MXPA06009546A - Formulaciones solidas de ospemifeno. - Google Patents

Formulaciones solidas de ospemifeno.

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MXPA06009546A
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MXPA06009546A
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Veli-Matti Lehtola
Kaija Halonen
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Hormos Medical Ltd
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Abstract

Esta invencion se refiere a una formulacion solida de farmaco que comprende granulados que contienen ospemifeno (tambien conocido como (deaminohidroxi)toremifeno) como un compuesto terapeuticamente activo, o un isomero geometrico, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un ester del mismo o un metabolito del mismo, en combinacion con uno o mas excipientes intragranulares.

Description

FORMULACIONES SOLIDAS DE OSPEMIFENO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención se refiere a una formulación sólida de fármaco que comprende granulados que contienen ospemifeno o un compuesto cercanamente relacionado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones y otros materiales aquí usados para ¡lustrar los antecedentes de la invención, y en particular los casos para proporcionar detalles adicionales referentes a la práctica, se incorporan aquí como referencia.
Los "SERM" (siglas en inglés de moduladores selectivos de receptor de estrógeno) tiene ambas propiedades parecidas al estrógeno y antiestrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser específicos del tejido como en el caso del tamoxifén y el toremifeno que tienen efectos parecidos al estrógeno en los huesos, efectos parciales parecidos al estrógeno en el útero y el hígado, y efecto antiestrogénico puro en el cáncer del seno. El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifén y al toremifeno, excepto en que dominan sus propiedades antiestrogénicas. Con base en la información publicada, muchos SERM parecen causar más los síntomas menopáusicos que prevenirlos. Tienen, sin embargo, otros beneficios importantes en las mujeres maduras: disminuyen el colesterol total y LDL, disminuyendo por lo tanto el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el desarrollo de cáncer del seno en las mujeres posmenopáusicas. También hay antiestrógenos casi puros en desarrollo. El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de la fórmula (I) y es uno de los metabolitos principales del toremifeno, se sabe que es agonista y antagonista del estrógeno (Kangas, 1990; Publicaciones Internacionales de Patente WO 96/07402 y WO 97/32574). El compuesto también se llama (deaminohidrox¡)toremifeno y también se conoce bajo el código FC-1271 a. El ospemifeno tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas hormonales clásicas (Kangas, 1990). Tiene acciones anti-osteoporosis y disminuye los niveles total y LDL del colesterol tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (Publicaciones Internacionales de Patente WO 96/07402 y WO 97/32574).
También tiene actividad antitumoral en una etapa temprana del desarrollo de cáncer del seno en un modelo de cáncer del seno animal. El ospemifeno también es el primer SERM que ha mostrado tener efectos benéficos en los síndromes climatéricos de mujeres sanas. El uso de ospemifeno para el tratamiento de ciertos desórdenes climatéricos en mujeres posmenopáusicas, a saber, resequedad vaginal y disfunción sexual, se describe en la publicación WO 02/07718. La Solicitud de Patente publicada WO 03/103649 describe el uso del ospemifeno para la inhibición de la atrofia y para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la atrofia en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia.
OBJETIVO Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es el proporcionar una formulación mejorada de fármaco sólido que contenga ospemifeno, donde la disolución del fármaco es esencialmente aumentada. Por lo tanto, la invención se refiere a una formulación sólida de fármaco que comprende granulados que contienen un compuesto terapéuticamente activo de la fórmula (I) 0) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en combinación con uno o más excipientes intragranulares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la disolución versus el tiempo, para el ospemifeno de tabletas hechas por compresión directa de los ingredientes (rombos) y de tabletas hechas de los granulados que comprenden el fármaco (cuadrados).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Granulación: La granulación es un proceso en el que partículas primarias de polvo se hacen adherir para formar entidades mayores de partículas múltiples, llamadas granulos. Los granulos farmacéuticos típicamente tienen una escala de tamaño de entre 0.2 y 4.0 mm, dependiendo de su uso subsecuente. En la mayoría de los casos esto será en la producción de tabletas o cápsulas cuando los granulos se harán como un producto intermedio y tendrán una escala típica de tamaño de entre 0.2 y 0.5 mm. Las principales razones para la granulación son: - la prevención de la segregación de los constituyentes de la mezcla en polvo. La segregación o el desmezclado se debe principalmente a diferencias en el tamaño o en la densidad de los componentes de la mezcla, las partículas más pequeñas y/o más densas se concentran en la base o en un contendor con las mayores y/o las menos densas por encima de ellas. Una granulación ideal contendrá todos los constituyentes de la mezcla en la proporción correcta en cada granulo y no ocurrirá la segregación de los ingredientes. - Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Muchos polvos, debido a su pequeño tamaño de partículas, su forma irregular o sus características de superficie, son cohesivos y no fluyen bien. El flujo pobre con frecuencia dará como resultado una amplia variación del peso en el producto final, que se debe al relleno variable de los dados de la tableta, etc. - Mejorar las características de compactación de la mezcla. Algunos polvos son difíciles de compactar aún si se incluye en la mezcla un adhesivo fácilmente compactable, pero los granulos de la formulación con frecuencia son compactados con mayor facilidad y producen tabletas más fuertes.
También pueden mencionarse otras razones: reducción del polvo cuando se manejan los polvos, evitar la adhesión de materiales ligeramente higroscópicos cuando se almacenan. Los métodos de granulación pueden dividirse en dos tipos: granulación húmeda y granulación seca. En una formulación adecuada, serán necesarios un número de diferentes excipientes además del fármaco. Los tipos comunes son diluyentes, para producir un peso de dosis unitaria de un tamaño adecuado, y agentes desintegrantes, que se añaden para ayudar en la separación del granulo cuando alcanza un medio líquido, p. ej., con su ingestión por el paciente. También pueden añadirse adhesivos en la forma de un polvo seco, particularmente si se emplea la granulación seca. Estos ingredientes de mezclarán antes de la granulación. Los excipientes en los granulados también se llaman excipientes intragranulares. Cuando los granulados son formulados para las formulaciones finales, se añadirán excipientes. Los excipientes por fuera de los granulados se llaman excipientes extragranulares. En los métodos de granulación seca las partículas del polvo primario se agregan bajo presión. Hay dos procedimientos principales: o bien se produce una tableta grande (trozo) en una prensa de tableteado de trabajo pesado, o el polvo es exprimido entre dos rodillos para producir una hoja de material (compactación por rodillo). Estos productos intermedios son rotos a través de una técnica de molido adecuada. La granulación seca se usa para fármacos que son sensibles a la humedad.
La granulación húmeda involucra el amasado de una mezcla de partículas secas de polvo primario usando un fluido de granulado. El fluido contiene un solvente que debe ser no tóxico y volátil de modo que pueda ser removido por secado. Los líquidos típicos incluyen agua, etanol e isopropanol, ya sea solos o en combinación. El líquido de granulación puede usarse solo o, más usualmente, como un solvente que contiene un adhesivo disuelto (agente aglutinante) que se usa para asegurar la adhesión de las partículas una vez que el granulado está seco. La masa húmeda es forzada a través de una criba para producir granulos húmedos que luego son secados. Un paso de filtrado subsecuente aglomera y remueve el material fino.
Prueba de disolución: La prueba de disolución in vitro sirve como una herramienta importante para caracterizar la calidad biofarmacéutica de un producto en diferentes etapas de su ciclo de vida. En el desarrollo temprano de fármacos, las propiedades de disolución in vitro son el soporte para elegir entre diferentes candidatos alternativos de formulación para el desarrollo posterior y para la evaluación de las sustancias de ingredientes activos/fármacos.
Además, los datos de disolución in vitro serán de gran importancia cuando se evalúen los cambios en el sitio de producción, el procedimiento de manufactura o la formulación, y ayudarán en la decisión referente a la necesidad de estudios de biodisponibilidad.
La absorción del fármaco a partir de una forma sólida de dosis después de la administración oral, depende de la liberación de la sustancia del fármaco a partir del producto de fármaco, de la disolución o la solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas, y la permeabilidad a través del tracto gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de los dos primeros de estos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante para la predicción del desempeño in vivo. Con base en esta consideración general, las pruebas de disolución in vitro para la liberación inmediata de las formas sólidas de dosificación oral, tales como tabletas y cápsulas, se usan para: a) evaluar de lote a lote la calidad de un producto de fármaco; b) guiar el desarrollo de las nuevas formulaciones; y c) asegurar la continuidad en la calidad y en el desempeño del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el procedimiento de manufactura, el sitio de manufactura, y el aumento en la escala del procedimiento de manufactura.
Comparaciones del perfil de disolución: Los perfiles de disolución pueden ser considerados similares en virtud de: 1 ) la similitud general del perfil y 2) la similitud en todos los puntos del tiempo, de las muestras de disolución. Las comparaciones del perfil de disolución pueden realizarse usando métodos independientes del modelo o métodos dependientes del modelo. El factor f2 de similitud es una transformación logarítmica de raíz cuadrada recíproca de la suma del error al cuadrado y es una medida de la similitud en la disolución porcentual (%) entre dos curvas. El factor de similitud se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: donde n es el número de puntos en el tiempo del muestreo; Rt es la cantidad de fármaco liberada desde una partida de referencia en un tiempo t y Tt es la cantidad de fármaco liberada de una partida de prueba en un tiempo t. para que las curvas se consideren similares, f2 debería ser cercano a 100. Generalmente, los valores de f2 mayores a 50 aseguran la igualdad o la equivalencia de las dos curvas, p. ej., la igualdad de los desempeños del producto de referencia y el producto de prueba. En la formulación del fármaco de acuerdo con esta invención, el excipiente intragranular puede estar compuesto de uno o más ingredientes, que pueden pertenecer a la misma, o a diferentes, categorías de excipientes. Al menos un excipiente intragranular es un desintegrante o una mezcla de varios desintegrantes; un diluyente o una mezcla de varios diluyentes; o un aglutinante o una mezcla de varios aglutinantes. El excipiente intragranular también puede ser una combinación de al menos un diluyente y al menos un aglutinante; una combinación de al menos un diluyente y al menos un desintegrante; una combinación de al menos un desintegrante y al menos un aglutinante; o una combinación de al menos un diluyente, al menos un desintegrante y al menos un aglutinante.
Como ejemplos típicos no limitantes de desintegrantes adecuados, pueden mencionarse: povidona, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, sodio croscarmeloso, glicolato de fécula de sodio, fécula, formaldehído-caseína o sus combinaciones. Como ejemplos típicos no limitantes de diluyentes adecuados, pueden mencionarse: maltosa, maltodextrina, lactosa, fructosa, dextrina, celulosa microcristalina, fécula pregelatinizada, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, dextratos, manitol, fosfato de calcio o combinaciones de los mismos. Como ejemplos típicos no limitantes de aglutinantes adecuados, pueden mencionarse: acacia, dextrina, fécula, povidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil celulosa o combinaciones de los mismos. Los granulados pueden hacerse ya sea por granulación seca o por granulación húmeda, de acuerdo con la tecnología conocida. Los solventes adecuados en la granulación húmeda son, p. ej., agua o etanol. La formulación sólida final del fármaco puede ser cualquier formulación sólida adecuada, tal como tabletas, cápsulas, granulados como tales o granulados empacados en unidades de dosificación adecuadas, coberturas, pastillas, y similares. Deberá entenderse que el término "tableta" cubre cualquier clase de tabletas, tales como tabletas no cubiertas, tabletas cubiertas, tabletas cubiertas con película, tabletas efervescentes, liofilisatos orales, tabletas orodispersables, tabletas gastro resistentes, tabletas de liberación prolongada, tabletas de liberación modificada, tabletas masticables, gomas orales y pildoras. Deberá entenderse que los granulados también cubren los granulados efervescentes, gastro resistentes, de liberación prolongada y de liberación modificada. También se entenderá que la cápsula cubre las cápsulas gastro resistentes, de liberación prolongada y de liberación modificada. La formulación puede ser, por ejemplo, una cápsula que comprenda los granulados encapsulados en una concha hecha de gelatina o similar. Adicionalmente a los granulados, las formulaciones pueden comprender un lubricante extragranular. Un lubricante típico es, por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, sulfato laurilo de sodio, fumarato estearilo de sodio, estearato de zinc o combinaciones de los mismos. Las formulaciones también pueden contener otros excipientes extragranulares, por ejemplo diluyentes. La formulación del fármaco puede ser alternativamente una tableta que contenga los granulados en combinación con uno o más excipientes extragranulares. Los excipientes extragranulares pueden ser uno o más desintegrantes, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más lubricantes, o sus combinaciones. El desintegrante extragranular puede ser uno de los desintegrantes mencionados arriba o combinaciones de los mismos. De modo similar, los diluyentes, aglutinantes y lubricantes extragranulares pueden seleccionarse de entre loa antes mencionados.
La tableta también puede comprender otros ingredientes extragranulares tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, auxiliares de suspensión y rellenos. Los granulados comprenden preferiblemente uno o más desintegrantes en la proporción de 0.1 a 10, preferiblemente de 0.1 a 4 % por peso de los granulados y uno o más diluyentes en la proporción de 20 a 80 % por peso de los granulados. Si los granulados son procesados en tabletas, estas tabletas pueden contener, p. ej., desintegrantes extragranulares en la proporción de 0.1 a 25%, lubricantes de 0.1 a 2%, granulados que contienen el fármaco en la proporción de 20 a 80%, y la partes restante de diluyentes, opcionaimente en combinación con otros ingredientes tales como aglutinantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, auxiliares de suspensión, rellenos y similares. Todos los porcentajes son en por ciento por peso de la tableta. La formulación mejorada del fármaco de acuerdo con esta invención es particularmente útil para tratar a las mujeres durante o después de la menopausia. Sin embargo, el método de acuerdo con esta invención no está restringido a las mujeres en ese grupo de edad. Debe entenderse que el término "metabolito" cubre cualquier metabolito de ospemifeno o de (deaminohidroxi)toremifeno ya descubierto o por descubrir. Como ejemplos de esos metabolitos pueden mencionarse los metabolitos de oxidación mencionados en Kangas (1990) en la página 9 (TORE VI, TORE Vil, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI y TORE XVIII, y otros metabolitos del compuesto. El metabolito más importante de ospemifeno es el 4-hidroxiospemifeno, que tiene la fórmula: También debe incluirse en esta invención el uso de mezclas de los isómeros del compuesto (I). El compuesto (I) es preferiblemente ospemifeno. El tamaño de partícula del ospemifeno en los granulados es importante para obtener una buena disolución. Preferiblemente al menos 90% de la sustancial del fármaco tendrá un tamaño de partícula menor a 250 micrómetros. Más preferiblemente, el 90% de la sustancia del fármaco tendrá un tamaño de partícula menor a 150 micrómetros, y 50% de la sustancia del fármaco tendrá un tamaño de partícula menor a 25 micrómetros.
Especialmente preferible, 90% de la sustancia del fármaco tendrá un tamaño de partícula menor a 50 micrómetros, y 50% de la sustancia de la droga tendrá un tamaño de partícula menor a 15 micrómetros. El término "tamaño de partícula" se refiere al diámetro de la partícula o, en el caso de que las partículas no sean esféricas, a la extensión mayor en una dirección de la partícula.
La formulación mejorada del fármaco de acuerdo con esta invención es útil en cualquier aplicación del ospemifeno, especialmente cuando el compuesto se usa para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis o para el tratamiento o la prevención de síntomas asociados con la atrofia de la piel, o con la atrofia epitelial o de las mucosas. Una forma particular de atrofia que puede ser inhibida con la administración del ospemifeno es la atrofia urogenital. Los síntomas relacionados con la atrofia urogenital pueden dividirse en dos subgrupos: los síntomas urinarios y los síntomas vaginales. Como ejemplo de síntomas urinarios, pueden mencionarse: desórdenes de micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nocturia, incontinencia urinaria, incontinencia del impulso y emisión urinaria involuntaria. Como ejemplos de síntomas vaginales, pueden mencionarse: irritación, comezón, ardor, descarga maloliente, infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y sangrado postcoital. De acuerdo con los datos anteriores, se espera que la dosis clínica óptima de ospemifeno sea mayor a 25 mg diarios y menor a 100 mg diarios. Una dosis diaria particularmente preferible se ha sugerido en la cantidad de 30 hasta 90 mg. En las dosis mayores (de 100 y 200 mg diarios), el ospemifeno muestra propiedades más similares a las del tamoxifén y el toremifeno. Debido a la biodisponibilidad mejorada de acuerdo con el método de esta invención, puede predecirse que se puede lograr el mismo efecto terapéutico con dosis menores a las antes recomendadas. Ahora se describirá la invención con mayor detalle en la siguiente Sección Experimental, no restrictiva.
Sección experimental Se hicieron dos diferentes tabletas de ospemifeno. Una de ellas se hizo de granulados de ospemifeno, que fueron hechos por el método húmedo, y la otra tableta se hizo por compresión directa de los ingredientes. La composición de las dos tabletas se da abajo: * Se evapora durante el procedimiento de manufactura Las tabletas fueron sometidas a prueba de dilución de acuerdo con el método de paleta USP 24, usando muestreo manual. Una tableta fue colocada en cada uno de doce recipientes que contenían 900 ml de sulfato dodecilo de sodio al 2%. El pH fue de 9.8. Después de 5, 15, 30, 60, 120, 180, 120 y 240 minutos, se retiraron manualmente 10 ml de los recipientes de disolución. Las muestras fueron filtradas inmediatamente y analizadas espectrofotométricamente usando una celda de 2 mm de flujo de través en un espectrofotómetro. La concentración de ospemifeno en la solución de la muestra se determinó por la comparación de la absorbencia a 238 nm con la de una solución estándar. Los resultados se muestran en la Figura 1. El factor f2 de similitud calculado fue de 36, lo que significa que los perfiles de disolución para las dos tabletas son muy diferentes. La Figura 1 muestra que la tableta que contiene los granulados mejora significativamente la disolución del ospemifeno, comparada con las tabletas manufacturadas por compresión directa. Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en la forma de una variedad de modalidades, de las cuales sólo algunas se describen aquí. Para la persona experimentada en el campo será aparente que existen otras modalidades y que no se apartan del espíritu de la invención. Por lo tanto, las modalidades descritas son ilustrativas, y no deben ser consideradas como restrictivas.
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Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una formulación sólida de fármaco que comprende granulados que contienen un compuesto terapéuticamente activo de la Fórmula (I):
(D o de un isómero geométrico, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en combinación con uno o más excipientes intragranulares. 2.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto (I) es ospemifeno.
3.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un excipiente intragranular es un desintegrante.
4.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un excipiente intragranular es un diluyente.
5.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un excipiente intragranular es un aglutinante.
6.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente intragranular es: -una combinación de al menos un diluyente y al menos un aglutinante; - una combinación de al menos un diluyente y al menos un desintegrante; - una combinación de al menos un desintegrante y al menos un aglutinante; o - una combinación de al menos un diluyente, al menos un desintegrante y al menos un aglutinante.
7.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el desintegrante se selecciona de entre el grupo consistente de: povidona, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, sodio croscarmeloso, glicolato de fécula de sodio, fécula, formaldehído-caseína y combinaciones de los mismos.
8.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el diluyente se selecciona de entre el grupo consistente de: maltosa, maltodextrina, lactosa, fructosa, dextrina, celulosa microcristalina, fécula pregelatinizada, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, dextratos, manitol, fosfato de calcio o combinaciones de los mismos.
9.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el aglutinante se selecciona de entre el grupo consistente de: acacia, dextrina, fécula, povidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil celulosa y combinaciones de los mismos.
10.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los granulados se hacen por granulación seca.
11.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los granulados se hacen por granulación húmeda.
12.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación es una cápsula que comprende los granulados encapsulados en una concha.
13.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la formulación comprende un lubricante extragranular.
14.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el lubricante se selecciona de entre el grupo consistente de: estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, sulfato laurilo de sodio, fumarato estearilo de sodio, estearato de zinc y combinaciones de los mismos.
15.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación es una tableta que comprende los granulados en combinación con uno o más excipientes extragranulares.
16.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el excipiente extragranular se selecciona de entre el grupo consistente de: uno o más desintegrantes, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más lubricantes, y sus combinaciones.
17.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el desintegrante extragranular se selecciona de entre el grupo consistente de: povidona, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, sodio croscarmeloso, glicolato de fécula de sodio, fécula, formaldehído-caseína y combinaciones de los mismos.
18.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el diluyente extragranular se selecciona de entre el grupo consistente de: maltosa, maltodextrina, lactosa, fructosa, dextrina, celulosa microcristalina, fécula pregelatinizada, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, dextratos, manitol, fosfato de calcio y combinaciones de los mismos.
19.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el aglutinante extragranular se selecciona de entre el grupo consistente de: acacia, dextrina, fécula, povidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil celulosa y combinaciones de los mismos.
20.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el lubricante extragranular se selecciona de entre el grupo consistente de: estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, sulfato laurilo de sodio, fumarato estearilo de sodio, estearato de zinc o combinaciones de los mismos.
21.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque 90% de la sustancia del fármaco tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros.
22.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque 90% de la sustancia del fármaco tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrómetros y 50% de la sustancia del fármaco tiene un tamaño de partícula de menos de 25 micrómetros.
23.- La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque 90% de la sustancia del fármaco tiene un tamaño de partícula de menos de 50 micrómetros y 50% de la sustancia del fármaco tiene un tamaño de partícula de menos de 15 micrómetros.
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