BRPI0507897B1 - formulação de droga sólida - Google Patents

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Halonen Kaija
Lehtola Veli-Matti
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Hormos Medical Ltd
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Abstract

formulação de droga sólida a invenção refere-se a uma formulação de droga sólida, que compreende grânulos contendo ospemifeno (também conhecido como (deaminoidróxi) toremifeno) como um composto terapeuticamente ativo, ou um isômero geométrico, um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes intra-granulares.

Description

(54) Titulo: FORMULAÇÃO DE DROGA SÓLIDA (51) lnt.CI.: A61K 31/085; A61K 9/16; A61K 9/20 (30) Prioridade Unionista: 23/02/2004 US 10/783,024 (73) Titular(es): HORMOS MEDICAL LTD.
(72) Inventor(es): VELI-MATTI LEHTOLA; KAIJA HALONEN (85) Data do Início da Fase Nacional: 21/08/2006
1/12 “FORMULAÇÃO DE DROGA SÓLIDA”
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] Esta invenção refere-se a uma formulação de droga sólida, que compreende grânulos contendo ospemifeno ou um composto proximamente relacionado.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] As publicações e outros materiais usados nesta para esclarecer os fundamentos da invenção e, em particular, casos para prover detalhes adicionais a respeito da prática, são incorporados a esta a título referencial.
[0003] SERM”s ( Moduladores de receptor de estrogênio seletivos) possuem tanto propriedades similares a do estrogênio, como antiestrogênicas (Kauffman & Bryant, 1995). Os efeitos podem ser específicos para o tecido no caso de tamoxifeno e toremifeno, que possuem efeitos similares ao do estrogênio no osso, efeito similar a estrogênio parcial no útero e no fígado, e efeito antiestrogênico puro em câncer de mama. Raloxifeno e droloxifeno são similares a tamoxifeno e toremifeno, exceto pelo fato de que as suas propriedades antiestrogênicas dominam. Com base na informação publicada, muitos SERMs são mais propensos a causar sintomas de menopausa, do que a evitá-los. Eles possuem, no entanto, outros benefícios importantes no caso de mulheres idosas: eles diminuem o colesterol LDL e o colesterol total, diminuindo assim o risco de doenças cardiovasculares, e eles podem prevenir a osteoporose e inibir o crescimento do câncer de mama em mulheres em pós- menopausa. Eles são também antiestrógenos quase puros em desenvolvimento.
[0004] Ospemifeno é o isômero Z do composto da fórmula (I):
Figure BRPI0507897B1_D0001
Cl [0005] e é um dos principais metabólitos de toremifeno, sendo conhecido como
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2/12 sendo um agonista e antagonista de estrogênio (Kangas, 1990; Publicações de patente internacionais WO 96/ 07402 e WO 97/ 32574). O composto é também denominado (deaminoidróxi)toremifeno e é também conhecido sob a código FC1271a. Ospemifeno possui efeitos estrogênicos e antiestrogênicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). Ele possui ações antiosteoporose e diminui os níveis de colesterol LDL e total, tanto em modelos experimentais como em voluntários humanos (publicações de patente internacionais WO 96/ 07402 e WO 97/ 32574). Ele possui também atividade antitumor em estágio precoce de desenvolvimento do câncer de mama em um modelo de câncer de mama animal. Ospemifeno é também o primeiro SERM que apresentou efeitos benéficos em síndromes de climatério em mulheres saudáveis. O uso de ospemifeno para o tratamento de certos distúrbios do climatério em mulheres em pósmenopausa, ou seja a secura vaginal e a disfunção sexual, é exposto na WO 02/ 07718. O pedido de patente publicado WO 03/103649 descreve o uso de ospemifeno para a inibição de atrofia e para o tratamento ou a prevenção de doenças ou distúrbios relacionados à atrofia em mulheres, em especial em mulheres durante ou após a menopausa.
OBJETO E SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] Um objeto da invenção é o de prover uma formulação de droga sólida aperfeiçoada, contendo ospemifeno, em que a dissolução da droga é essencialmente aumentada.
[0007] Deste modo, a invenção refere-se a uma formulação de droga sólida, que compreende grânulos contendo um composto terapeuticamente ativo da fórmula (I),
Cl (D [0008] ou um isômero geométrico, um estereoisômero, um sal
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3/12 farmaceuticamente aceitável, um éster do mesmo ou um metabólito do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes intra-granulares.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [0009] A Figura 1 mostra a dissolução contra o tempo para ospemifeno a partir de comprimidos produzidos pela compressão direta dos ingredientes (losangos) e de comprimidos produzidos a partir de grânulos, que compreendem a droga (quadrados).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0010] Granulação:
[0011] A granulação é um processo, em que partículas de pó primárias são produzidas para aderir de uma forma maior, entidades de múltiplas partículas denominadas grânulos. Os grânulos farmacêuticos possuem, de modo típico, uma faixa de tamanho de entre 0,2 e 4, 0 mm, dependendo de seu uso subseqüente. Na maior parte dos casos, este será na produção de comprimidos ou cápsulas, em que os grânulos constituirão um produto intermediário e terão uma faixa de tamanho típica de entre 0,2 e 0,5 mm.
[0012] As principais razões para a granulação são:
- Prevenção da segregação dos constituintes da mistura do pó. A segregação ou a separação a partir da mistura se deve primariamente a diferenças no tamanho ou densidade dos componentes da mistura, as partículas menores e/ ou mais densas sendo concentradas na base de um recipiente, as maiores e/ ou menos densas acima destas. Uma granulação ideal deverá conter todos os constituintes da mistura, na proporção correta em cada grânulo, e a segregação dos ingredientes não ocorrerá.
- Aperfeiçoamento das propriedades de fluxo da mistura. Muitos pós, devido a seu pequeno tamanho de partícula, forma irregular ou características superficiais, são coesivos e não fluem bem. O fluxo fraco irá resultar, de modo freqüente, em uma ampla variação de peso dentro do produto final devido ao enchimento variável das matrizes de
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4/12 comprimido, etc.
- Aperfeiçoamento nas características de compactação da mistura. Alguns pós são difíceis de serem compactados mesmo se um adesivo prontamente compactado for incluído na mistura, mas grânulos da mesma formulação são, com freqüência, mais facilmente compactados e produzem comprimidos mais fortes.
[0013] Além disso, podem ser mencionadas outras razões: redução da poeira quando da manipulação de pós, evitar a adesão de materiais ligeiramente higroscópicos quando armazenados.
[0014] Os métodos de granulação podem ser divididos em dois tipos: granulação a úmido e granulação a seco. Em uma formulação adequada, um número de excipientes diferentes será requerido, em adição à droga. Os tipos comuns são diluentes, para produzir um peso de dose unitária de um tamanho adequado, e agentes de desintegração, que são adicionados para auxiliar à ruptura do grânulo quando ele alcança um meio líquido, por exemplo, quando da ingestão pelo paciente. Adesivos sob a forma de um pó seco podem ser também adicionados, em particular se for empregada granulação a seco. Estes ingredientes serão misturados antes da granulação.
[0015] Excipientes nos grânulos serão também denominados excipientes intragranulares. Quando os grânulos são formulados na formulação final, os excipientes serão adicionados. Os excipientes exteriores aos grânulos serão denominados excipientes extra-granulares.
[0016] Nos métodos de granulação a seco, as partículas de pó primárias são agregadas sob alta pressão. Existem dois processos principais: ou um tablete grande (barrote) é produzido em uma prensa para a formação de tabletes de serviço pesado, ou o pó é esmagado entre dois rolos para produzir uma folha de material (compactação com rolo). Estes produtos intermediários são rompidos através de uma técnica de moagem adequada. A granulação a seco é usada para drogas, que são sensíveis à umidade.
[0017] A granulação a úmido envolve a formação de massa a partir de uma
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5/12 mistura de partículas de pó primário secas, usando um fluido de granulação. O fluido contém um solvente, que precisa ser não- tóxico e volátil, de modo que ele possa ser removido através de secagem. Líquidos típicos incluem água, etanol e isopropanol, seja isoladamente ou em combinação. O líquido de granulação pode ser usado isoladamente ou, mais usualmente, como um solvente contendo um adesivo dissolvido (agente de ligação), que é usado para assegurar a adesão da partícula uma vez que o grânulo esteja seco. A massa úmida é forçada através de uma peneira para produzir grânulos úmidos, que são então secados. Um estágio de peneiração subseqüente rompe os aglomerados e remove o material fino.
Testes de Dissolução:
[0018] Os testes de dissolução in vitro servem como uma ferramenta importante para a caracterização da qualidade biofarmacêutica de um produto em diferentes estágios de seu ciclo vital. No desenvolvimento da droga precoce, as propriedades de dissolução in vitro constituem um suporte para a escolha entre diferentes candidatos de formulação alternativos para o desenvolvimento posterior e para a avaliação de ingredientes ativos/ substância da droga. Além disso, os dados de dissolução in vitro serão de grande importância quando da avaliação das alterações no sítio de produção, processo de manufatura ou formulação e auxiliam à decisão no que se refere à necessidade quanto a estudos de biodisponibilidade.
[0019] A absorção da droga a partir de uma forma de dosagem sólida após a administração oral depende da liberação da substância da droga a partir do produto da droga, da dissolução ou da solubilização da droga sob condições fisiológicas e da permeabilidade através do trato gastrointestinal. Devido à natureza crítica dos dois primeiros destes estágios, na dissolução in vitro pode ser relevante o prognóstico do desempenho in vivo. Com base nesta consideração geral, testes de dissolução in vitro para formas de dosagem oral sólidas para liberação imediata, tais que comprimidos e cápsulas, são usados para a ) avaliar a qualidade, lote a lote, de um produto de droga; b) guiar o desenvolvimento de novas formulações; e c) assegurar a qualidade contínua do produto e o desempenho após certas alterações, tais que alterações na formulação, processo de manufatura, sítio de manufatura e a escala
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6/12 de um processo de manufatura.
Comparações de Perfil de Dissolução:
[0020] Os perfis de dissolução podem ser considerados de modo similar em virtude de 1) similaridade de perfil geral e 2) similaridade em cada ponto de tempo da amostra de dissolução. As comparações de perfil de dissolução podem ser executadas usando métodos dependentes do modelo ou independentes do modelo. [0021] O fator de similaridade f2 é uma transformação de raiz quadrada recíproca logarítimica da soma do erro quadrado e é uma medição da similaridade na dissolução percentual (%) entre duas curvas. O fator de similaridade é calculado de acordo com a fórmula que se segue:
too = 50 log-p=—-Υΐ-ΣΟ'.-τ./
Ϊ 1=1 [0022] em que n é o número de pontos de tempo de amostragem; Rt é a quantidade de droga liberada a partir de uma batelada de referência no tempo t e Tt é a quantidade de droga liberada a partir de uma batelada de teste no tempo m t. Para que as curvas sejam consideradas similares, f2 deve estar próximo de 100. De modo geral, valores de f2 superiores a 50 asseguram a igualdade ou a equivalência de duas curvas, isto é a igualdade do desempenho do produto de referência e do produto de teste.
[0023] Na formulação da droga de acordo com esta invenção, o excipiente intragranular pode ser composto de um ou mais ingredientes, que pertencem à mesma ou a diferentes categorias de excipientes. Pelo menos um excipiente intra-granular é um desintegrante ou uma mistura de vários desintegrantes; um diluente ou uma mistura de vários diluentes; ou um aglutinante ou uma mistura de vários aglutinantes. O excipiente intra-granular pode ser também uma combinação de pelo menos um diluente e pelo menos um aglutinante; uma combinação de pelo menos um diluente e pelo menos um desintegrante; uma combinação de pelo menos um desintegrante e pelo menos um aglutinante; ou uma combinação de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante e pelo menos um aglutinante.
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7/12 [0024] Como exemplos não limitativos típicos de desintegrantes adequados podem ser mencionados povidona, crospovidona, carboximetilcelulose, metilcelulose, ácido algínico, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido, formaldeído- caseína ou suas combinações.
[0025] Como exemplos não limitativos típicos de diluentes adequados podem ser mencionados maltose, maltodextrina, lactose, frutose, dextrina, celulose microcristalina, amido pré- gelatinizado, sorbitol sacarose, celulose microcristalina silicificada, celulose em pó, dextratos, manitol, fosfato de cálcio, ou combinações dos mesmos.
[0026] Como exemplos não limitativos típicos de aglutinantes adequados podem ser mencionados acácia, dextrina, amido, povidona, carboximetilcelulose, goma guar, glicose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil celulose ou combinações dos mesmos.
[0027] Os grânulos podem ser produzidos ou através de granulação a seco ou através de granulação a úmido, de acordo com a tecnologia conhecida. Solventes adequados em granulação a úmido são, por exemplo, água ou etanol.
[0028] A formulação da droga sólida pode ser qualquer formulação sólida adequada, tais que comprimidos, cápsulas, grânulos como tais, ou grânulos embalados em unidades de dosagem adequadas, pequenas cápsulas, pastilhas, e os similares. O termo “comprimido” deve ser entendido como abrangendo todos os tipos de comprimidos, tais que comprimidos não- revestidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com filme, comprimidos efervescentes, liofilizados orais, comprimidos orodispersáveis, comprimidos gastrointestinais, comprimidos para a liberação prolongada, comprimidos para a liberação modificada, comprimidos mastigáveis, gomas orais e pílulas. Os grânulos serão entendidos como abrangendo também grânulos efervescentes, gastro- resistentes, de liberação prolongada, e de liberação modificada. A cápsula pode ser também entendida como abrangendo cápsulas gastro- resistentes, de liberação prolongada e de liberação modificada.
[0029] A formulação pode, por exemplo, ser uma cápsula compreendendo os
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8/12 grânulos encapsulados em um invólucro constituído de gelatina, ou os similares. A formulação pode, em adição aos grânulos, compreender um lubrificante extragranular. Um lubrificante típico é, por exemplo, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, um óleo vegetal, poloxâmero, um óleo mineral, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, estearato de zinco ou combinações dos mesmos. A formulação pode também conter outros excipientes extra-granulares, por exemplo diluentes.
[0030] A formulação da droga pode, em alternativa, constituir um comprimido, que compreende os grânulos em combinação com um ou mais excipientes extragranulares. O excipiente extra-granular pode ser constituído por um ou mais desintegrantes, um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais lubrificantes, ou suas combinações. O desintegrante extra-granular pode ser um dos desintegrantes acima mencionados, ou combinações dos mesmos. De modo similar, diluentes extra-granulares, aglutinantes e lubrificantes podem ser selecionados a partir daqueles acima mencionados.
[0031] O comprimido pode também compreender outros ingredientes extragranulares, tais que agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, auxiliares de suspensão e filtros.
[0032] Os grânulos compreendem, de modo preferido, um ou mais desintegrantes na faixa de 0,1 a 10, de modo preferido de 0,1 a 4 %, em peso, dos grânulos e um ou mais diluentes na faixa de 20 a 80%, em peso, dos grânulos.
[0033] Se os grânulos forem processados sob a forma de comprimidos, estes comprimidos podem conter, por exemplo, desintegrantes extra-granulares na faixa de 0,1 a 25%, lubrificantes de 0,1 a 2 %, granulados contendo droga na faixa de 20 a 80%, e a parte remanescente de diluentes em combinação com outros ingredientes, tais que aglutinantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, auxiliares de suspensão, cargas e os similares. Os percentuais estão todos em % em peso do comprimido.
[0034] A formulação de droga aperfeiçoada de acordo com esta invenção é particularmente útil quando do tratamento de mulheres durante ou após a
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9/12 menopausa. No entanto, o método de acordo com esta invenção não está restrito a mulheres nesta faixa etária.
[0035] O termo “metabólito” deverá ser entendido como abrangendo qualquer ospemifeno ou metabólito de (deaminoidróxi)toremifeno já descoberto ou a ser descoberto. Como exemplos de tais metabólitos podem ser mencionados os metabólitos de oxidação mencionados em kangas (1990) na página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), em especial TORE VI e TORE XVIII, e outros metabólitos do composto. O metabólito mais importante de ospemifeno-4hidroxiospemifeno possui a fórmula:
Figure BRPI0507897B1_D0002
[0036] O uso de misturas de isômeros do composto (I) pode ser também incluído nesta invenção.
[0037] O composto (I) é, de modo preferido, ospemifeno.
[0038] O tamanho de partícula de ospemifeno nos grânulos é importante, de modo a que seja conseguida uma boa dissolução. De modo preferido, pelo menos 90% da substância da droga deve ter um tamanho de partícula inferior a 250 micrômetros. De modo mais preferido, 90% da substância da droga deve ter um tamanho de partícula inferior a 150 micrômetros, e 50% da substância da droga deve ter um tamanho de partícula inferior a 25 micrômetros. De modo em especial preferido, 90% da substância da droga deve ter um tamanho inferior a 50 micrômetros, e 50% da substância da droga deve ter um tamanho de partícula inferior a 15 micrômetros.
[0039] O termo “tamanho da partícula” refere-se ao diâmetro da partícula, ou no caso em que as partículas não sejam esféricas, à maior extensão em uma direção da partícula.
[0040] A formulação de droga aperfeiçoada de acordo com esta invenção é útil
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10/12 em qualquer aplicação de ospemifeno, em especial quando o composto é usado para o tratamento ou a prevenção de osteoporose ou para o tratamento ou a prevenção de sintomas relacionados à atrofia da pele, ou à atrofia da mucosa ou epitelial.
[0041] Uma forma particular de atrofia, que pode ser inibida pela administração de ospemifeno é a atrofia urogenital. Sintomas relacionados à atrofia urogenital podem ser divididos em dois subgrupos: sintomas urinários e sintomas vaginais. Como exemplos de sintomas urinários podem ser mencionados distúrbios de micção, disúria, hematúria, freqüência urinária, sensação de urgência, infecções do trato urinário, inflamação do trato urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência de surto e vazamento urinário involuntário. Como exemplos de sintomas vaginais podem ser mencionados irritação, coceira, queima, descarga mal cheirosa, infecção, leucorréia, prurido vulvar, sensação de pressão e sangria póscoito.
[0042] De acordo com os dados prévios, é esperado que a dose clínica ótima de ospemifeno seja superior a 25 mg diários e inferior a 100 mg diários. Uma dose diária particularmente preferível foi sugerida como estando na faixa entre 30 e 90 mg. Em doses mais altas (100 mg e 200 mg diários), ospemifeno apresenta propriedades mais similares àquelas de tamoxifeno e toremifeno. Devido à biodisponibilidade aumentada de acordo com o método da presente invenção, pode ser previsto que o mesmo efeito terapêutico seja alcançado com as doses mais baixas precedentemente recomendadas.
[0043] A invenção será exposta em maiores detalhes na Seção Experimental não restritiva que se segue.
SEÇÃO EXPERIMENTAL [0044] Foram produzidos dois comprimidos de ospemifeno diferentes. Um deles foi produzido a partir de grânulos de ospemifeno, que foram produzidos através do método a úmido, e o outro comprimido foi produzido através da compressão direta dos ingredientes.
[0045] A composição dos dois comprimidos é fornecida abaixo:
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11/12
Nomes dos ingredientes Quantidade (%) GRANULAÇÃO Quantidade (%) COMPRESSÃO DIRETA Função
Ospemifeno 30 30 Substância ativa
Amido gelatinizado pré- 38 38 Diluente
Amido de milho 25 25 Diluente
Povidona 2 2 Aglutinante
Glicolato de amido de sódio 4 4 Desintegrante
Estearato magnésio de 1 1 Lubrificante
Água, purificada * 25 - Solvente
[0046] É evaporada durante o processo de manufatura.
[0047] Os comprimidos foram submetidos a teste de dissolução de acordo com o método de pá USP 24 usando amostragem manual. Um comprimido foi colocado em cada um dos doze vasos contendo 900 ml de dodecil sulfato de sódio a 2%. O pH foi de 9,8. Após 5, 15, 30, 60, 120, 180, 120 e 240 minutos, 10 ml foram extraídos manualmente a partir dos vasos de dissolução. As amostras foram filtradas imediatamente e espectrofotometricamente analisadas usando uma célula de fluxo atravessante de 2 mm em um espectrofotômetro computadorizado. A concentração de ospemifeno na solução da amostra foi determinada pela comparação da absorção a 238 nm com aquela da solução convencional. Os resultados são apresentados na Figura 1. O fator de similaridade calculado Í2 foi de 36, o que significa que os perfis de dissolução para os dois comprimidos são muito diferentes. [0048] A Figura 1 mostra que o comprimido contendo grânulos aperfeiçoa, de modo significativo, a dissolução de ospemifeno, comparado com comprimidos manufaturados através de compressão direta.
[0049] Será apreciado que os métodos da presente invenção podem ser incorporados sob a forma de uma variedade de modalidades, apenas algumas das quais são aqui expostas. Será evidente para aquele versado na técnica, que existem outras modalidades e que não se afastam do espírito da invenção. Deste modo, as modalidades descritas são ilustrativas e não devem ser construídas como restritivas.
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12/12
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Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação de droga sólida, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos contendo 30 a 90 mg de ospemifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes intra-granulares, selecionados de um desintegrante, um diluente, um aglutinante, e combinações destes.
  2. 2. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ospemifeno é uma base livre.
  3. 3. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um excipiente intra-granular é um desintegrante.
  4. 4. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um excipiente intra-granular é um diluente.
  5. 5. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um excipiente intra-granular é um aglutinante.
  6. 6. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente intra-granular é:
    - uma combinação de pelo menos um diluente e pelo menos um desintegrante;
    - uma combinação de pelo menos um desintegrante e pelo menos um aglutinante; ou
    - uma combinação de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante e pelo menos um aglutinante.
  7. 7. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado a partir do grupo que consiste de povidona, crospovidona, carboximetilcelulose, metilcelulose, ácido algínico, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido, formaldeído-caseína e combinações dos mesmos.
  8. 8. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diluente é selecionado a partir do grupo, que consiste de maltose, maltodextrina, lactose, frutose, dextrina, celulose microcristalina, amido préPetição 870180063227, de 23/07/2018, pág. 23/29
    2/4 gelatinizado, sorbitol, sacarose, celulose microcristalina silicificada, celulose em pó, dextratos, manitol, fosfato de cálcio e combinações dos mesmos.
  9. 9. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado a partir de um grupo, que consiste de acácia, dextrina, amido, povidona, carboximetilcelulose, goma guar, glicose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietilcelulose e combinações dos mesmos.
  10. 10. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos são produzidos através de granulação a seco.
  11. 11. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos são produzidos através de granulação a úmido.
  12. 12. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma cápsula, que compreende os grânulos encapsulados em um invólucro.
    13. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende um lubrificante extra- granular. 14. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 13,
    caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado a partir do grupo, que consiste de estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal, poloxâmero, um óleo mineral, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, estearato de zinco e combinações dos mesmos.
  13. 15. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação consiste em um comprimido, que compreende os grânulos em combinação com um ou mais excipientes extra-granulares.
  14. 16. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o excipiente extra-granular é selecionado a partir do grupo, que consiste de um ou mais desintegrantes, um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais lubrificantes, e suas combinações.
  15. 17. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 16,
    Petição 870180063227, de 23/07/2018, pág. 24/29
    3/4 caracterizada pelo fato de que o desintegrante extra-granular é selecionado a partir do grupo, que consiste de povidona, crospovidona, carboximetil celulose, metil celulose, ácido algínico, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido, formaldeído-caseína, e combinações dos mesmos.
  16. 18. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o diluente extra-granular é selecionado a partir do grupo, que consiste de maltose, maltodextrina, lactose, frutose, dextrina, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, sorbitol, sacarose, celulose microcristalina silicificada, celulose em pó, dextratos, manitol, fosfato de cálcio e combinações dos mesmos.
  17. 19. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o aglutinante extra-granular é selecionado a partir de um grupo, que consiste de acácia, dextrina, amido, povidona, carboximetil celulose, goma guar, glicose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil celulose e combinações dos mesmos.
  18. 20. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o lubrificante extra-granular é selecionado a partir do grupo, que consiste de estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, um óleo vegetal, poloxâmero, um óleo mineral, lauril sulfato de sódio, estearil furamato de sódio, estearato de zinco e combinações dos mesmos.
  19. 21. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que 90% da substância da droga possui um tamanho de partícula inferior a 250 micrômetros, tamanho de partícula refere-se ao diâmetro da partícula, ou no caso em que as partículas não sejam esféricas, à maior extensão em uma direção da partícula.
  20. 22. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que 90% da substância da droga possui um tamanho de partícula inferior a 150 micrômetros e 50% da substância da droga possui um tamanho de partícula inferior a 25 micrômetros.
  21. 23. Formulação de droga, de acordo com a reivindicação 22,
    Petição 870180063227, de 23/07/2018, pág. 25/29
    4/4 caracterizada pelo fato de que 90% da substância da droga possui um tamanho de partícula inferior a 50 micrômetros e 50% da substância da droga possui um tamanho de partícula inferior a 15 micrômetros.
    Petição 870180063227, de 23/07/2018, pág. 26/29
    1/1
    ......
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    PERFIL DE DISSOLUÇÃO
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