BRPI0607333A2 - uso de silimarina - Google Patents
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Abstract
USO DE SILIMARINA. A presente invenção refere-se ao uso de silimarina, ou dos constituintes principais do mesmo individualmente ou como uma mistura, escolhido entre silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina, silandrina, silimonina e taxifolina, enantiômeros isolados dos mesmos e também sais dos mesmos, para a fabricação de composições para induzir, recuperar ou estimular a pigmentação da pele, pêlo do corpo ou cabelos. A presente invenção também refere-se ao uso desses agentes para a fabricação de composições para conservar a integridade dos cabelos, para limitar sua perda e para estimular crescimento novamente dos cabelos. Silimarina ou os constituintes da mesma individualmente ou como uma mistura, são obtidos por extração de uma planta do gênero Silybum.
Description
USO DE SILIMARINA
A cor da pele humana depende de muitos fatores eespecialmente da raça e sexo, porém também de fatoresambientais (estação do ano, exposição à luz solar, etc);depende principalmente da natureza e concentração de melaninaproduzida pelos melanócitos. Melanócitos são célulasespecializadas que sintetizam melanina, utilizando organelasespecificas, os melanossomos.
Certos indivíduos têm naturalou acidentalmente, defeitos de pigmentação mais ou menos localizados, exigindo tratamentos locais paliativos, oudemandam mais tratamentos gerais, para estimular apigmentação natural.
A pigmentação é uma proteção eficaz natura contra osefeitos prejudiciais de radiação ultravioleta e contra envelhecimento da pele induzido por luz em geral. Apigmentação da pele também é uma proteção contra o inicio decânceres de pele; para a mesma magnitude de exposição à luzsolar, pessoas com pele escura e grupos étnicos desenvolvembem menos cânceres de pele do que indivíduos com a peleclara.
Similarmente, a cor do pêlo do corpo e cabelos se deve àmelanina. Em diferentes períodos em sua vida, especialmentedurante envelhecimento, certas pessoas desenvolvemdespigmentação gradual dos seus cabelos, com uma redução emou até mesmo a interrupção do processo de melanogênese nosmelanócitos associados aos bulbos dos cabelos. Seria muitovantajoso ser capaz de propor tratamentos de prevenção oucura capazes de manter o processo de pigmentação dos cabelosou de estimular melanogênese e pigmentação de cabelos comtendência a se tornar grisalho.
A exposição à luz solar e radiação UV têm efeitosprejudiciais sobre os cabelos, não somente ao fio dos cabelos(oxidação e alvejamento), como também, e maisdestrutivamente, no bulbo do cabelo, que pode levar à perda do cabelo. A recuperação ou estimulação da pigmentação dosfoliculos dos cabelos é capaz de limitar a perda do cabelo oude estimular seu crescimento novamente. 0 uso de substânciaspró-pigmentação inofensivas, por aplicação tópica ousistêmica em composições, e que mostram boa eficácia, é maisparticularmente procurado para tratar hipopigmentaçõesregionais naturais (de origem genética, leucodermias comovitiligo, e envelhecimento) ou hipopigmentais regionaisacidentais (cicatrizes pós-lesionais ou micoses de fungos), etambém à perda de pigmentação de cabelo relacionada à tensãoou perda no curso de envelhecimento.
O uso de substâncias inofensivas, por aplicação tópicaou sistêmica em composições, e que proteger os cabelos,limita sua perda e/ou estimula seu crescimento novamente, sobcondições normais, condições de tensão, condições deexposição à luz solar e/ou no curso de envelhecimento, também é de grande interesse.
O mecanismo de formação de pigmentação da pele écomplexo e envolve esquematicamente as seguintes etapasprincipais:
Tirosina -> dopa -> dopaquinona -> dopacromo -> melanina.
Melanina é armazenada em organitos ou melanossomos, eentão transferida para os ceratinócitos na vizinhança.
Cada uma dessas etapas é essencial para pigmentação.
Tirosinase (monofenol diidroxil fenil alanina:oxidorreductase de oxigênio EC 1.14.18.1) é a primeira enzimaenvolvida nessa seqüência de reações. Catalisa especialmentea reação para transformação de tirosina em dopa (diidróxifenil alanina) em virtude de sua atividade de hidroxilase, ea reação para transformação de dopa em dopaquinona através de sua atividade de oxidase. Essa tirosinase atua somente quandoestá no estado maduro, sob a ação de certos fatoresbiológicos; sinalização através de receptores específicoscomo os receptores de melanocortina (MCR), é envolvida paraindução do processo de sintese de melanina pelos melanócitos, especialmente o receptor MC1R.
Na epiderme, o melanócito está envolvido na unidademelânica da epiderme, que compreende um melanocito circundadopor aproximadamente 36 ceratinócitos na vizinhança, Todos osindivíduos, sem distinção com relação ao fotótipo, têmaproximadamente o mesmo número de melanócitos para uma dadaárea da pele. As diferenças étnicas, em termos depigmentação, não são devido ao número de melanócitos, porémàs propriedades de seus melanossomos. Os melanossomos sãoagregados como complexos e são de tamanho pequeno. Sãoorganelas altamente especializadas cuja única função é a deproduzir melanina. Gradualmente, à medida que melanina ésintetizada nos melanossomos, se movem a partir da regiãoperinuclear para a extremidade das dendrites de melanócitos.Através de fagocitose, a extremidade das dendrites écapturada pelos ceratinócitos, e os melanossomos sãoredistribuídos nos ceratinócitos, As extensões dendriticasdos melanócitos, e atividade fagocitica dos ceratinócitos,desempenham desse modo um papel essencial na transferência demelanina. A transferência de melanossomo é um fenômenofagocitico considerado como padrão, que envolve receptoresconhecidos como o "receptor ativado por protease 2" (PAR-2).
Embora o nivel de melanina varie de uma população paraoutra, a quantidade de tirosinase não variasignificativamente e o nivel de RNA mensageiro de tirosinaseé idêntico na pele branca ou preta. As variações emmelanogênese são desse modo devido a variações em atividadede tirosinase ou na capacidade dos ceratinócitos em realizarfagocitose das melanossomos, Isso indica que o ceratinócitodesempenha um grande papel na pigmentação: 1) équantitativamente o maior representante da unidade melânica,e também o agente que influencia, através de moléculas deinformação (citocinas e hormônios), uma grande proporção daatividade melanogênica; 2) é sua capacidade para realizarfagocitose, combinada com uma apresentação adequada dosmelanossomos, em uma rede dendritica densa, que permitedistribuição ótima de melanina na epiderme e pigmentação,
Uma substância é reconhecida como sendo pró-pigmentaçãose atuar direta ou indiretamente sobre a ativação do processode síntese de melanina, e/ou se estimular a capacidade defagocitose de melanossomo pelos ceratinócitos.
As substâncias como a-melanotropina (hormônio deestimular a-melanócito, a-MSH) e corticotropina (hormônioadrenocorticotrópico, ACTH) estimulam proliferação demelanina e síntese pelos melanócitos, através da ligação areceptores específicos, especialmente o receptor MC1-R.
Poucos indutores naturais estão disponíveis atualmente eutilizados para pigmentação melânica natural da pele ou doscabelos.
Há, desse modo, necessidade de um agente novo parapromover a pigmentação de e/ou para pigmentar a pele humana,pêlo do corpo e/ou cabelos com atividade que seja mais eficazdo que os agentes conhecidos, e que tenha uma ação reforçadade modo a ser capaz de ser utilizado em baixa quantidade semnenhum efeito colateral na pele.
Há, também, necessidade de um agente novo para protegeros cabelos, limitar sua perda e/ou estimular seu crescimentonovo, sob condições normais, condições de tensão, condiçõesde exposição à luz solar e/ou no curso de envelhecimento.
A esse respeito, os Requerentes demonstraram quesilibina e os outros constituintes de silimarina e derivadosde silibina e/ou análogos mostram boa atividade pró-pigmentação, mesmo em baixa concentração, sem mostrar nenhumacitotoxicidade.
Esses constituintes e/ou derivados têm também a vantagemde atuar sobre vários componentes principais do mecanismo depigmentação.
Estimulam
1) biossintese de melanina pelos melanócitos,
2) a formação de uma rede dendritica densa no melanócito, e
3) a atividade fagocitica dos ceratinócitos, desse modoaumentando tanto a quantidade de melanina produzida e aeficiência da transferência dos melanossomos para osceratinócitos na vizinhança.
Além disso, com relação aos cabelos, foi demonstrado que4) a invenção estimula claramente pigmentação dos foliculos(bulbos dos cabelos) e que 5) a invenção limita a degeneraçãoe aumenta a sobrevivência dos foliculos.
Silimarina é uma mistura de vários flavonolignanosderivados de taxifolina (um 2,3-diidroflavanol) e álcoolconiferil.
Essa mistura consiste principal em silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), um benzo-dioxano encontrado em duas formas diastereoisoméricas(7"R, 8"R e 7"S, 8"S), silibina e isosilibina ou enantiômerosisolados do mesmo.
Os outros constituintes de silimarina são silidianina,silicristina, silandrina, silimonina e taxifolina ouenantiômeros isolados dos mesmos.
Os derivados semi-sintéticos ou sintéticos também podemser utilizados.
Sais farmacêutica e/ou cosmeticamente aceitáveis podemser utilizados. Os exemplos de sais que serão mencionados incluem os sais de sódio, os pentaacetatos e os tribrometos.
Derivados de glicosila, e ésteres ou éteres naturais ousintéticos também podem ser utilizados. Será mencionado, porexemplo, silimarina-n-metil glicamato, ésteres com ácidohemissuccinico, ou éter trimetil ou pentametil silimarina.
Todos esses compostos são listados em ChemicalAbstracts: será mencionado, por exemplo, silimarina indicadosob os Números de Registro 39468-33-2, 65666-07-1, 144160-53-2, 10444-08-8, 10444-07-7, o sal de sódio sob RN 66-580-75-4,o N-metil glicamato sob RN 53026-30-5, o hemissuccinato desódio sob RN 52691-96-0, o pentaacetato, 27900-74-9, otribrometo 27359-07-5, o éter de pentametil 27359-05-3, e oéter de trimetil 27359-04-2.
Taxifolina ou 2-(3,4-diidróxi fenil) -2,3-diidro-3,5,7-triidróxi-4H-l-benzopirano-4-ona (2R,3R)-(9CI) é indicado sobRN 480-18-2.
Silibina ou 2-[(2R,3R)-2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxifenil)-2-(hidróxi metil)-1,4-benzodioxin-6-ila]-2,3-diidro-3, 5,7-triidróxi-4H-l-benzopirano-4-ona, (2R,3R)-(9CI) éindicado sob RN 25888-70-6.
Isosilibina ou 2-[2,3-diidro-2-(4-hidróxi-3-metóxifenil)-3-(hidróxi metil)-1,4-benzodioxin-6-ila]-2,3-diidro-3,5,7-triidróxi-4H-l-benzopirano-4-ona, (2R,3R)- (9CI) éindicado sob RN 72581-71-6.
Silidianina ou 4-[(2R,3R)-3,4-diidro-3,5,7-triidróxi-4-oxo-2H-l-benzopirano-2-ila]-2,3,3a,7a-tetra-hidro-7a-hidróxi-8-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-3,6-metano-benzofurano-7 (6H),ona (3R, 3aR, 6R, 7aR, 8R)- (9CI) é indicado sob RN 29782- 68-1.
Silicristina ou 2-[(2R,3S)-2,3-diidro-7-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-3-(hidróxi metil)-5-benzofuranila]-2,3-diidro-3,5,7-triidróxi-4H-l-benzopirano-4-ona, (2R,3R)-(9CI) é indicado sob RN 33889-69-9.
Silandrina ou 2-[(2R,3R)-2,3-diidro-2-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-3-(hidróxi metil)-1,4-benzodioxin-6-ila]-2,3-diidro-5,7-diidróxi-4H-l-benzopirano-4-ona, (2S)- (9CI) éindicado sob RN 70815-2-6.
Silimonina ou 4-[(2S)-3,4-diidro-5,7-diidróxi-4-oxo-2H-l-benzopirano-2-ila]-2,3,3a,7a-tetraidro-7a-hidróxi-8-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-3,6-metanobenzo-furano-7(6H)-ona(3R,3aR, 6R, 7aR, 8R)- (9CI) é indicado sob RN 70815-31-5.
A maioria dos constituintes de silimarina existe naforma de diastereoisômeros e/ou enantiômeros.
Esses isômeros podem ser separados através de técnicasconhecidas por aqueles versados na técnica, a seremutilizados em forma opticamente pura como agente ativo emcomposições de acordo com a invenção.
Será mencionado a esse respeito a publicação por DavidY.W. Lee, J. Nat. Prodc. 2003, 66, 1171-1174, que descreve aseparação de isômeros de isolibina e isosilibina em silibinaA, silibina B, isosilibina A e isosilibina B.
Silimarina é convencionalmente obtida por extração,especialmente de Cardo-de-santa-maria, os compostosmencionados acima sendo os compostos principais responsáveispela ação terapêutica da planta.
Um obj etivo da presente invenção é o uso cosmético oudermatológico de pelo menos um composto baseado em taxifolinade origem natural, semi-sintética ou sintética.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Estrutura de taxifolina
Pode ser um extrato de plantas contendo essa famíliafitoquimica, por exemplo, o gênero Silybum (especialmenteSilybum marianum (L) Gaertn), da família Asteracea. Pode sersilimarina ou silibinina, uma mistura de moléculasinicialmente isoladas na forma de uma mistura de adutos de umálcool fenil propanil, álcool de coniferil, com um 2,3-diidroflavanol, taxifolina. Essa mistura consisteprincipalmente em silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxo-benzopirano-2-ila) benzodioxina), um benzo-dioxano encontradoem duas formas diastereoisoméricas (7"R, 8"R e 7"S, 8"S). Osoutros constituintes de silimarina são silidianina,silicristina, silandrina, silimonina e taxifolina. Todos osprecursores de glicosila ou não glicosila de silibina, seusisômeros e seus derivados são de interesse para a invenção.Derivados semi-sintéticos ou sintéticos também podem serutilizados.
Um objetivo da presente invenção é o uso para preparadoscosméticos e dermatológicos de pelo menos uma fonte deflavonolignano em forma pura ou na forma de uma mistura comoum agente de pigmentação e/ou coloração para a pele e/ou pêlodo corpo e/ou cabelos.
A presente invenção refere-se ao uso de derivados deflavonolignano de glicosila ou não glicosila da familia desilimarina, ou 3-hidróxi flavonas, com silibina comoprotótipo, como também silidianina, silicristina ouisosilibina, em uma composição, especialmente uma composiçãocosmética, os referidos derivados e/ou a referida composiçãosendo destinada a induzir pigmentação de pele humana, pêlo docorpo ou cabelos. A invenção também refere-se ao uso dederivados de flavonoglicano da familia de silimarina, ou 3-hidróxi flavonas, com silibina como protótipo, como tambémsilidianina, silicristina ou isosilibina, para a preparaçãode uma composição, especialmente uma composiçãodermatológica, para induzir pigmentação de pele humana, pêlodo corpo ou cabelos.
Os compostos podem ser identificados como pertencendo àfamilia de flavonolignanos da estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Silibina
Ou mais genericamente da estrutura (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
Na qual:
RI, R2, R3, R4 e R5, que podem ser idênticos oudiferentes, cada um representa
- um átomo de hidrogênio,
- ou um átomo de halogênio,
- ou um nitro, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquilaCOOH, (C1-C6) alquila-COONa, trif lúor (C1-C6) alquila, (C3-C6)cicloalquila, acila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-Ci8) arila, (C6-Ci8) arilaCOOH, (C6-Ci8) arilaCOONa, (C6-Ci8) arila-(Ci-C4) alquila, (Ci-C6) alquila (C6-Ci8) arila, (C5-Cis) heteroarila contendo de 1 a 3 heteroátomos, CH(OH) {C^-Cie) arila, CO(C6-Ci8) arila, (CH2) nCONH- (CH2) m- (C6-C18) arila,(CH2)nS02NH-(CH2)m-(C6-Ci8) arila ou (CH2) nCONH-CH (COOH) - (CH2) p-(C6-Ci8) arila grupo com n = 1 a 4, m=0a3ep = 0a2,
- ou um grupo 0RX, SRX ou NRxRy no qual (i) Rx e Ry,independentemente entre si, são escolhidos de um átomo dehidrogênio e (Ci-Cõ) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C6-Ci8)arila, (C6-Ci8) arila (C1-C4) alquila, (Ci~Ci2) alquila (C6-Ci8)arila, (C3-C6) cicloalquila (C6~Ci2) arila, (C5~Ci2)heteroarila contendo 1 a 3 heteroátomos, grupos NR'R" eNHCOR'R", R' e R" independentemente entre si, sendoescolhidos de um átomo de hidrogênio e grupos de (Ci-Cô)alquila, (C3-C6) cicloalquila e (C6-Ci2) arila, e heterociclos(C5-Ci2) aromáticos ou não aromáticos, contendo 1 a 3heteroátomos, ou (ii) Rx e Ry juntos formam uma cadeiabaseada em hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2 a 6átomos de carbono, opcionalmente compreendendo uma ou maisligações duplas e/ou opcionalmente interrompidos com um átomode oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
Mais especificamente, R4 e R5 podem corresponder a umálcool de fenil propanil, fundido com a estrutura geral (I)para originar um flavonolignano.
A invenção desse modo refere-se ao seu uso em umacomposição, como um agente para pigmentar a pele e/ou pêlo docorpo e/ou cabelos, ou como um meio impedidor de perda decabelos. Podem, desse modo, ser composições dermatológicas oucosméticas compreendendo como agente ativo pelo menos umcomposto de estrutura geral (I) ou um derivado ou análogo domesmo ou alternativamente pelo menos um extrato de planacontendo pelo menos um composto da estrutura geral (I), oreferido agente ativo sendo possivelmente combinadovantajosamente na composição com um veiculo que é compatívelcom e apropriado para o modo de administração escolhido.Cardo-de-santa-maria (Silybum marianum (L) Gaertner) dafamília Asteracea é uma planta Mediterrânea, que tambémcresce na América do Norte, América do Sul e Austrália, que éutilizado em farmacopéias tradicionais, especialmente paracombater várias enfermidades do fígado.
Silimarina e/ou um dos constituintes do mesmo em formapura ou como uma mistura tem propriedades antioxidantes quesão utilizadas no tratamento de várias enfermidades tóxicas(especialmente como um agente anti-hepatotóxico) e parapromover regeneração de células.
0 pedido de patente WO 99/55326 descreve o uso desilimarina para recuperar o nível de glutationa em células demamíferos.
EP 180 505 descreve o uso de silimarina em preparadoscosméticos para retardar envelhecimento da pele. WO 01/13879descreve o uso cosmético de óleos de Silybum marianum parapromover a absorção cutânea de composições tambémcompreendendo cinarina com um efeito de radical livre.
Carcinogesis, vol. 25, no. 6, 1459-1465, 2004, tambémdescreve o uso de silibina para proteger a pele contra danocausado por radiação UV.
A presente invenção refere-se, desse modo, ao uso desilimarina, ou de um dos principais constituintes do mesmoindividualmente ou como uma mistura, escolhido entre silibina(ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróximetil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifoiina ou enantiômeros isoladosdos mesmos e também sais dos mesmos, para a fabricação decomposições para induzir, recuperar ou estimular apigmentação da pele, pêlo do corpo ou cabelos.
A presente invenção também refere-se ao uso desilimarina, ou um dos principais constituintes do mesmoindividualmente ou como uma mistura, escolhido entre silibina(ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróximetil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina ou enantiômeros isoladosdos mesmos e também sais dos mesmos, para a fabricação decomposições para conservar a integridade dos cabelos, para limitar sua perda e para estimular o crescimento novamentedos cabelos.
Em uma modalidade, o constituinte silimarina é silibinaou isosilibina enantiomericamente puro.
Nessa modalidade, os constituintes são escolhidos entre silibina A, silibina B, isosilibina A e isosilibina B, ousais dos mesmos, ou como uma mistura.
De acordo com uma modalidade, silimarina ou um dosconstituintes do mesmo individualmente ou como mistura éobtida por extração de uma planta do gênero Silybum.
De acordo com uma modalidade, silimarina ou um dosconstituintes do mesmo individualmente ou como uma mistura éobtida por semi-sintese ou sintese.
As composições serão composições dermatológicas oucosméticas compreendendo como agente ativo similarina, ou um dos principais constituintes do mesmo ou como uma misturaescolhida entre silibina (ou 2, 3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxifenil)-2-(hidróxi metil)-6- (3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina ou enantiômeros isolados dos mesmos e também sais dos mesmos, o referido agente ativosendo possivelmente vantajosamente combinado na composiçãocom um veiculo que é compatível com e apropriado para o modode administração escolhido.
Quando o agente ativo é obtido por extração, a produção de um extrato de Silybum é mais particularmente pretendida. Émais especialmente um extrato de células de Silybum e maisespecificamente um extrato de células de pelo menos umaplanta do gênero Silybum da família Asteracea. Esse materialde célula pode ser obtido por cultura in vitro ou in vivo. O termo "cultura in vitro" significa qualquer técnica conhecidapor aqueles versados na arte para obter artificialmente umaplanta ou parte de uma planta. 0 termo "cultura in vivo"significa qualquer técnica de cultura para obter uma plantaou parte de uma planta. Desse modo, o extrato pode ser umextrato de um órgão (raiz, tronco, folha ou casca), ou decélulas do órgão, de pelo menos uma planta do gênero Silybumda familia Asteracea, ou alternativamente um extrato decélulas não diferenciadas de pelo menos uma planta. Essesextratos são enriquecidos em flavonolignanos em proporçõesvariáveis dependendo do tipo de extrato.
Esses extratos purificados têm, desse modo, a vantagem de serem livres dequalquer problema de toxicidade em comparação com o extratobruto. Mais particularmente, três fórmulas deextração/purificação podem ser consideradas: (i) um extratototal da planta, (ii) um extrato destinado à concentração dos flavonolignanos baseados em taxifolina, e finalmente (iii) aprodução de taxifolina e derivados puros.
Qualquer método de extração ou purificação conhecido poraqueles versados na técnica pode ser utilizado de acordo coma invenção. Pode-se mencionar em particular, extratosalcoólicos (especialmente metanólico ou etanólico) ou aquosos•ou extratos utilizando solventes como cetonas, ésteres,éteres, polióis ou solventes clorados, e misturas de pelomenos dois dos solventes acima mencionados, por exemplo,extratos aquoso-alcoólicos.
Um composto que é particularmente apropriado para uso napresente invenção é 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina ou silibina, que pode ser utilizado, entretanto,como uma mistura do complexo conhecido como silimarina ouentão purificado, ou então pode ser mesmo enantiomericamentepuro (uso de somente um isômero).
Esse composto tem a vantagem de já ser utilizadoterapeuticamente como um agente hepato-protetor. Inúmerosdados referentes ao seu efeito inofensivo já são conhecidos e disponíveis. Além disso, sua industrialização também já éoperacional e econômica.Os principais constituintes de silimarina,individualmente ou como uma mistura, escolhidos entresilibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina e também sais dos mesmos,podem ser obtidos por uma pessoa versada na técnica atravésda síntese de acordo com métodos usuais.
A presente invenção também refere-se ao uso cosmético de silimarina, ou um dos principais constituintes do mesmoindividualmente ou como uma mistura escolhida entre silibina(ou 2, 3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróximetil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina, silandrina, silimonina e taxifolina e sais dos mesmos, em umacomposição, como um agente para bronzear a pele e paramanter, induzir e/ou recuperar a pigmentação dos cabelos,e/ou como um agente para proteção dos cabelos e/ou como ummeio impedidor de perda de cabelo e/ou como estimulante paracrescimento novamente de cabelos.
A invenção também refere-se ao uso de silimarina, ou umdos principais constituintes do mesmo individualmente ou comouma mistura, escolhido entre silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), isosilibina,
silidianina, silicristina, silandrina, silimonina etaxifolina e sais do mesmo, para a fabricação de umacomposição dermatológica sistêmica ou tópica para pigmentar apele e/ou pêlo do corpo e/ou cabelos através de um processo biossintético natural, e/ou como um agente para proteger oscabelos e/ou como um meio impedidor de perda de cabelo e/oucomo estimulante para crescimento novamente de cabelos.
Para uso cosmético e dermatológico, as composições dainvenção podem estar na forma de cremes, géis, loções, leites, emulsões O/W e W/O, soluções, ungüentos,pulverizações, óleos para o corpo, loções para as mãos,xampus, loções pós-barba, sabonetes, sticks para proteger oslábios e sticks e lápis de maquiagem. Na forma de gel,compreendem excipientes apropriados como ésteres de celuloseou outros agentes de gelificação, como carbopol ou goma guar.
Essas composições cosméticas e dermatológicas tambémpodem estar na forma de uma loção ou solução na qual osextratos e/ou moléculas estão na forma encapsulada, porexemplo, em microesferas. Essas microesferas podem consistir,por exemplo, de substâncias graxas, agar e água. Os agentesativos podem ser também incorporados em vetores comolipossomas, glicoesferas, ciclodextrinas, em quilomicrons,macro-, micro- ou nanoparticulas, e também macro-, micro- enanocápsulas, e também podem ser adsorvidos sobre polímerosorgânicos pulverulentos, talcos, bentonitas e outros suportesminerais. Essas emulsões mostram boa estabilidade e podem sermantidas pelo tempo necessário para uso em temperaturas entre0 e 50 °C sem ocorrência de nenhuma sedimentação dosconstituintes ou separação de fase.
As composições cosméticas da invenção compreendemaproximadamente 0,01% a 10% em peso e preferencialmente entre0,1% e 2,5% de agentes ativos quando estão na forma de pó ede aproximadamente 0,01% a 2,5% e preferencialmente entre0,5% e 10% quando estão na forma encapsulada.
Para a preparação dessas composições, silimarinaa, ou umdos principais constituintes do mesmo individualmente ou comouma mistura escolhida entre silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), isosilibina,silidianina, silicristina, silandrina, silimonina etaxifolina e também sais dos mesmos, ou um extrato de planta,são misturados com os excipientes genericamente utilizados emcosméticos.
As composições de cosmético da invenção também podemconter aditivos ou adjuvantes que são comuns em cosmetologia,por exemplo, agentes antibacterianos ou fragrâncias, porémtambém lipideos extraídos e/ou sintéticos, polímeros paraaumentar viscosidade e de gelificação, tensoativos eemulsificantes, princípios ativos lipossolúveis ou solúveisem água, extratos de planta, extratos de tecido, extratosmarinhos ou agentes ativos sintéticos.
As composições de cosmético da presente invenção tambémpodem compreender outros princípios ativos adicionaisescolhidos por sua ação, por exemplo, para proteção anti-sol,efeito anti-rugas, atividade antioxidante e retirada deradicais livres, atividade antiirritação, nutrição das células, respiração das células, hidratação e regeneração dascélulas, tratamentos anti-seborréia, e também outrosprincípios ativos com ação sobre a tonicidade da pele ouproteção para os cabelos.
As composições de cosmético da presente invenção são preferivelmente para serem utilizadas diariamente poraplicação das mesmas uma ou mais vezes por dia.
As composições de cosmético da presente invenção sãomuito bem toleradas, não mostram fototoxicidade e suaaplicação na pele, por períodos de tempo prolongados, não envolve efeito sistêmico.
A aplicação oral também pode ser considerada. Vale apena também, desse modo, discutir as composiçõescompreendendo pelo menos silimarina, ou um dos principaisconstituintes do mesmo individualmente ou como uma mistura,escolhido entre silibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxifenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila) benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina e também sais do mesmo,combinados com um excipiente ou veículo farmacêutico, cosmética e dermatologicamente aceitável.
As composições dermocosméticas estão na forma delíquido, pó, pasta ou emulsão, individualmente ou emcombinação com outras substâncias. Compreendem deaproximadamente 0,01% a 25% em peso de flavonolignanos, emais particularmente de silibina, do precursor biossintéticodo mesmo, taxifolina e derivados, de silicristina ou de umextrato de planta contendo os mesmos.
Para preparados dessas composições dermocomposições, osextratos e/ou compostos puros mencionados acima,individualmente ou como uma mistura e/ou na forma de sais,são misturados com excipientes.
Os exemplos que seguem ilustram a invenção sem limitarseu escopo.
Exemplo 1: Demonstração da atividade sobre melanogêneseem culturas de melanócito.
Um teste biológico demonstrou a atividade estimuladorade silibina em sintese de melanina.
O efeito estimulador de melanogênese de silibina foimedido em culturas normais de melanócito humano.
Para silibina, foram determinados os seguintes:
- após cultivar por 10 dias sob condições padrão, emplacas de 24 poços, em meio Promocell isento de "acetato demiristato forbol" (PMA);
a citotoxicidade, pela estimativa da redução de "metiltiazolil tetrazólio" (MTT), a quantidade de proteínas, porensaio de acordo com o método Bradford e observação doscampos de células,
a quantidade de melanina presente nas culturas, pormedição espectrofotométrica da melanina produzida, apósextração alcalina, em relação a 100% do controle (o controlecorresponde ao teste executado sem composto de teste);
- após cultivar por 3 dias sob condições padrão:os efeitos sobre a proliferação de melanocitos humanosnormais por incorporação de timidina tritiado em DNA(rotulação pelas últimas 24 horas),
os efeitos sobre o metabolismo de melanocitos humanosnormais por incorporação de leucina tritiada em proteínasneossintetizadas (rotulação pelas últimas 24 horas).
Os resultados são reunidos nas seguintes tabelas:Sintese de melanina por melanocitos humanos normais:<table>table see original document page 18</column></row><table>
Em todos os casos: concentrações em % em p/v); sd:desvio padrão; p: significância estatistica.
Efeitos sobre a proliferação e sobre neossintese deproteína de melanocitos humanos normais:
Proliferação (3H-timidina), melanocitos humanos normais
<table>table see original document page 18</column></row><table>
cpm: contagens por minuto.
Silibina causou, desse modo, um aumento significativo emprodução de melanina nas culturas tratadas de melanócitohumano. Essa estimulação é acompanhada por um aumentomoderado aparente em metabolismo de melanócito (MTT,proteínas).
Esse efeito não é devido a um aumento em proliferação de melanócito (incorporação de timidina), aocontrário, sob essas condições artificiais, o produto temtendência a limitar proliferação, sem nenhuma atividadecitotóxica.
Além disso, a estimulação da atividade metabólicadurante testes mais curtos (neossintese de proteína durante 72 horas) confirma um efeito estimulador muito fraco sobre ometabolismo de melanócito (síntese de proteína aumentousomente em 20%).
0 produto não mostrou, de outro modo, nenhum efeitosobre a sintese de proteina/proliferação de ceratinócitos.
0 efeito estimulador de melanogênese de silibina foimedido em células de melanoma de camundongo da linhagemB16F10.
Para silibina, o seguinte foi determinado:- após cultivar por 7 dias sob condições padrão, emplacas de 24 poços, o meio DMEM contendo 10% de soro devitelo:
a citotoxicidade, pela estimativa da hidrólise de MTT, aquantidade de proteínas, por ensaio de acordo com o métodoBradford e observação dos campos de células,
a quantidade de melanina presente nas culturas, pormedição espectrofotométrica da melanina produzida, apósextração alcalina, em relação a 100% do controle (o controlecorresponde ao teste executado sem composto de teste).
Os resultados são reunidos na seguinte tabela:
Síntese de melanina por melanócitos da linhagem B16F10:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Silibina desse modo causou um aumento muito acentuado emprodução de melanina nas culturas de melanócito da linhagemB16F10 (250% do controle em 0,001%), que confirma o efeitopró-pigmentação observado, em um segundo modelo de célula.Nesse caso, a estimulação é observada sem modificação dometabolismo de célula, de acordo com MTT e parâmetros desíntese de proteína, o que confirma a especificidade daestimulação de síntese de melanina.
A ligação de silibina ao receptor MC1-R (recpetormelanocortina-1) foi estudada. Dados estruturais sugeriramuma possibilidade de ligação desses compostos ao receptorMCR-1 (receptor melanocortina-1) , que é fortemente envolvidoem melanogênese.
Silibina foi testada em um teste de deslocamento de umligando MC1-R extremamente poderoso: deslocamento de[125I]NDP-alfa-MSH, (de acordo com Siegrist e outros, 1988, J.Recept. Res., 8: 323-343).
O ligando tem uma afinidade da ordem de IO"10 M. Emconcentrações de 100 |xM (0,005%) e mais elevadas, silibinadesloca significativamente esse ligando (10% em 100 \iM; 30%em 500 jxM; concentrações mais elevadas não foram testadas,por motivos de solubilidade), indicando um impacto especificosobre o receptor MC1-R. Um efeito desses compostos sobre ainibição de fosfodiestereases, especialmente do tipo 4: cAMP aumentado, também deve ser observado.
Exemplo 2: Demonstração da atividade sobre capacidadedendritica de melanócito:
0 objetivo desse teste é mostrar o efeito dos compostosutilizados de acordo com a invenção sobre a modulaçãomorfológica de melanócitos.
Método: melanócitos humanos normais são tratados nomomento de inoculação com os compostos de acordo com ainvenção por 2 dias, sob as condições dos testes demelanogênese em melanócitos humanos, e então rotulados comCFDA (diacetato de éster succinimidil carbóxi fluoresceina) eobservado por microscopia de fluorescência (coloração verde).
Observações: vide a figura 1.
Resultados: na ausência dos compostos de acordo com ainvenção, os melanócitos em cultura são escassamentedendriticos, ou mesmo bipolares. Na presença dos compostos deacordo com a invenção, os melanócitos mostram capacidadedendritica acentuadamente maior.
Exemplo 3: Demonstração da atividade de fagocitose deceratinócitos:
O objetivo desse teste é mostrar o efeito dos compostosutilizados de acordo com a invenção sobre a modulação dafagocitose de partículas pelos ceratinócitos.
Método: Ceratinócitos humanos normais são cultivados emmeio KSFM e tratados por 24 horas com os compostos de acordocom a invenção, na presença de contas fluorescentescalibradas (Molecular Probes) do tamanho de melanossomos. Afagocitose das partículas é visualizada por microscopia defluorescência, e as células são então colhidas apóstripsinização e analisadas por citometria de fluxo, paradeterminar o número de células que foram submetidas a fagocitose um número limite de partículas e a intensidade dafluorescência geral submetida a fagocitose (10 000 célulasanalisadas por condição, em triplicata).
Observações: os efeitos de silibina são reportados natabela a seguir e na figura 2:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
*células que foram submetidas a fagocitose mais de duasvezes o fagocitose basal
Resultados: Silibina induza uma estimulaçãosignificativa e reprodutivel de fagocitose de partículasfluorescentes que podem ser comparados com melanossomos; essaestimulação dependente de dose foi medida por citometria defluxo e por observação direta dos campos de células atravésde microscopia de fluorescência.
Exemplo 4: Demonstrações da atividade pró-pigmentaçãosobre os cabelos: o objetivo desse teste é mostrar o efeitodos compostos utilizados de acordo com a invenção sobre asíntese de melanina nos foliculos e sua pigmentação
Método: Foliculos de cabelo humano normal são isoladospor microdissecção de couro cabeludo humano (lifting) ecultivados individualmente in vitro, em placas de 24 poços,de acordo com Philpott e outros, 1990, J. Cell. Sei., 3: 463-471, com um minimo de 15 cabelos de pigmentação homogênea porcondição. Os foliculos são cultivados por 7 dias na presençados compostos de acordo com a invenção. Os foliculos sãofotografados em DO e D7 e a pigmentação é avaliadavisualmente.
Observações: os efeitos de silibina são reportados nafigura 3.
Resultados: Silibina não é tóxica para os cabelos epermite alongar o fio do cabelo; induz pigmentação muitoacentuada do bulbo e do fio de cabelo recentemente formado emcomparação com controles não tratados. Os compostosutilizados de acordo com a invenção estimulam, desse modo, asintese de melanina nos foliculos e sua pigmentação.
Exemplo 5: Demonstração de proteção contra degeneraçãodos foliculos (bulbos de cabelos): o objetivo desse teste émostrar o efeito dos compostos utilizados de acordo com ainvenção sobre a degeneração dos foliculos em culturas invitro de foliculos de cabelos humanos.
Método: foliculos de cabelos humanos normais sãoisolados por microdissecção de couro cabeludo humano(lifting) e cultivados como no Exemplo 4. Os bulbos são todospré-cultivados ("envelhecidos", sem tratamento) por 7 dias(D7), e então deixados não tratados ou tratados pela invençãopor um período adicional de 7 dias (D14) . Os foliculos sãofotografados e a morfologia é analisada.
Observações: os efeitos de silibina são reportados nafigura 4.
Resultados: após cultivar por 17 dias, uma maioria defoliculos de controle mostra sinais de degeneração avançada,genericamente com um bulbo em estado de crescimento. Essadegeneração folicular em cultura é caracterizada porcrescimento gradual do bulbo, seguido por expulsão. Osfoliculos tratados com silibina têm uma morfologiaaparentemente normal, sem crescimento visual do bulbo, eexibem pigmentação de toda raiz do cabelo.
Certos outros derivados de taxifolina mostram atividadesanálogas àqueles apresentados acima. Faz-se menção, porexemplo, e em um modo não limitador, de silidianina,rodiolina, siliermina, silandrina, hidnocarpina ousilicristina.
A invenção desse modo refere-se ao uso de pelo menos umcomposto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 23</formula>
No qual:
RI, R2, R3, R4 e R5, que podem ser idênticos oudiferentes, cada um representa
- um átomo de hidrogênio,
- ou um átomo de halogênio,
- ou um nitro, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alquilaCOOH, (Ci~
C6) alquila-COONa, trif lúor (Ci-C6) alquila, (C3-C6)cicloalquila, acila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-Ci8) arila, (C6-Ci8) arilaCOOH, (C6-Ci8) arilaCOONa, (C6-Ci8) arila-(Ci-C4) alquila, (Ci-C6) alquila (C6-Ci8) arila, (C5-Cia) heteroarila contendo de 1 a 3 heteroátomos, CH(OH) (C6-Ci8) arila, CO(C6-C18) arila, (CH2)nCONH-(CH2)m-(C6-Ci8) arila,(CH2)nS02NH-(CH2)m-(C6-C18) arila ou (CH2) nCONH-CH (COOH) - (CH2) p-(C6-Ci8) arila grupo com n = 1 a 4, m=0a3ep = 0a2,
ou um grupo ORx, SRX ou NRxRy no qual (i) Rx e Ry,independentemente entre si, são escolhidos de um átomo dehidrogênio e (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C6-Ci8)arila, (C6-Ci8) arila (C1-C4) alquila, (C1-C12) alquila (C6-Ci8)arilaf (C3-C6) cicloalquila (C6-Ci2) arila, (C5-C12)heteroarila contendo 1 a 3 heteroátomos, grupos NR'R" eNHCOR'R", R' e R" independentemente entre si, sendoescolhidos de um átomo de hidrogênio e grupos de (Ci-Ce)alquila, (C3-C6) cicloalquila e (C6-C12) arila, e heterociclos(C5-C12) aromáticos ou não aromáticos, contendo 1 a 3heteroátomos, ou (ii) Rx e Ry juntos formam uma cadeiabaseada em hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente compreendendo uma ou maisligações duplas e/ou opcionalmente interrompidos com um átomode oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
e mais especificamente, R4 e R5 podem corresponder a umálcool de fenil propanil, fundido com a estrutura geral (I) para originar um flavonolignano,
em uma composição cosmética, farmacêutica, especialmentedermatológica ou nutricional para induzir, recuperar ouestimular pigmentação da pele, pêlo do corpo ou cabelos.
A invenção também refere-se ao uso de pelo menos um isômero puro de silibina, uma mistura de isômeros desilibina, um derivado ou análogo do mesmo, silimarina ou umdos constituintes do mesmo como silidianina, silicristina ouisosilibina, ou alternativamente um extrato de plana contendoos mesmos, especialmente do gênero Silybum, para induzir, recuperar ou estimular pigmentação da pele, pêlo do corpo oucabelos.
A invenção refere-se a uma composição compreendendo umcomposto como definido acima, caracterizado pelo fato de queo referido derivado, que é sintético ou um extrato de planta,é capaz de modular as atividades de MC1R e PAR-2 simultâneaou independentemente entre si.
A invenção refere-se a uma composição cosmética,dermatológica, farmacêutica ou nutracêutica, caracterizadapor compreender um isômero de silibina puro, uma mistura deisômeros de silibina, um derivado ou análogo do mesmo,silimarina, ou alternativamente um extrato de planta contendoo mesmo, especialmente do gênero Silybum.
A invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto ouextrato como definido acima, em uma composição cosmética,farmacêutica, especialmente dermatológica ou nutricional paraproteger a pele ou os cabelos contra os efeitos prejudiciaisde exposição à luz solar, incluindo envelhecimento da peleinduzido por luz, inflamação da pele e eritema, perda decabelos relacionada à exposição à luz solar, cânceres de pelee patologias fotoinduzidas.
A invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto ouextrato como definido acima, em uma composição cosmética,farmacêutica, especialmente dermatológica ou nutricional paraconservar a integridade dos cabelos, para limitar perda decabelos e para estimular crescimento novamente dos cabelos.
A invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto ouextrato como definido acima, em uma composição cosmética,farmacêutica, especialmente dermatológica ou nutricional parainduzir, recuperar ou estimular pigmentação da pele, pêlo docorpo ou cabelos.
A invenção refere-se a uma composição cosmética,farmacêutica ou dermatológica, tópica ou sistêmica comodefinido acima, caracterizada por ser combinada com um oumais outros agentes ativos que reforçam o efeito principaldesejado ou que induzem uma complementaridade dos efeitos.
A invenção refere-se ao uso de lignanos, especialmente
e flavonolignanos, para induzir, recuperar ou estimularpigmentação da pele, pêlo do corpo ou cabelos.
A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica, dermatológica ou cosmética compreendendo como agente ativo pelo menos um derivado de taxifolina ou pelomenos um extrato de planta contendo pelo menos um derivado detaxifolina, para induzir, recuperar ou estimular pigmentaçãoda pele, pêlo do corpo ou cabelos, ou para diminuir a perdade cabelos. Vantajosamente, o(s) agente(s) ativo(s) serão flavonolignanos derivados de silimarina e maisespecificamente de silibina.
Claims (10)
1. Uso de silimarina, ou dos constituintes principais domesmo individualmente ou como uma mistura, escolhido entresilibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6-(3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina ou enantiômeros isoladosdos mesmos e também sais dos mesmos, caracterizado pelo fatode ser para a fabricação de composições para induzir,recuperar ou estimular a pigmentação da pele, pêlo do corpoou cabelos.
2. Uso de silimarina, ou um dos principais constituintesdo mesmo individualmente ou como uma mistura, escolhido entresilibina (ou 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6- (3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina), isosilibina, silidianina, silicristina,silandrina, silimonina e taxifolina ou enantiômeros isoladosdos mesmos e também sais dos mesmos, caracterizado pelo fatode ser para a fabricação de composições para conservar aintegridade dos cabelos, para limitar sua perda e paraestimular o crescimento novamente dos cabelos.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que silimarina ou umdos constituintes do mesmo individualmente ou como uma mistura é obtido por extração de uma planta do gêneroSilybum.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que silimarina ou umdos constituintes do mesmo individualmente ou como mistura éobtido por semi-sintese ou síntese.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o constituinte desilimarina é 2,3-diidro-3-(4-hidróxi-3-metóxi fenil)-2-(hidróxi metil)-6- (3,5,7-triidróxi-4-oxobenzopirano-2-ila)benzodioxina ou silibina.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o constituinte desilimarina é isosilibina.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o constituinte desilimarina é silibina ou isosilibina enantiomericamente puro.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que as composiçõescompreendem aproximadamente 0,01% a 10% em peso de agentesativos.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que as composiçõescompreendem aproximadamente 0,1% a 2,5% em peso de agentesativos.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que as composiçõescompreendem aproximadamente 0,01% a 2,5% em peso de agentesativos.
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