CN117752664A - 一种包含伊布替尼晶型a的药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物组合物技术领域，涉及一种包含依布替尼的药物组合物及其制备方法和用途，具体而言，本发明的药物组合物包含依布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂，其具有下列优点：(1)提高患者的用药依从性：药效活性成分含量显著提高，减少了辅料的使用，此外内容物的堆密度提高，降低了单位制剂的体积；(2)降低生产成本：物料的可压性提高，颗粒得率增加，进而提高工艺效率，降低生产成本；(3)提高药品质量：物料的流动性提高，可降低装量差异；(4)溶出得到改善：由于制剂组成及组分含量的优化，本发明胶囊剂与现有技术相比，在体外具有更好的溶出；(5)制剂稳定性良好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物技术领域，涉及一种包含伊布替尼的药物组合物及其制备方法和医药用途。这种药物组合物可以通过干法制粒得到药物颗粒，然后通过灌装获得胶囊或通过压片制成片剂。
背景技术
伊布替尼(Ibrutinib)，化学名称为(R)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，其结构式如下所示。
伊布替尼是由美国Pharmacyclics公司开发的用于治疗套细胞淋巴瘤(mantlecell lymphoma，MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(smalllymphocytic lymphoma，SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinaemia，WM)等疾病的药物，2013年11月13日由美国FDA批准上市。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质，它的这种多重作用可以使其指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。由伊布替尼制成的靶向制剂能够选择性地抑制BTK，继而达到抗肿瘤的作用。美国食品药品管理局(FDA)已授予伊布替尼“突破性疗法”以用于治疗两种B细胞恶性肿瘤。
US2013/0338172A1、WO2013/184572A1和CN104736178A中都公开了如表1所示的包含伊布替尼的胶囊剂。然而，该制剂存在下列问题：(1)作为主药的伊布替尼的可压性较差，因此需要添加较多的辅料来改善其可压性，导致胶囊内容物的重量较大；(2)胶囊内容物密度较低，单位质量的内容物体积较大，且内容物流动性较差，必须采用0#胶囊壳进行灌装，0#胶囊壳体积较大，服药方式较为不便，患者的用药依从性较差；(3)崩解剂和润滑剂未区分内外加的方式，易带来溶出速率不理想、装量差异大等质量问题。
表1
WO2016/164404A1和CN107530293A中均公开了如表2所示的包含伊布替尼的胶囊剂，其中对伊布替尼进行了微粉化，并将交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠(即十二烷基硫酸钠)和硬脂酸镁分别以颗粒内和颗粒外的形式添加。上述辅料添加方式的改变虽然改善了制剂的溶出速率及胶囊灌装差异问题，但仍无法克服伊布替尼可压性较差，需要添加较多的辅料，进而必须采用0#胶囊壳进行灌装，患者用药依从性较差的难题。此外，还存在流动性差的问题。因此，改善伊布替尼胶囊的内容物装量及胶囊的大小，以提高患者服药依从性，同时提高制剂内容物的流动性，仍是伊布替尼药物制剂亟待解决的难题。
表2
发明内容
发明要解决的问题
现有的伊布替尼制剂大多存在主药可压性较差、辅料用量较多、单位制剂的重量较大的问题，患者的用药依从性较差。因此本申请的发明人通过尝试不同的制剂配方，意外发现引入不溶性骨架材料作为辅料后获得的药物组合物在颗粒的流动性、辅料用量、单位制剂重量、药物溶出、制剂稳定性、制剂含量均匀度等方面中至少一个方面存在优势，特别是内容物装量少、可装填于更小的胶囊壳，患者依从性好。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种口服固体药物组合物，其包含(R)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(即伊布替尼)晶型A和药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物为胶囊剂或片剂。
在所述药物组合物中，所述伊布替尼晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰；更优选地，其XRPD谱图在2θ值为16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、23.2°±0.2°处也具有特征峰；最优选地，其XRPD谱图基本上与图1一致。
优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A，优选包含60％-90％的伊布替尼晶型A，更优选包含80％-90％的伊布替尼晶型A。
在所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料选自阻滞剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。
在所述药物组合物中，所述阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)中的至少一种，优选乙基纤维素。
优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含2％-50％的乙基纤维素，优选包含2％-30％的乙基纤维素，更优选包含4％-20％的乙基纤维素。
在所述药物组合物中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆(Poloxamer)中的至少一种，优选十二烷基硫酸钠。
优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含1％-20％的十二烷基硫酸钠，优选包含2％-15％的十二烷基硫酸钠，更优选包含5％-10％的十二烷基硫酸钠。
在所述药物组合物中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁。
优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含0.1％-3％的硬脂酸镁，优选包含0.2％-1.5％的硬脂酸镁，更优选包含0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
更优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A、2％-50％的乙基纤维素、1％-20％的十二烷基硫酸钠和0.1％-3％的硬脂酸镁，优选包含60％-90％的伊布替尼晶型A、2％-30％的乙基纤维素、2％-15％的十二烷基硫酸钠和0.2％-1.5％的硬脂酸镁，更优选包含80％-90％的伊布替尼晶型A、4％-20％的乙基纤维素、5％-10％的十二烷基硫酸钠和0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
第二方面，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：
称量：分别将伊布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂进行称量；
初混：将步骤1)中称量后的伊布替尼晶型A、阻滞剂和表面活性剂进行混合，得到混合物料；
干法压制：将步骤2)中得到的混合物料进行干法压制，得到薄片，再将薄片进行粉碎，得到中间体颗粒；
终混：将步骤3)中得到的中间体颗粒和步骤1)中称量后的润滑剂进行混合，得到最终物料；
灌装或压片：将步骤4)中得到的最终物料灌装到胶囊壳中或者进行压片，得到药物组合物。
优选地，在所述制备方法中，步骤3)中所述干法压制的参数设定如下：模具直径为10-25mm，优选20mm；压力为5-30kN，优选10kN；片重为200-2000mg，优选500mg。
优选地，在所述制备方法中，步骤3)中所述粉碎的参数设定如下：转速为100-1000rpm，优选800rpm；筛网孔径为0.6-1.5mm，优选0.9mm。
可选地，所述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的气流粉碎步骤。优选地，在所述气流粉碎步骤中，原料经气流粉碎至D90粒径小于20μm，优选小于10μm。
可选地，所述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的过筛步骤。优选地，在所述过筛步骤中，用于伊布替尼晶型A过筛的筛网为60-100目筛网，优选80目筛网；用于表面活性剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网；用于润滑剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网。
可选地，所述制备方法还包括在步骤1)和步骤2)之间进行的润滑剂分配步骤。优选地，在所述润滑剂分配步骤中，所述润滑剂被分成内加部分和外加部分，其中：所述内加部分用于在步骤2)中与其他组分进行混合，从而制备混合物料；所述外加部分用于在步骤4)中与中间体颗粒进行混合，从而制备最终物料。更优选地，在所述润滑剂分配步骤中，所述内加部分和所述外加部分的重量比为1:2-2:1，优选1:1。
可选地，所述制备方法还包括在步骤5)之后进行的含量检测、包装和贴标步骤。
第三方面，本发明提供了上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
优选地，在所述用途中，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
第四方面，本发明提供了上述药物组合物用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途。
第五方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括将治疗有效量的上述药物组合物施用于对其有需求的患者的步骤。
优选地，在所述方法中，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
发明的效果
相比于现有的伊布替尼制剂，本发明的包含伊布替尼晶型A的药物组合物具有下列优点：
提高患者的用药依从性：基于配方组成及用量上的优化，API含量得到显著提高，由现有技术制剂中的42.4％提高至70％以上(个别甚至达到80％以上)，减少了辅料的使用，此外内容物的堆密度得到提高，降低了单位制剂的体积，相比于采用0#胶囊壳装填的原研制剂，本发明的药物组合物可以采用1#胶囊壳装填；或者减少了单位制剂的使用量，例如采用0#胶囊壳进行双倍量装填，减少服用粒数；
降低生产成本：药物组合物的颗粒得率与现有技术制剂相比有所增加(由一半左右提高至70％，甚至80％以上)，颗粒流动性得到改善，进而提高了工艺效率，降低了生产成本；
提高药品质量：通常情况下，如果物料的流动性较差，在装填胶囊或者压片后会引入较大的装量差异，而由于本发明药物组合物的物料流动性得到显著提高，因此能够降低单位制剂之间的装量差异，极大提高了药品质量；
改善制剂溶出：由于制剂组成及组分含量的优化，使得本发明中胶囊剂(实施例1-6)的溶出情况普遍优于现有技术胶囊剂(对比例1)，将45分钟内41.7％的溶出度提高至45％以上(最高可达80％以上)；
提高制剂稳定性：本发明的药物组合物(实施例1-4)在60℃/75％RH条件下的稳定性实验结果良好，最大单杂％和总杂％两项指标均优于现有技术制剂(对比例2)，表明本发明处方体系的稳定性更好，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的药物组合物中以晶型A形式存在的伊布替尼的XRPD谱图。
图2为本发明的胶囊剂与对照胶囊剂的溶出度测试结果对比图。
具体实施方式
第一，本发明提供了一种口服固体药物组合物。该药物组合物包含(R)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(即伊布替尼)晶型A和药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物中的伊布替尼晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。在一些优选的实施方案中，该晶型A的XRPD谱图在2θ值为16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、23.2°±0.2°处也具有特征峰。在一些更优选的实施方案中，该晶型A的XRPD谱图基本上与图1一致。
在本发明的一些实施方案中，以重量百分比(或称wt％)计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A。在一些优选的实施方案中，一个剂量单位中包含60％-90％的伊布替尼一个剂量单位中。在一些更优选的实施方案中，一个剂量单位中包含80％-90％的伊布替尼晶型A。
除了作为主要活性成分的伊布替尼晶型A以外，上述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。在本发明的一些实施方案中，该药学上可接受的辅料选自阻滞剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“阻滞剂”是指具有较强的疏水性、用于延滞水溶性药物的溶解、释放过程的药用辅料，通常用作骨架材料，有时也可用作缓释包衣材料。常用的阻滞剂包括动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、果胶、氢化植物油、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、纤维素等。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物中的阻滞剂为纤维素，选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。在一些优选的实施方案中，上述药物组合物中的阻滞剂为乙基纤维素。
在本发明的一些实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含2％-50％的乙基纤维素。在一些优选的实施方案中，一个剂量单位中包含2％-30％的乙基纤维素。在一些更优选的实施方案中，一个剂量单位中包含4％-20％的乙基纤维素。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“表面活性剂”是指具有较强的表面活性、用于显著降低液体的表面张力的药用辅料。常用的表面活性剂包括高级脂肪酸盐、硫酸酯盐、磺酸盐、季铵盐、卵磷脂及其类似物、甜菜碱及其类似物、聚醚等。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物中的表面活性剂为硫酸酯盐或聚醚，选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的至少一种。在一些优选的实施方案中，上述药物组合物中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在本发明的一些实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含1％-20％的十二烷基硫酸钠。在一些优选的实施方案中，一个剂量单位中包含2％-15％的十二烷基硫酸钠。在一些更优选的实施方案中，一个剂量单位中包含5％-10％的十二烷基硫酸钠。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“润滑剂”是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：助流剂是指用于降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉末流动性的药用辅料；抗粘剂是指用于防止物料粘着于冲头表面的药用辅料；(狭义)润滑剂是指用于降低物料与冲模孔壁之间摩擦力的药用辅料。理论上讲，润滑剂应当兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但目前尚无这种理想的润滑剂。现有的润滑剂往往在某一个或两个方面具有较好的性能，而其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任一种作用的药用辅料都称为润滑剂。常用的润滑剂包括硬脂酸或其盐、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、山嵛酸甘油酯等。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种。在一些优选的实施方案中，上述药物组合物中的润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的一些实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含0.1％-3％的硬脂酸镁。在一些优选的实施方案中，一个剂量单位中包含0.2％-1.5％的硬脂酸镁。在一些更优选的实施方案中，一个剂量单位中包含0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物包含伊布替尼晶型A以及乙基纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
在一些优选的实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A、2％-50％的乙基纤维素、1％-20％的十二烷基硫酸钠和0.1％-3％的硬脂酸镁。
在一些更优选的实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含60％-90％的伊布替尼晶型A、2％-30％的乙基纤维素、2％-15％的十二烷基硫酸钠和0.2％-1.5％的硬脂酸镁。
在一些最优选的实施方案中，以重量百分比计，上述药物组合物的一个剂量单位中包含80％-90％的伊布替尼晶型A、4％-20％的乙基纤维素、5％-10％的十二烷基硫酸钠和0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
第二，本发明提供了上述药物组合物的制备方法。该制备方法包括下列步骤：
1)称量：分别将伊布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂进行称量；
2)初混：将步骤1)中称量后的伊布替尼晶型A、阻滞剂和表面活性剂进行混合，得到混合物料；
3)干法压制：将步骤2)中得到的混合物料进行干法压制，得到薄片，再将薄片进行粉碎，得到中间体颗粒；
4)终混：将步骤3)中得到的中间体颗粒和步骤1)中称量后的润滑剂进行混合，得到最终物料；
5)灌装或压片：将步骤4)中得到的最终物料灌装到胶囊壳中或者进行压片，得到药物组合物。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“干法压制”是指将过筛工序得到的干燥粉状物料制成中间体颗粒的过程。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤3)中的干法压制采用压片机来实现。
在一些优选的实施方案中，上述干法压制的参数设定如下：模具直径为10-25mm，压力为5-30kN，片重为200-2000mg。在一些更优选的实施方案中，上述干法压制的参数设定如下：模具直径为20mm，压力为10kN，片重为500mg。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤3)中的粉碎采用整粒机来实现。
在一些优选的实施方案中，上述粉碎的参数设定如下：转速为100-1000rpm，筛网孔径为0.6-1.5mm。在一些更优选的实施方案中，上述粉碎的参数设定如下：转速为800rpm，筛网孔径为0.9mm。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“胶囊壳”是指由明胶及辅料制成的用于灌装固体粉末或颗粒的空心外壳。胶囊壳通常由胶囊帽和胶囊体两部分组成，将固体粉末或颗粒灌装到胶囊体中以后，再将胶囊帽扣在胶囊体上进行锁合，最终制得胶囊剂。目前，常用的胶囊壳包括6种型号，按照体积由大到小的顺序排列，依次为00#、0#、1#、2#、3#和4#，具体参数情况如表3所示。
表3常用胶囊壳的型号及参数对应情况
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的气流粉碎步骤。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“气流粉碎”是指(通常以旋流或环流的形式)采用高速空气或其它气体来轰击物料颗粒，以使在微粒形成过程中或者之后产生的微粒附聚物基本上解聚的过程。
在一些优选的实施方案中，在上述气流粉碎步骤中，原料经气流粉碎至D90粒径小于20μm，优选小于10μm。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的过筛步骤。
在一些优选的实施方案中，在上述过筛步骤中，用于伊布替尼晶型A过筛的筛网为60-100目筛网，优选80目筛网；用于表面活性剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网；用于润滑剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法还包括在步骤1)和步骤2)之间进行的润滑剂分配步骤。
在一些优选的实施方案中，在上述润滑剂分配步骤中，润滑剂被分成内加部分和外加部分，其中：内加部分用于在步骤2)中与其他组分进行混合，从而制备混合物料；外加部分用于在步骤4)中与中间体颗粒进行混合，从而制备最终物料。在一项更优选的实施方案中，在上述润滑剂分配步骤中，内加部分和外加部分的重量比为1:2-2:1，优选1:1。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法还包括在步骤5)之后进行的含量检测、包装和贴标步骤。虽然这些步骤不会直接影响上述包含伊布替尼的药物组合物的获得，但有助于使其作为成熟商品进入后续的市场流通及使用环节。
第三，本发明提供了上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与布鲁顿酪氨酸激酶有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在本发明的一些实施方案中，上述用途中的至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
第四，本发明提供了上述药物组合物用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”是指能够对布鲁顿酪氨酸激酶活性产生抑制作用，进而影响该通路的后续生理学或药理学功能的药剂。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物可以作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂来使用，用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病，例如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
第五，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括将治疗有效量的上述药物组合物施用于对其有需求的患者的步骤。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“施用”者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
除非另有说明，在本发明上下文中出现的术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
在本发明的一些实施方案中，上述方法中的至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
下面将结合具体实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限定本发明的保护范围。此外，除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规商业手段获得。
【仪器】
干法制粒机：MiniDC型，深圳市信宜特科技有限公司；
压片机：A258RC5P14X001型，美国恩派克(Enerpac，隶属于实用动力集团)；
振动筛分仪：AS200型，德国莱驰(Retsch)；
振实仪：ZS-2E型，天津市天大天发科技有限公司。
【材料与试剂】
伊布替尼(晶型A)：自制，采用CN104327085B中记载的晶型A的制备方法制备；
伊布替尼(无定形物，微粉化的)：自制；
乙基纤维素：standard 7FP premium，美国卡乐康(Colorcon)；
十二烷基硫酸钠：德国巴斯夫(BASF)；
硬脂酸镁：#5712，美国万灵科(Mallinckrodt)。
实施例1：包含伊布替尼晶型A的胶囊剂的制备。
按照表4中的处方进行胶囊剂(1000粒)的制备。
表4本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
具体制备工艺如下：
1)气流粉碎：将伊布替尼晶型A气流粉碎至D90粒径小于10μm；
2)称量：按照表4中的配方用量，分别称量伊布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂；
3)分配：按照表4中的配方用量，将称量后的润滑剂分成内加部分和外加部分，得到内加部分的润滑剂和外加部分的润滑剂；
4)初混：首先，将阻滞剂和表面活性剂混合2min；其次，将上述混合物与伊布替尼混合2min(伊布替尼也可以分批次与上述混合物混合，例如分两批混合)；最后，将上述混合物和内加部分的润滑剂混合1min，得到混合物料；
5)干法压制：将混合物料进行干法压制，再将得到的薄片进行粉碎，得到中间体颗粒；其中：干法压制的参数设定如下：模具直径为20mm，压力为10kN，片重为500mg；粉碎的参数设定如下：转速为800rpm，筛网孔径为0.9mm；
6)终混：将中间体颗粒和外加部分的润滑剂混合1min，得到最终物料；
7)灌装胶囊：将最终物料灌装到1000粒0#(或1#)胶囊壳中，得到胶囊剂(内容物重量为295mg/粒)；
8)对胶囊剂进行含量检测、包装和贴标。
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳进行装填，减小了胶囊的大小。
实施例2：包含伊布替尼晶型A的胶囊剂的制备。
按照表5中的处方进行胶囊剂的制备，具体过程与实施例1相似，得到0#(或1#)胶囊剂(内容物重量为183mg/粒)。另外，当使用0#胶囊壳时，也可以采用双倍装量灌装的方式，得到胶囊剂(内容物重量为366mg/粒)。
表5本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳进行装填，减小了胶囊的大小；此外，也可以采用0#胶囊壳进行双倍装量灌装，减少了服药的颗粒数。
实施例3：包含伊布替尼晶型A的胶囊剂的制备。
按照表6中的处方进行胶囊剂的制备，具体过程与实施例1相似，得到0#(或1#)胶囊剂(内容物重量为169mg/粒)。另外，当使用0#胶囊壳时，也可以采用双倍装量灌装的方式，得到胶囊剂(内容物重量为338mg/粒)。
表6本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳进行装填，减小了胶囊的大小；此外，也可以采用0#胶囊壳进行双倍装量灌装，减少了服药的颗粒数。
实施例4：包含伊布替尼晶型A的胶囊剂的制备。
按照表7中的处方进行胶囊剂的制备，具体过程与实施例1相似，得到0#(或1#)胶囊剂(内容物重量为162mg/粒)。另外，当使用0#胶囊壳时，也可以采用双倍装量灌装的方式，得到胶囊剂(内容物重量为324mg/粒)。
表7本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳进行装填，减小了胶囊的大小；此外，也可以采用0#胶囊壳进行双倍装量灌装，减少了服药的颗粒数。
实施例5：包含伊布替尼无定形物的胶囊剂的制备。
按照表8中的处方进行胶囊剂的制备，具体过程与实施例3相似，区别在于伊布替尼以无定形物形式存在，得到0#(或1#)胶囊剂(内容物重量为169mg/粒)。另外，当使用0#胶囊壳时，也可以采用双倍装量灌装的方式，得到胶囊剂(内容物重量为338mg/粒)。
表8本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳装填，减小了胶囊的大小；此外也可以采用双倍装量灌装，减少服药颗粒数。
实施例6：包含伊布替尼晶型A的胶囊剂的制备。
按照表9中的处方进行胶囊剂的制备，具体过程与实施例3相似，区别在于阻滞剂替换为醋酸纤维素，表面活性剂替换为泊洛沙姆，润滑剂替换为山嵛酸甘油酯，得到0#(或1#)胶囊剂(内容物重量为169mg/粒)。另外，当使用0#胶囊壳时，也可以采用双倍装量灌装的方式，得到胶囊剂(内容物重量为338mg/粒)。
表9本实施例中胶囊剂的配方组成及用量
本实施例中的胶囊剂可以采用1#胶囊壳进行装填，减小了胶囊的大小；此外，也可以采用0#胶囊壳进行双倍装量灌装，减少了服药的颗粒数。
实施例7：包含伊布替尼晶型A的片剂的制备。
按照表4中的处方进行片剂的制备，具体过程与实施例1相似，区别在于将最终物料进行压片(采用13*5.1mm椭圆形冲模，以5kN压力进行压片)，而非灌装至胶囊壳中，得到片剂(片重为295mg/片)。
实施例8：包含伊布替尼晶型A的片剂的制备。
按照表5中的处方进行片剂的制备，具体过程与实施例2相似，区别在于将最终物料进行压片(采用13*5.1mm椭圆形冲模，以5kN压力进行压片)，而非灌装至胶囊壳中，得到片剂(片重为183mg/片)。
实施例9：包含伊布替尼晶型A的片剂的制备。
按照表6中的处方进行片剂的制备，具体过程与实施例3相似，区别在于将最终物料进行压片(采用13*5.1mm椭圆形冲模，以5kN压力进行压片)，而非灌装至胶囊壳中，得到片剂(片重为169mg/片)。
实施例10：包含伊布替尼晶型A的片剂的制备。
按照表7中的处方进行片剂的制备，具体过程与实施例4相似，区别在于将最终物料进行压片(采用13*5.1mm椭圆形冲模，以5kN压力进行压片)，而非灌装至胶囊壳中，得到片剂(片重为162mg/片)。
需要说明的是，本发明的胶囊剂或片剂不仅能够以区分内外加(即将润滑剂分成内加部分和外加部分)的工艺进行制备，还能够以不区分内外加(即制粒工序中不添加润滑剂，留待终混工序中另行加入)的工艺进行制备。另外，在本发明的胶囊剂或片剂中，伊布替尼不仅能够以无定形物或晶型A形式存在，还能够以其他晶型形式存在，甚至能够以两种及两种以上固体形态的混合物形式存在。上述制剂情况均包含在本发明的保护范围之内。
对比例1：包含伊布替尼无定形物的胶囊剂的制备。
按照表2中记载的配方制备胶囊剂，其中伊布替尼为微粉化的无定形物，制备工艺与实施例1的方法保持一致，记作对照胶囊剂1。
对比例2：包含伊布替尼晶型B的胶囊剂的制备(所述晶型B为专利CN104736178A中记载的晶型A，为与本申请所述晶型A区分，命名为晶型B)。
按照表2中记载的配方制备胶囊剂，具体制备方法与实施例1相似，区别在于伊布替尼以晶型B形式存在(按照CN104736178A中记载的晶型A的制备方法进行制备)，记作对照胶囊剂2。
同样，由于该处方的粉体密度较小，因此既无法灌装到1#胶囊壳中，也无法以双倍装量灌装到0#胶囊壳中。
实验例1：胶囊剂的粉体学测试。
将实施例1-5中制得的胶囊剂分别记作样品胶囊剂1-5，连同对比例1-2中制得的对照胶囊剂1-2一起进行粉体学测试，测试项目包括颗粒得率、堆密度(包括松密度和振实密度)、流动性和抗张强度。
1、测试方法：
(1)颗粒得率：
分别取待测胶囊剂对应的中间体颗粒，采用振动筛分仪以100％的振幅振动20min，过80目筛，收集筛网上残留样品以及过筛样品，称重，计算颗粒得率；
(2)堆密度：
分别取待测胶囊剂对应的最终物料，采用振实仪振动1250次，分别计算松密度和振实密度；
(3)流动性：
根据堆密度测试结果，按照下列公式计算可压性系数，进而评价流动性，其中可压性系数对粉体流动性的界定标准详见表10。
表10.可压性系数对粉体流动性的界定标准
| 可压性系数(％) | 流动性 |
| ≤10 | 极好 |
| 11-15 | 好 |
| 16-20 | 一般 |
| 21-25 | 可接受 |
| 26-31 | 差 |
| 32-37 | 很差 |
| ≥38 | 极差 |
2、测试结果：
表11样品胶囊剂及对照胶囊剂的粉体学测试结果
| 名称 | 来源 | 颗粒得率 | 松密度(g/cm3) | 振实密度(g/cm3) | 可压性系数 | 流动性 |
| 对照1 | 对比例1 | 52％ | 0.43 | 0.62 | 31％ | 差 |
| 对照2 | 对比例2 | 44％ | 0.37 | 0.54 | 31％ | 差 |
| 样品1 | 实施例1 | 71％ | 0.43 | 0.53 | 19％ | 一般 |
| 样品2 | 实施例2 | 82％ | 0.44 | 0.55 | 20％ | 一般 |
| 样品3 | 实施例3 | 83％ | 0.40 | 0.50 | 20％ | 一般 |
| 样品4 | 实施例4 | 82％ | 0.43 | 0.52 | 17％ | 一般 |
| 样品5 | 实施例5 | 87％ | 0.49 | 0.57 | 13％ | 好 |
| 样品6 | 实施例6 | 77％ | 0.42 | 0.47 | 11％ | 好 |
从表11中可知，无论伊布替尼采用无定形物形式还是晶型B形式，对照胶囊剂1和2都表现出较低的颗粒得率以及较差的流动性。采用本发明中处方体系的样品胶囊剂1-6则表现出较高的颗粒得率(均达到70％以上，最高可达87％)以及较好的流动性(可压性系数均在20％以下，最低可达11％)。
实验例2：胶囊剂的溶出度测试。
将样品胶囊剂1-6连同对照胶囊剂1一起进行溶出度测试。
1、测试方法：
溶出测试根据USP<711>采用900mL含3％吐温20的pH6.8磷酸盐缓冲液，桨法75rpm，药物的累积溶出度采用HPLC检测仪进行检测，分别于5、10、20、30和45min取样。
2、测试结果：
表12样品胶囊剂及对照胶囊剂的溶出度测试结果
如表12和图2所示，以对照胶囊剂1作比可以发现，对照胶囊剂1在45min的测试周期内仅能够实现41.7％的溶出，再以样品胶囊剂5与样品胶囊剂1-4和6作比可以发现，样品胶囊剂5在45min的测试周期内仅能够实现45.9％的溶出，较对照胶囊剂1提升约5％，而其余的样品胶囊剂在45min时均可实现50％以上的溶出，最高可达80％以上，表明本发明的处方体系在制剂溶出方面获得改善，尤其是以晶型A形式存在的伊布替尼的溶出，并且当伊布替尼晶型A：乙基纤维素＝10-20:1(w/w)时，溶出效果更佳。
实验例3：胶囊剂的稳定性测试。
将样品胶囊剂1-4连同对照胶囊剂1-2一起进行稳定性测试。
1、测试方法：
取样品胶囊剂1-4以及对照胶囊剂2分别装于规格为35cc的HDPE瓶中，每瓶1粒，然后每瓶各加1g硅胶干燥剂，采用电磁感应封口机封口。将包装后的样品分别放置于40℃/75％RH和60℃/75％RH稳定性条件下，并在表13中列出的取样时间点取样，检测外观、杂质和晶型情况。
表13稳定性试验检测条件、取样时间及检测项目情况
注：RH代表相对湿度；M代表月；W代表周。
2、测试结果：
表14样品胶囊剂及对照胶囊剂的稳定性测试结果
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从表14中实验数据可知，对比例2在40℃/75％RH条件下其制剂化学稳定性与本发明实施例1-4相当，但在60℃/75％RH条件下，实施例1-4在2周、1个月、2个月这三个取样时间点的最大单杂％和总杂％均小于对比例2，实施例1-4的最大单杂％能够控制在0.15％以下，而对比例2则大于0.2％，实施例1-4的总杂％能够控制在0.3％以下，而对比例2则大于0.5％，表明本发明处方体系的稳定性显著优于表2中的处方体系，更加适于开发成药。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其包含伊布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂，其特征在于所述晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阻滞剂选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含2％-50％的乙基纤维素。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含1％-20％的十二烷基硫酸钠。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含0.1％-3％的硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
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