano en el intestino. Preferiblemente, la presente composición contiene 10^{4} a 10^{12}, más preferiblemente de 10^{5} a 10^{11}, de la forma más preferible de 10^{7} a 5x10^{10} (cfu) de unidades formadoras de colonias de bacterias probióticas por gramo de oligosacárido de ácido urónico con un DP entre 2 y 100. La presente composición contiene preferiblemente 10^{2} a 10^{13} (cfu) de unidades formadoras de colonias de bacterias probióticas por gramo de peso en seco de la presente composición, preferiblemente 10^{4} a 10^{12}, más preferiblemente 10^{5} a 10^{10}, de la forma más preferible de 10^{5} a 1x10^{9} cfu. La dosificación de bacterias probióticas según la presente invención es preferiblemente entre 10^{2} a 10^{13}, más preferiblemente de 10^{5} a 10^{11}, de la forma más preferible de 10^{8} a 5x10^{10} (cfu) de unidades formadoras de colonias por día. Preferiblemente se usan bacterias vivas o viables, pero también se pueden usar bacterias muertas o fragmentos bacterianos.
Preferiblemente la presente composición comprende bacterias del género Lactobacillus y/o Bifidobacterium. Preferiblemente la composición comprende una Bifidobacterium seleccionada del grupo que consiste en B. longum, B. breve y B. bifidum y/o una Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en L. casei, L. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus y L. plantarum. De la forma más preferible, la presente composición comprende Bifidobacterium breve y/o Lactobacillus paracasei.
Bifidobacterium breve es una bacteria gram-positiva, anaeróbica en forma de barra. La presente B. breve preferiblemente tiene al menos un 95% de identidad de secuencia de ácidos nucléicos de la secuencia de ARNr 16 S cuando se compara con la cepa de tipo de B. breve ATCC 15700, más preferiblemente al menos un 97%, 98%, 99% o más de identidad de secuencia tal y como se define en Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst. Bacteriol. 44:846-849. La identidad de secuencia de ácidos nucléicos se calcula para dos secuencias de nucleótidos, cuando se alinean óptimamente, usando los programas GAP o BESTFIT usando parámetros por defecto. Los parámetros por defecto de GAP son usados, con una penalización de creación de GAP = 50 (nucleótidos) / 8 (proteínas) y penalización de extensión de GAP = 3 (nucleótidos) / 2 (proteínas). Para nucleótidos, la matriz de puntuación por defecto usada es nwsgapdna (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, 915-919). Está claro que cuando se dice que las secuencias de ARN son esencialmente similares o tienen un cierto grado de identidad de secuencia con las secuencias de ADN, la timina (T) en la secuencia de ADN es considerada igual al uracilo (U) en la secuencia de ARN. Alineamientos de secuencias y puntuaciones para porcentaje de identidad de secuencia pueden ser determinados usando programas informáticos, tales como el GCG Wisconsin Package, versión 10.3, disponible de Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752, EEUU o EMBOSSwin v. 2.10.0. La Bifidobacterium usada en la presente invención se híbrida preferiblemente con la sonda de B. breve y da una señal con el método de ensayo de nucleasa en 5' como se describe en la solicitud de patente internacional pendiente PCT/NL2004/000748 y solicitud de patente europea 05075486.0 del presente solicitante. Según una forma de realización preferida, la presente composición contiene al menos una B. breve seleccionada del grupo que consiste en B. breve Bb-03 (Rhodia), B. breve M16-V (Morinaga), B. breve R0070 (Institute Rosell, Lallemand), DSM 20091, y LMG 11613. De la forma más preferible, la B. breve es B. breve M-16V (Morinaga).
En una forma de realización preferida, la presente composición comprende Lactobacillus paracasei. Preferiblemente la presente cepa L paracasei tiene al menos un 95%, más preferiblemente al menos un 97%, 98%, 99% o más de identidad de secuencia de ácidos nucléicos de la secuencia de ARNr 16S cuando se compara con la cepa de tipo de L. paracasei ATCC 25032 tal como se ha definido anteriormente. Lactobacillus usada en la presente invención se híbrida preferiblemente con la sonda de L. paracasei y da una señal con el método de ensayo de nucleasa en 5' como se describe en la solicitud de patente europea pendiente 05075486.0 del presente solicitante. Según una forma de realización preferida, la presente composición contiene al menos una L. paracasei seleccionada del grupo que consiste en L. paracasei F19 (Arla; Suecia), L. paracasei LAFTI L26 (DSM Food Specialties, Países Bajos) y L. paracasei CRL 431 (Chr. Hansen, Dinamarca), LMG 12165 y LMG 11407.
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Ácidos grasos poliinsaturados
Los presentes inventores encontraron que el ácido eicosapentanoico (EPA; n-3) y ácido gamma linolénico (GLA, n-6) reducen eficazmente la permeabilidad de las uniones estrechas intestinales mediada inflamatoria. Por lo tanto una composición, adecuada para mejorar la integridad de la barrera intestinal está provista, que comprende (en adición a oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína) EPA y/o GLA. Basado en las vías bioquímicas se puede suponer que también otras combinaciones de ácidos grasos son también eficaces. Así, composiciones comprendiendo una o más PUFAs adicionales o mezclas derivadas son también proporcionadas. Por ejemplo una mezcla de cualquiera de EPA, ácido docosahexaenoico (ADH; n-3), dihomo-gamma ácido linolénico (DGLA; C20:3n-6), ácido estearidónico (STA; C18:4n-4), ácido alfa linolénico (Ala; C18:3n-3), (ácido docosapentaenoico (DPA; C22:5n-3), ácido eicosatetranoico (C20:4n-3) y/o ácido araquidónico (AA; n-6) pueden ser utilizados.
Adecuadamente se usa una dosis diaria relativamente alta de los ácidos grasos poliinsaturados. En una forma de realización se usan al menos aproximadamente 25%en, preferiblemente al menos aproximadamente 30% en, más preferiblemente al menos aproximadamente 35%en de una mezcla de grasa comprendiendo n-3 y/o n-6 ácidos grasos (%en es el porcentaje en energía de forma abreviada y representa la cantidad relativa con la que cada constituyente contribuye al valor total calórico de la preparación). Cantidades preferidas diarias son al menos 1 gramo de PUFA, más preferiblemente entre 1-50 gramos de PUFA, más preferiblemente entre 5 y 25 gramos de PUFA y más preferida es una cantidad entre 7.5 y 15 gramos de PUFA.
Una mezcla de grasa óptima puede por ejemplo comprender un 40% de aceite de borraja y un 60% de aceite de pescado. La proporción de ácido graso n-3/n-6 está entonces entre 1-2 y el porcentaje en peso de n-3 está entre 20-40, y de n-6 está entre 15-35 de contenido de ácido graso total. Aceite de borraja puede parcialmente o completamente ser sustituido por aceite de onagra.
Por lo tanto cantidades preferidas diarias son al menos 0.1 gramos de EPA y 0.05 gramos de GLA, más preferiblemente entre 0.1 y 5 gramos de EPA y entre 0.05 y 2.5 gramos de GLA, más preferiblemente entre 0.5 y 2.5 gramos de EPA y entre 0.25 y 1.25 gramos de GLA y más preferida es una cantidad entre 0.75 y 1.5 gramos de EPA y entre 0.37 y 0.75 gramos de GLA.
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Ingredientes biológicamente activos
Las composiciones según la invención pueden comprender además una o más moléculas biológicamente activas, preferiblemente componentes encontrados naturalmente en la leche. Estos incluyen factores de crecimiento, inmunoglobulinas, y otros componentes de la leche o componentes derivados de la leche.
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A. Factores del crecimiento
Se ha descubierto que factores del crecimiento de la leche son provechosos para la salud intestinal. Transformando el factor beta del crecimiento, el factor del crecimiento tipo insulina y los factores del crecimiento de queranocitos son los ejemplos más importantes de factores del crecimiento de la leche. Por lo tanto, en una forma de realización las composiciones además comprenden uno o más factores del crecimiento, por ejemplo aproximadamente 1-500 \mug de factores del crecimiento por día.
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B. Inmunoglobulinas
Inmunoglobulinas han demostrado que protegen contra infecciones intestinales y las composiciones según la invención adecuadamente comprenden una dosis diaria de 0,1 a 10 g de inmunoglobulinas.
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C. Otros ingredientes
También se encontró que otros ingredientes bioactivos obtenibles de la leche por ejemplo nucleótidos, ácidos grasos, oligosacáridos tienen un efecto provechoso en la función de barrera intestinal y pueden por lo tanto ser adecuadamente usados en la fabricación de las composiciones.
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D. Colostro
En una forma de realización las composiciones comprenden colostro. El colostro es el fluido prelácteo segregado por las glándulas mamarias de madres mamíferas después de dar a luz, en particular las vacas después del parto. El colostro contiene muchos ingredientes lácteos biológicamente activos y es por lo tanto una fuente excelente de moléculas biológicamente activas. El colostro, siendo una fuente de proteína, tiene la ventaja adicional de suministrar cisteína. Por el hecho de tener efectos provechosos en pacientes con VIH al menos aproximadamente 5 gramos de colostro se proveen en una base diaria, preferiblemente al menos aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente al menos aproximadamente 20 g por día o más.
Extractos de proteínas de leche, tales como un extracto de factor de crecimiento de lactosuero como se describe en EP0545946 o un extracto de caseína como se describe en WO02083164, inmunoglobulina, concentrados de lactoferrina u otras fracciones de lactosuero concentradas pueden también ser usadas para mejorar la función de barrera contra el intestino de pacientes con VIH.
Se entiende que las moléculas o componentes biológicamente activos pueden ser obtenidos usando una gama de métodos. Muchos están disponibles comercialmente, o pueden ser hechos sintéticamente, por tecnología del ADN recombinante o pueden ser (parcialmente) purificados o extraídos de fuentes naturales tales como la leche. También mezclas de cualquiera de las moléculas o componentes biológicamente activos comprendiendo estas moléculas pueden ser utilizadas.
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Composiciones adecuadas para bloquear receptores de DC-SIGN
Se proveen composiciones para el uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades del VIH o SIDA mediadas por DC-SIGN. Tales composiciones comprenden una cantidad adecuada de oligosacáridos, según las reivindicaciones especialmente oligosacáridos ácidos como se describe anteriormente y en el Ejemplo 1. Se prefieren los oligosacáridos que tienen un valor IC50 de aproximadamente 1000, 600, 400, más preferiblemente 200 \mug/ml o menos, tal como 150, 100, 50, 25 \mug/ml o menos. El valor IC 50 puede ser determinado usando métodos conocidos en la técnica (ver Ejemplos 1).
Estas composiciones adicionalmente comprenden además cisteína y/o fuente de cisteína según las reivindicaciones, PUFAs, etc., como se describe en otro lugar aquí. Los oligosacáridos pueden ser formulados como una composición farmacéutica o como una composición alimenticia o de suplemento alimenticio (como se describe aquí más abajo para composiciones comprendiendo oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína).
Una guía con relación a formulaciones farmacéuticas que se adecuan para varios tipos de administración se pueden encontrar en Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17ª ed. (1985).
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Composiciones nutritivas y suplementos alimenticios
Se descubrió que los oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína puede ser ventajosamente aplicada en alimentos, tales como alimentos para bebés y alimentos clínicos. Tales alimentos preferiblemente comprenden lípido, proteína y carbohidrato y se pueden administrar en una forma líquida o sólida. El término "alimento líquido" como se usa en la presente invención incluye alimentos secos (p. ej. polvos) que se acompañan con instrucciones para mezclar dicha mezcla de alimentos secos con un líquido adecuado (p. ej. agua). Alimentos sólidos incluyen alimentos en forma de una barra de suplemento con una actividad de agua entre 0.2 y 0.4. La actividad de agua puede ser definida como la proporción de la presión de vapor acuoso de un producto a la presión del vapor de agua puro a la misma temperatura. El producto sólido debe encontrar la actividad del agua de objetivo de lo contrario el producto no será estable. También se proveen alimentos semi-sólidos y suplementos de alimentos.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición nutritiva que además de los presentes oligosacáridos y cisteína y/o fuente de cisteína según las reivindicaciones preferiblemente comprende entre 15 y 50%en de lípido, entre 25 y 60%en de proteína, entre 15 y 45%en de carbohidrato. En el contexto de esta invención debe entenderse que los oligosacáridos en las composiciones de la presente invención no entregan calorías y por lo tanto no se incluyen en el %en mencionado aquí. Todas las proteínas, péptidos, aminoácidos contribuyen en las calorías y por lo tanto se incluyen en el %en mencionado aquí. En una forma de realización la composición nutritiva comprende entre 15 y 50%en de lípido, entre 25 y 60%en de proteína y entre 15 y 45%en de carbohidrato. En otra forma de realización la presente composición nutritiva comprende entre 15 y 50%en de lípido, entre 35 y 60%en de proteína y entre 15 y 45%en de carbohidrato.
Preferiblemente se usan lípidos que tienen un alto contenido de EPA o GLA. Aceite de pescado y aceite de borraja o de onagra son fuentes preferidas de estos ácidos grasos poliinsaturados.
Una fuente de carbohidrato digerible se puede añadir a la fórmula nutritiva. Proporciona preferiblemente aproximadamente del 25% a aproximadamente el 40% de la energía de la composición nutritiva. Cualquier (fuente de) carbohidrato adecuado puede ser utilizado, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, y maltodextrinas, y sus mezclas derivadas.
Preferiblemente vitaminas y minerales están presentes en cantidades según sea requerido por los reglamentos de FSMP.
La diarrea es un problema más importante en muchos pacientes de VIH que reciben alimentos líquidos. Se descubrió que problemas de heces se reducen por administración de los presentes oligosacáridos en una composición seca nutritiva o en composición líquida nutritiva que tienen una osmolalidad entre 50 y 500 mOsm/kg, más preferiblemente entre 100 y 400 mOsm/kg.
En vista de lo anterior, la composición nutritiva preferiblemente no entrega demasiadas calorías. Por lo tanto, la composición nutritiva preferiblemente no contiene más que 500 kcal/dosis diaria, más preferiblemente entre 200 y 400 kcal/dosis diaria y más preferiblemente entre 250 y 350 kcal/dosis diaria.
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Conforme a lo precedente, la presente invención se refiere a una composición nutritiva según las reivindicaciones comprendiendo:
a)
al menos oligosacáridos ácidos preferiblemente en una cantidad tal como entre 10 mg y 100 gramos por día, preferiblemente entre aproximadamente 100 mg y 50 gramos por día, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 0.5 y 20 gramos se suministran en una dosis diaria, y
b)
cisteína y/o fuente de cisteína, preferiblemente donde al menos 0.1 g de equivalente de cisteína se suministra en una dosis diaria, y opcionalmente
c)
uno o más ingredientes biológicamente activos (p. ej. colostro) y/o PUFA (p. ej. EPA y/o GLA), preferiblemente donde al menos 1 gramo de PUFA, más preferiblemente entre 1-50 gramos de PUFA, más preferiblemente entre 5 y 25 gramos de PUFA e incluso más preferiblemente entre 7.5 y 15 gramos de PUFA se suministra en una dosis diaria, también preferiblemente al menos 0.1 gramos de EPA y 0.05 gramos de GLA, más preferiblemente entre 0.1 y 5 gramos de EPA y entre 0.05 y 2.5 gramos de GLA, más preferiblemente entre 0.5 y 2.5 gramos de EPA y entre 0.25 y 1.25 gramos de GLA e incluso más preferiblemente entre 0.75 y 1.5 gramos de EPA y entre 0.37 y 0.75 gramos de GLA se suministra en una dosis diaria.
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En una forma de realización la composición nutritiva comprende entre 15 y 50%en de lípido, entre 35 y 60%en de proteína, entre 15 y 45%en de carbohidrato, oligosacáridos ácidos y cisteína y/o fuente de cisteína donde la fuente de cisteína es seleccionada del grupo que consiste en NAC, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o mezclas de los mismos.
La composición nutritiva está preferiblemente en forma de o administrada como un suplemento alimenticio. Esta composición nutritiva o suplemento alimenticio puede ser ventajosamente usado en un método para tratar pacientes con VIH, dicho método comprendiendo administrar dicha composición o suplemento a un mamífero, preferiblemente un humano infectado con VIH.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. A menos que se declare lo contrario, la práctica de la invención empleará el conocimiento estándar convencional de la biología molecular, farmacología, inmunología, virología, microbiología o bioquímica. Tales técnicas son descritas en Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Tercera Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, en Volúmenes 1 y 2 de Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, EEUU y Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17ª ed. (1985), Microbiology: A Laboratory Manual (6ª Edición) por James Cappuccino, Laboratory Methods in Food Microbiology (3ª edición) por W. Harrigan (Autor) Academic
Press.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Bloqueo de la unión de DC-SIGN y Fe por oligosacáridos ácidos y GOS
El bloqueo de DC-SIGN ha demostrado que previene la translocación vírica de células dendríticas a células T CD4. Los inventores sorprendentemente encontraron que los oligosacáridos pueden bloquear DC-SIGN con eficacia diferente. Los oligosacáridos ácidos (AOS), como hidrolizado de pectina, son los más potentes como se muestra en la Tabla 1. Estos resultados muestran que AOS puede prevenir la unión de fragmentos de Fe a DC-SIGN con la concentración mínima.
TABLA 1 Eficacia de unión de DC-SIGN por oligosacáridos 
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3 
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Material y métodos
Las preparaciones de oligosacáridos fueron revestidas en placas ELISA en diluciones en serie. La unión de DC-SIGN y Fe fue medida en una ELISA usando anti-DC-SIGN- Fe y fue visualizada añadiendo un anticuerpo secundario marcado. La OD fue medida con un espectrofotómetro (Becton Dickinson) después de 20 minutos de incubación. Los resultados están representados como la concentración inhibidora al 50% de inhibición.
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Ejemplo 2
Composición de una barra nutritiva
4 
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100 
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Ejemplo 3
Composición de una barra nutritiva
6 
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7 
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Ejemplo 4
Composición en polvo
9 
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10 
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Ejemplo 5
Composición en polvo
11
13 
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Ejemplo 6
Composición nutritiva líquida
14
15
Ejemplo 7
Composición nutritiva líquida
16 
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17 
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. Documentos de patente citados en la descripción
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Claims (12)

1. Uso de uno o más oligosacáridos ácidos y neutros y cisteína y/o fuente de cisteína, en la producción de una composición para el tratamiento y/o prevención de VIH o SIDA en un mamífero, dicha composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos ácidos y neutros donde los oligosacáridos ácidos se obtienen a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina y el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacarido, xilo-oligosacárido de transgalactooligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos, y donde dicha fuente de cisteína es N-acetilcisteína y/o diacetilcisteína, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o una combinación de los mismos.
2. Uso según la reivindicación 1 donde el lactosuero, colostro o proteínas de huevo son al menos parcialmente hidrolizadas.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2 donde la cisteína y/o fuente de cisteína proporcionan al menos 100 mg cisteína equivalente en una dosis diaria.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 donde la cisteína y/o fuente de cisteína proporcionan al menos 600, preferiblemente al menos 1000 mg, de equivalente de cisteína en una dosis diaria.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde los oligosacáridos ácidos son un hidrolizado de pectina.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 5, donde los oligosacáridos neutros son una mezcla de fructooligosacárido y galactooligosacárido.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde al menos el 15% de los oligosacáridos totales comprenden oligosacáridos ácidos.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición además comprende ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).
9. Uso según la reivindicación 8 donde la PUFA comprende al menos el 20% de GLA más EPA, basado en el contenido de ácido graso total.
10. Composición de alimentos comprendiendo entre el 15 y el 50%en de lípido, entre el 25 y 60%en de proteína, entre el 15 y 45%en de carbohidrato, oligosacárido ácido obtenido a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina, preferiblemente hidrolizado de pectina y oligosacárido neutro seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacárido, transgalactooligosacárido, xilo-oligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos, y cisteína o NAC y/o diacetilcisteína, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o combinaciones de los mismos.
11. Composición de alimentos comprendiendo entre el 15 y 50%en de lípido, entre el 35 y 60%en de proteína, entre el 15 y 45%en energía de carbohidrato, oligosacárido ácido obtenido a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina, preferiblemente hidrolizado de pectina y oligosacárido neutro seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido, fructooligosacárido, transgalactooligosacárido, xilo-oligosacárido, lactosacarosa y arabinooligosacáridos, y cisteína o NAC y/o diacetilcisteína, lactosuero, colostro, proteínas de huevo o combinaciones de los mismos.
12. Composición de alimentos según las reivindicaciones 10 o 11, donde dicho lípido comprende EPA y/o GLA.
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