CN1953741B - 欧司哌米芬的固体制剂 - Google Patents

欧司哌米芬的固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1953741B
CN1953741B CN2005800049727A CN200580004972A CN1953741B CN 1953741 B CN1953741 B CN 1953741B CN 2005800049727 A CN2005800049727 A CN 2005800049727A CN 200580004972 A CN200580004972 A CN 200580004972A CN 1953741 B CN1953741 B CN 1953741B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
granule
combination
ospemifene
excipient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2005800049727A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1953741A (zh
Inventor
V·-M·莱托拉
K·哈洛宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hormos Medical Ltd Oy
Hormos Medical Corp
Hormos Medical Ltd
Original Assignee
Hormos Medical Ltd Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34861126&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1953741(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hormos Medical Ltd Oy filed Critical Hormos Medical Ltd Oy
Publication of CN1953741A publication Critical patent/CN1953741A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1953741B publication Critical patent/CN1953741B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及包括含有作为治疗活性化合物的欧司哌米芬(也称为(去氨基羟基)托瑞米芬)或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者代谢产物与一种或多种颗粒内赋形剂相结合的颗粒的固体药物制剂。

Description

欧司哌米芬的固体制剂
技术领域
本发明涉及包括含有欧司哌米芬(ospemifene)或者紧密相关化合物的颗粒的固体药物制剂。
背景技术
在本文中用于说明发明背景，并且特别是用于提供有关实践的补充细节的出版物和其它资料，在此引入作为参考。
“SERM”(选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能(Kauffman & Bryant，1995)。该作用可以是组织特异性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它们在骨中有雌激素样作用，在子宫和肝脏中具有部分雌激素样作用，以及在乳腺癌中具有纯抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬与他莫昔芬和托瑞米芬类似，但是它们的抗雌激素性能是主要的。
基于已经公开的信息可知，许多SERMs更可能引起绝经症状，而非预防它们的发生。然而，它们对老年女性具有其它重要的益处：它们降低总胆固醇和LDL胆固醇，因此降低了心血管疾病发生的危险，并且它们可以预防绝经后女性骨质疏松症和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。目前也正在研制几乎纯的抗雌激素药。
欧司哌米芬(Ospemifene)是式(I)化合物的Z型异构体：
Figure S05804972720060821D000011
并且它是托瑞米芬的一种主要代谢产物，已知它是雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，1990；国际专利公开文本WO 96/07402和WO97/32574)。该化合物还被称为(去氨基羟基)托瑞米芬，还已知其代码为FC-1271a。在经典的激素试验中，欧司哌米芬具有相对弱的雌激素和抗雌激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨质疏松作用，并且在实验模型和人类志愿者中它都降低总胆固醇和LDL胆固醇含量(国际专利公开WO 96/07402和WO 97/32574)。在动物乳腺癌模型中，它在乳腺癌发展的早期阶段还具有抗肿瘤活性。Ospemifene还是第一种被证实对健康女性更年期综合征显示有益作用的SERM。ospemifene用于治疗某些绝经后女性更年期病症，即阴道干燥和性功能障碍的用途，公开于WO 02/07718中。已公开的专利申请WO 03/103649描述了ospemifene用于抑制女性，特别是处于绝经期期间或者之后的女性萎缩，和用于治疗或者预防女性，特别是处于绝经期或者之后的女性与萎缩相关疾病或者病症的用途。
发明目的和发明简述
本发明的一个目的是提供含有欧司哌米芬的改良固体药物制剂，其中所述药物的溶解性得到了实质上的增强。
由此，本发明涉及包括含有式(I)的治疗活性化合物或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者代谢产物与一种或多种颗粒内赋形剂的颗粒的固体药物制剂
附图简述
图1表示由通过直接压制活性成分制备的片剂得到的欧司哌米芬的溶解随时间的变化(菱形)和由含有所述药物的颗粒制备的片剂得到的欧司哌米芬的溶解随时间的变化(正方形)。
发明详述
粒化：
粒化是一种将最初的粉粒制备成粘结形成较大、多粒子实体的方法，其中较大、多粒子实体被称之为颗粒。取决于它们的后继用途，药物颗粒的粒度范围一般为0.2～4.0mm.在大多数情形中这是生产片剂或者胶囊的情形中，当颗粒被形成中间产品时，其一般粒度范围为0.2～0.5mm.
粒化的主要理由是：
-防止粉末混合物组分分离。分离或者反混合主要由于混合组分在大小或者密度上的差异引起，较小或者密度较大的粒子集结在容器的底部，较大或者密度较小的那些粒子在它们之上。理想的粒化作用将混合物中的所有组分以正确的比例包含在各个颗粒中，并且所述组分的分离将不会发生。
-改善所述混合物的流动性质。许多粉末，由于它们较小的粒径、不规则的形状或者表面特性，都是粘结和不能很好流动的。不良流动常常因为片剂模具的充填易变等等而在最终产品中产生大的重量差异。
-改善所述混合物的压制特性。一些粉末难以压制，即使将易于压制的粘合剂加入到混合物中也难于压制，但是同样组分的颗粒通常更易于压制和形成坚固的片剂。
可以提及的理由还有：降低处理粉末时的粉尘、防止贮存时轻微吸湿性材料的粘结。
所述粒化方法可以分为两种类型：湿式粒化和干法粒化。在适宜的制剂中，处理药物之外还需要许多不同的赋形剂。它们的一般种类为稀释剂，用以形成适宜大小的单位剂量重量，和崩解剂，将其加入其中以便在颗粒达到液体介质时(例如通过患者摄取)协助颗粒崩解。为干粉形式的粘合剂也可以加入其中，特别是如果采用干法粒化时。这些成分将在粒化之前进行混合。
在颗粒中的赋形剂还被称为颗粒内赋形剂。当颗粒被配制成最终制剂时，将赋形剂加入其中。在颗粒外部的赋形剂被称为颗粒外赋形剂。
在干法粒化方法中，初始粉粒在高压下被聚结。这其中存在两种主要的方法：或者在重型压片机中形成大的片剂(芯)，或者将所述粉末在两个滚筒之间进行挤压，从而形成片状材料(碾压)。这些中间产品可以通过适宜的研磨技术进行破碎。上述干法粒化适用于对水分敏感的药物。
所述湿式粒化包括通过使用粒化流体将干燥的初始粉粒混合物聚结。所述流体包括必须是无毒和挥发性的溶剂，以便它可以通过干燥被除去。一般的流体包括水、乙醇和异丙醇，它们单独使用或者组合使用。所述粒化流体可以单独使用，或者更通常用作包含溶解粘合剂(粘结剂)的溶剂，所述粘合剂在颗粒被干燥时用来确保粒子粘合。使湿润团块透过筛网，从而产生湿润颗粒，然后对湿润颗粒进行干燥。在随后的过筛阶段将团块破碎并且将细粒材料除去。
溶解试验：
体外溶解试验是表征在其生命周期不同阶段产品生物医药性能的重要手段。在早期药物研制阶段，体外溶解性能有利于在不同的可能制剂选择物之间进行选择，以进行进一步研制和评价活性成分/药物。此外，当评价生产位置、制造工艺或者制剂的变化时，体外溶解数据是非常重要的，并且该数据有助于作出涉及生物利用度研究所需要的决定。
在口服给药之后，药物从固体剂型中的吸收取决于所述药物从药物产品中的释放、在生理条件下药物的溶解或者增溶作用以及通过胃肠道时的透过性。由于这些步骤中前两步的决定性作用，体外溶解可能与其体内性能的预示相关联。基于上述总体考虑，即时释放固体口服剂量形式(比如片剂和胶囊)的体外溶解试验用于：a)评价药物产品的批次性能；b)引导新制剂的研制；和c)在某些变化(比如在制剂方面的改变、制造工艺的变化、制造地点的变化和制造工艺规模扩大)之后，确保保持产品质量和性能。
溶解曲线对比：
根据以下方面可以认为溶解曲线类似：1)整个曲线类似和2)在每个溶解样品时间点类似。所述溶解曲线对比可以通过使用与模型无关的方法进行或者使用与模型相关的方法进行。
相似系数f2是误差平方之和的平方根倒数的对数换算，并且它是两个曲线之间在溶解百分比(％)上类似性的度量。所述相似系数根据下式进行计算：
f 2 = 50 . log 100 1 + 1 n . Σ t = 1 n ( R t - T t ) 2
其中n为进样时间点的数目；Rt为时间为t时，从参考批次中释放的药物量；和Tt为时间为t时，从试验批次中释放的药物量。对于认为类似的曲线，f2应当接近于100。通常，f2值大于50确定两条曲线相同或者等价，即参考产品和试验产品的性能相同。
在根据本发明的药物制剂中，颗粒内赋形剂可以由一种或者多种成分组成，这些成分可以属于相同或者不同的赋形剂类别。至少一种颗粒内赋形剂为一种崩解剂或者几种崩解剂的混合物；一种稀释剂或者几种稀释剂的混合物；或者一种粘合剂或者几种粘合剂的混合物。所述颗粒内赋形剂还可以是至少一种稀释剂和至少一种粘合剂的组合；至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合；或者至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合。
作为适宜崩解剂的一般非限制性实例，可以提及的为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸、交联羟甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甲醛-酪蛋白或者它们的组合。
作为适宜稀释剂的一般非限制性实例，可以提及的是麦芽糖、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、糊精、微晶纤维素、预胶凝淀粉、山梨醇、蔗糖、硅酸化微晶纤维素、粉末化纤维素、葡聚糖结合剂、甘露醇、磷酸钙或者其组合。
作为适宜粘合剂的一般非限制性实例，可以提及的为阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、瓜耳豆胶、葡萄糖、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、羟乙基纤维素或者其组合。
所述颗粒可以根据现有技术或者通过干法粒化或者通过湿式粒化制得。在湿式粒化中，适宜的溶剂例如为水或者乙醇。
最终的固体药物制剂可以是任何适宜的固体制剂，比如片剂、胶囊、如上所述的颗粒或者装入适宜剂量单位、囊片和锭剂等等之内的颗粒。术语“片剂”应当理解为包括任何类型的片剂，比如未包衣片剂、包衣片剂、包膜片剂、泡腾片剂、口服冻干片、口服分散片、抗胃(gastro-resistant)片剂、延长释药片、缓释片、咀嚼片剂、口用树胶(oral gums)和丸剂。所述颗粒应当理解为还包括泡腾、抗胃、延长释药和缓释的颗粒。所述胶囊应当理解为还包括泡腾、抗胃、延长释药和缓释的胶囊。
所述制剂可以是，例如包括封装在由明胶等等形成的壳体中的颗粒的胶囊。除了所述颗粒之外，所述制剂还可包括颗粒外润滑剂。一般的润滑剂为，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油、泊洛沙姆、矿物油、十二烷硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸锌或者其组合。所述制剂还可以含有其它颗粒外赋形剂，例如稀释剂。
另外，所述药物制剂还可以是含有所述颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂的片剂。所述颗粒外赋形剂可以是一种或多种崩解剂、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂或者它们的组合。所述颗粒外崩解剂可以是上述崩解剂中的一种或者其组合。类似地，颗粒外稀释剂、粘合剂和润滑剂可以是选自上述提及的那些稀释剂、粘合剂和润滑剂。
所述片剂还可以包括其它颗粒外成分，比如调味剂、着色剂、防腐剂、悬浮助剂和填料。
优选所述颗粒含有占颗粒重量0.1～10％的一种或多种崩解剂，优选为0.1～4％，和占颗粒重量20～80％的一种或多种稀释剂。
如果将颗粒加工成片剂，该片剂可以包含，例如0.1～25％的颗粒外崩解剂、0.1～2％的润滑剂、20～80％的含有药物的颗粒和剩余量的稀释剂，所述稀释剂任选与其它成分(比如粘合剂、调味剂、着色剂、防腐剂、悬浮助剂和填料等等)一起使用。所有百分数都是占片剂重量的百分比。
当进行治疗的女性处于绝经期期间或之后时，根据本发明的改良药物制剂特别有效。然而，根据本发明的方法并不限于在此年龄组的女性。
术语“代谢产物”应当理解为包括任何已经发现或者有待发现的欧司哌米芬或者(去氨基羟基)托瑞米芬代谢产物。作为这种代谢产物的实例，可以是在Kangas(1990)第9页中提及的氧化代谢产物(TOREVI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特别是TORE VI和TORE XVIII，以及所述化合物的其它代谢产物。欧司哌米芬最重要的代谢产物是4-羟基欧司哌米芬，其具有下式：
化合物(I)的异构体混合物的用途同样包括在本发明内。
优选式(I)化合物为欧司哌米芬。
为了获得良好的溶解，在所述颗粒中欧司哌米芬的粒径是重要的。优选至少90％的药物粒径小于250微米。更优选90％的药物粒径小于150微米，和50％的药物粒径小于25微米。特别优选90％的药物粒径小于50微米，和50％的药物粒径小于15微米。
术语“粒径”是指粒子直径，或者在粒子为非球形的情形中，是指粒子在一个方向上的最大长度。
根据本发明的改良药物制剂可以用于任何欧司哌米芬的应用中，特别是当所述化合物用于治疗或者预防骨质疏松症，或者用于治疗或者预防与皮肤萎缩相关的症状或者上皮萎缩或者粘膜萎缩的症状时。
可以通过给药欧司哌米芬抑制的具体萎缩形式是泌尿生殖器萎缩。与泌尿生殖器萎缩相关的症状可以分为两个亚组：尿道症状和阴道症状。作为尿道症状的实例，可以提及的是排尿障碍、排尿困难、血尿症、尿频、尿急、尿道感染、尿道炎症、夜尿症、尿失禁、紧迫性失禁和无意识遗尿。作为阴道症状的实例，可以提及的是刺激、瘙痒、灼烧、恶臭性分泌物、感染、白带、外阴瘙痒、压迫感和性交后出血。
根据先前数据，欧司哌米芬的最佳临床剂量预期为高于每日25mg并且低于每日100mg。已经提出的特别优选的日剂量为30～90mg。在更高的剂量(每日100和200mg)时，欧司哌米芬显示出与他莫昔芬和托瑞米芬更为类似的性能。由于根据本发明方法的增强生物利用度，可以预期，使用低于先前建议剂量的较低剂量可以实现相同的治疗效果。
本发明将在以下非限制性实验部分得到更为详尽地公开。
实验部分
制备了两种不同的欧司哌米芬片剂。其中一种片剂由通过湿法制备的欧司哌米芬颗粒形成，和另一种片剂通过直接压制所述成分形成。
两种片剂的组成如下所示：
成分名称 质量(％)粒化 质量(％)直接压制 功能
欧司哌米芬 30 30 活性化合物
预胶凝淀粉 38 38 稀释剂
玉米淀粉 25 25 稀释剂
聚乙烯吡咯烷酮 2 2 粘合剂
羟基乙酸淀粉钠 4 4 崩解剂
硬脂酸镁 1 1 润滑剂
水，经纯化 25 溶剂
＊在制造工艺期间进行蒸发
利用人工取样根据USP 24的搅拌法对上述片剂进行溶解试验。将一片剂置于含有900ml 2％十二烷基硫酸钠的十二管中的每个管中。其pH值为9.8。在5、15、30、60、120、180、120和240分钟之后，从溶解管中手工取出10ml。立即将所得样品过滤，并且使用2mm流通池在计算机处理的分光光度计上对其进行分光光度分析。通过与标准溶液比较在238nm处的吸光度，对样品溶液中欧司哌米芬的浓度进行测定。所得结果示于图1中。经计算，其相似系数f2为36，这意味着两种片剂的溶解曲线非常不同。
图1表示与通过直接压制制造的片剂相比，含有颗粒的片剂显著地改良了欧司哌米芬的溶解。
应当理解，本发明的方法可以结合入多种实施方案形式，在此仅仅公开了其中的少数几个。对于本领域熟练的技术人员，很显然存在其它实施方案，它们并不背离本发明精神。由此，在此所述的实施方案都是例证性的实施方案，不应当将其视为限制性的实施方案。
参考文献：
Kangas L.Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites.
Cancer Chemother Pharmacol 27：8-12，1990.
Kauffman RF，Bryant HU.Selective estrogen receptor modulators.Drug News
Perspect 8：53 1-539，1995.

Claims (28)

1.一种固体药物制剂，其包括含有30-90mg欧司哌米芬或其药学上可接受的盐与一种或多种颗粒内赋形剂的颗粒，其中至少一种颗粒内赋形剂为崩解剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述欧司哌米芬是游离碱。
3.根据权利要求1的药物制剂，其中所述崩解剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸、交联羟甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甲醛-酪蛋白以及它们的组合。
4.根据权利要求1的药物制剂，其中至少一种颗粒内赋形剂为稀释剂。
5.根据权利要求1的药物制剂，其中至少一种颗粒内赋形剂为粘合剂。
6.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒内赋形剂为：
-至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；
-至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合；或者
-至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合。
7.根据权利要求3的药物制剂，其中所述崩解剂占所述颗粒的0.1-10重量％。
8.根据权利要求4的药物制剂，其中所述稀释剂选自麦芽糖、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、糊精、微晶纤维素、预胶凝淀粉、山梨醇、蔗糖、硅酸化微晶纤维素、粉末化纤维素、葡聚糖结合剂、甘露醇、磷酸钙以及其组合。
9.根据权利要求5的药物制剂，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、瓜耳豆胶、葡萄糖、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、羟乙基纤维素以及其组合。
10.根据权利要求1-9任一项的药物制剂，其中所述颗粒通过干法粒化制备。
11.根据权利要求1-9任一项的药物制剂，其中所述颗粒通过湿式粒化制备。
12.根据权利要求1-9任一项的药物制剂，其中所述制剂为包含封装在壳体中的颗粒的胶囊。
13.根据权利要求12的药物制剂，其中所述制剂包含颗粒外润滑剂。
14.根据权利要求13的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油、泊洛沙姆、矿物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸锌以及其组合。
15.根据权利要求1-9任一项的药物制剂，其中所述制剂为含有所述颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂相结合的片剂。
16.根据权利要求15的药物制剂，其中所述颗粒外赋形剂选自一种或多种崩解剂、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂以及它们的组合。
17.根据权利要求16的药物制剂，其中所述颗粒外崩解剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸、交联羟甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甲醛-酪蛋白以及它们的组合。
18.根据权利要求16的药物制剂，其中所述颗粒外稀释剂选自麦芽糖、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、糊精、微晶纤维素、预胶凝淀粉、山梨醇、蔗糖、硅酸化微晶纤维素、粉末化纤维素、葡聚糖结合剂、甘露醇、磷酸钙以及其组合。
19.根据权利要求16的药物制剂，其中所述颗粒外粘合剂选自阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、瓜耳豆胶、葡萄糖、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、羟乙基纤维素以及其组合。
20.根据权利要求16的药物制剂，其中所述颗粒外润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油、泊洛沙姆、矿物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸锌以及其组合。
21.一种固体药物制剂，其含有包含以下成分的颗粒：
  成分名称   质量(％)粒化   功能   欧司哌米芬   30   活性化合物   预胶凝淀粉   38   稀释剂   玉米淀粉   25   稀释剂   聚乙烯吡咯烷酮   2   粘合剂   羟基乙酸淀粉钠   4   崩解剂   硬脂酸镁   1   润滑剂   水，经纯化＊   25   溶剂
＊在制造工艺期间进行蒸发
其中根据USP 24的搅拌法，于pH 9.8对所述制剂进行溶解试验，结果至少80％的制剂在30分钟内溶解。
22.根据权利要求21的药物制剂，其中所述颗粒通过湿式粒化制备。
23.制备包含欧司哌米芬或药学上可接受的盐的固体药物制剂的方法，包括将颗粒状的欧司哌米芬或药学上可接受的盐和一种或多种颗粒内赋形剂一起粒化，其中90％的欧司哌米芬颗粒的粒径小于50微米和50％的颗粒的粒径小于15微米。
24.根据权利要求23的方法，其中所述颗粒通过湿式粒化制备。
25.根据权利要求23的方法，其中所述颗粒内赋形剂是崩解剂。
26.根据权利要求23的方法，其中所述颗粒内赋形剂占颗粒的0.1-10重量％。
27.根据权利要求25的方法，其中所述崩解剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸、交联羟甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甲醛-酪蛋白以及它们的组合。
28.根据权利要求23-27任一项的方法，其中欧司哌米芬以30-90mg的量存在。
CN2005800049727A 2004-02-23 2005-01-19 欧司哌米芬的固体制剂 Active CN1953741B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/783,024 2004-02-23
US10/783,024 US8642079B2 (en) 2004-02-23 2004-02-23 Solid formulations of ospemifene
PCT/FI2005/000037 WO2005079777A1 (en) 2004-02-23 2005-01-19 Solid formulations of ospemifene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1953741A CN1953741A (zh) 2007-04-25
CN1953741B true CN1953741B (zh) 2011-03-30

Family

ID=34861126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800049727A Active CN1953741B (zh) 2004-02-23 2005-01-19 欧司哌米芬的固体制剂

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8642079B2 (zh)
EP (2) EP1718288B1 (zh)
JP (1) JP4993203B2 (zh)
CN (1) CN1953741B (zh)
AT (1) ATE506054T1 (zh)
AU (1) AU2005215174B2 (zh)
BR (1) BRPI0507897B8 (zh)
CA (1) CA2554695C (zh)
CY (1) CY1111689T1 (zh)
DE (1) DE602005027540D1 (zh)
DK (1) DK1718288T3 (zh)
ES (1) ES2364970T3 (zh)
MX (1) MXPA06009546A (zh)
NO (1) NO341573B1 (zh)
PL (1) PL1718288T3 (zh)
PT (1) PT1718288E (zh)
RU (2) RU2423113C2 (zh)
SI (1) SI1718288T1 (zh)
WO (1) WO2005079777A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8642079B2 (en) 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
ES2392344T3 (es) 2004-05-04 2012-12-07 Hormos Medical Ltd. Formulaciones orales líquidas de ospemifeno
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
NZ591443A (en) * 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
CA2628964A1 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
EP2121553B1 (en) 2007-02-14 2012-06-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
US7504530B2 (en) 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
WO2009123626A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Ocean 1 806, Llc Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
CN104788300B (zh) * 2014-01-22 2017-01-11 南京华威医药科技开发有限公司 欧司哌米芬多晶型
US20160000732A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Oral pharmaceutical compositions of ospemifene
US20160022604A1 (en) * 2014-07-23 2016-01-28 Cadila Healthcare Limited Directly compressed ospemifene compositions
WO2016110805A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene
RU2694832C2 (ru) * 2015-03-10 2019-07-17 Шионоги Инк. Твёрдые дисперсии
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2018140450A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Costigan Timothy E Granulated feed supplement and methods for making and using
ES2929818T3 (es) 2020-05-18 2022-12-02 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica para la administración de fármacos
EP4236921A1 (en) 2021-11-25 2023-09-06 Orexo AB Pharmaceutical composition comprising adrenaline

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245352B1 (en) * 1999-04-27 2001-06-12 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
US6525084B2 (en) * 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
CN1446085A (zh) * 2000-07-21 2003-10-01 霍尔莫斯医疗有限公司 治疗绝经期或绝经后妇女更年期紊乱的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117121A (en) * 1977-04-22 1978-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels
FI100692B (fi) 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5597582A (en) * 1995-09-12 1997-01-28 Sanofi Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides
AU718417B2 (en) * 1995-11-14 2000-04-13 Stockhausen Gmbh & Co. Kg Water additive and method for fire prevention and fire extinguishing
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
FI101305B1 (fi) * 1996-03-18 1998-05-29 Map Medical Technologies Oy Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa
DE19653736C2 (de) * 1996-12-12 2002-11-21 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz
RU2112504C1 (ru) * 1996-12-24 1998-06-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Средство для лечения заболеваний предстательной железы "витапрост"
AU5026599A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Novo Nordisk A/S A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
RU2177802C1 (ru) * 2001-01-25 2002-01-10 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Тетрапептид, регулирующий функции предстательной железы, фармакологическое средство на его основе и способ его применения
US20030055075A1 (en) * 2001-07-13 2003-03-20 Rubsamen Reid M. Programmable controlled release injectable opioid formulation
US20050215528A1 (en) * 2001-08-10 2005-09-29 Shuichi Furuya Gnrh agonist combination drugs
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
EP1509215B1 (en) 2002-06-06 2006-11-02 Hormos Medical Ltd. Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US8236861B2 (en) * 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8642079B2 (en) 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
EA200700760A1 (ru) * 2007-04-27 2008-08-29 Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") Средство для лечения заболеваний предстательной железы
RU2430733C2 (ru) * 2009-10-08 2011-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы (варианты)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6525084B2 (en) * 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
US6245352B1 (en) * 1999-04-27 2001-06-12 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
CN1446085A (zh) * 2000-07-21 2003-10-01 霍尔莫斯医疗有限公司 治疗绝经期或绝经后妇女更年期紊乱的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507897B1 (pt) 2018-10-09
WO2005079777A1 (en) 2005-09-01
BRPI0507897B8 (pt) 2021-05-25
RU2423113C2 (ru) 2011-07-10
PL1718288T3 (pl) 2011-10-31
CA2554695C (en) 2013-03-05
AU2005215174B2 (en) 2010-06-03
NO341573B1 (no) 2017-12-04
CN1953741A (zh) 2007-04-25
NO20064262L (no) 2006-09-20
RU2006133902A (ru) 2008-03-27
MXPA06009546A (es) 2007-04-10
DK1718288T3 (da) 2011-08-01
US20050187301A1 (en) 2005-08-25
RU2675624C2 (ru) 2018-12-21
US8642079B2 (en) 2014-02-04
EP2286806A1 (en) 2011-02-23
CY1111689T1 (el) 2015-10-07
ATE506054T1 (de) 2011-05-15
CA2554695A1 (en) 2005-09-01
DE602005027540D1 (de) 2011-06-01
JP4993203B2 (ja) 2012-08-08
ES2364970T3 (es) 2011-09-19
SI1718288T1 (sl) 2011-09-30
RU2011112362A (ru) 2012-10-10
US20140220118A1 (en) 2014-08-07
PT1718288E (pt) 2011-07-25
EP1718288A1 (en) 2006-11-08
BRPI0507897A (pt) 2007-07-24
AU2005215174A1 (en) 2005-09-01
JP2007523210A (ja) 2007-08-16
EP1718288B1 (en) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1953741B (zh) 欧司哌米芬的固体制剂
US20210315900A1 (en) Solid dosage forms of palbociclib
Puttewar et al. Formulation and evaluation of orodispersible tablet of taste masked doxylamine succinate using ion exchange resin
EP2777696B1 (en) Preparation of stable pharmaceutical dosage forms
CZ65599A3 (cs) Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu
TWI415633B (zh) Solid preparations containing enteric solid dispersions
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
RU2262922C2 (ru) Способ прессования для получения лекарственной формы фенитоина натрия
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
WO2021042278A1 (zh) 一种阿昔莫司多单元缓释微丸片及其制备方法
Choudhury et al. Floating drug delivery system: an outlook
Deshpande et al. Design of Pistacia lentiscus (mastic gum) controlled release spheroids and investigating the influence of roll compaction
CN115252710B (zh) 一种用于治疗便秘的药物的制备方法、所制药物及其应用
WO2014016371A1 (en) Micronized aleglitazar
KR20070032298A (ko) 오스페미펜의 고체 제제
CN1883665A (zh) 八味主药口服片剂、胶囊剂、丸剂及其制备方法
CN117752664A (zh) 一种包含伊布替尼晶型a的药物组合物及用途
CN1943617A (zh) 七味血病片剂、胶囊剂及其制备方法
CN117717557A (zh) 一种包含伊布替尼药物组合物的制备方法
CN118416004A (zh) 一种布立西坦双释三层片及其制备方法
CN117717556A (zh) 一种包含伊布替尼的药物制剂及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant