KR20220029717A

KR20220029717A - 항암 화합물 e7766의 치료 순응도 향상을 위한 시스템

Info

Publication number: KR20220029717A
Application number: KR1020227003441A
Authority: KR
Inventors: 롱롱 지앙; 바이샬리 딕시트
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2019-07-01
Filing date: 2020-07-01
Publication date: 2022-03-08
Also published as: AU2020300543A1; JP2022538898A; CA3145824A1; EP3993809A1; CN114599374A; US20220304982A1; MX2022000052A; BR112021026876A2; WO2021003279A1

Abstract

암을 앓고 있는 개체의 투약 오류를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키기 위한 시스템이 보고된다. 구현예는 OATP 억제제와 조합 가능한 항암 치료 화합물 1(E7766)의 투여량에 대한 약물-약물 상호작용에 관한 정보를 제공한다.

Description

항암 화합물 E7766의 치료 순응도 향상을 위한 시스템

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 7월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/869,389호의 이익을 주장한다. 해당 출원은 완전히 재작성된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

합성 신약(new chemical entities)에 대한 환자의 안전하고 효과적인 노출을 보장하고 다른 약물과의 병용 투여에 의해 야기될 수 있는 임상적으로 유해한 상호작용을 피하기 위해서는 약물 개발 시 합성 신약의 제거 메커니즘 및 동역학을 이해하는 것이 중요하다. 아래에 나타낸 E7766의 디암모늄 염인 화합물 1은 암 치료에 사용되는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제10,246,480호를 참고한다.

E7766은 (1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-디플루오로-34,39-비스(설파닐)-2,33,35,38,40,42-헥사옥사-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-데카아자-34λ⁵,39λ⁵-디포스파옥타사이클로 [28.6.4.1^3,36.1^28,31.0^4,8.0^7,12.0^19,24.0^23,27]도테트라콘타-5,7,9,11,15,19,21,23,25-노나엔-34,39-디온으로도 지칭된다. 이 화학명과 위에 주어진 구조 사이에 임의의 불일치가 존재하는 경우, 위에 주어진 구조가 우선할 것이다.

임상 시험 준비를 돕기 위해, 본 발명자들은 화합물 1 단독일 때, 그리고 약물-약물 상호작용에 의해 잠재적으로 영향을 받을 때 둘 모두의 제거율을 측정하기 위한 전임상 모델을 이용하였다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 화합물에 대한 본 발명자들의 검토를 기반으로, 본 발명자들은 화합물이 낮은 LogP(1 미만), 낮은 투과도(1x10^-6 cm/초 미만), 3 내지 4의 pKa, 및 600 초과의 MW를 가질 것으로 결론지었다. 이로 인해 화합물 1은 연장된 제거 분류 시스템(Extended Clearance Classification System)에 따라 클래스 3B로 분류될 것이다. 해당 클래스의 화합물은 주로 활성 흡수에 의해 제거된 후 담즙 또는 소변으로 제거된다.

E7766은 아래에 제시된다. E7766의 디암모늄 염인 화합물 1은 780.7의 분자량, 3.41의 측정된 pKa, 1.31의 측정된 LogD, 200의 PSA, 150 μmol/L의 용해도, 0.36x10⁶ cm/s의 Papp 값을 가지며, 문헌[Varma, et al., Pharm Res (2015) 32:3785-3802]에 보고된 스케일을 이용한 ECCS 클래스 3B이고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 보고된 실시예에서는 디암모늄 염인 화합물 1이 사용되었다. 일반적으로 상이한 연구에 대해서는 상이한 로트가 사용되었다.

일 구현예는 암을 앓고 있는 개체의 투약 오류를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키기 위한 시스템으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 양을 포함하는 적어도 하나의 용기

및 적어도 상기 용기에 수반되는 권고사항(상기 권고사항은 잠재적인 약물-약물 상호작용에 관한 정보를 포함하는 처방 정보를 포함하고, 여기서 잠재적인 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 약제학적 조성물의 투여가 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제로 치료를 받는 개체에 대해, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제를 제공받지 않은 개체에 대해 예상되는 것과는 잠재적으로 상이한 효과를 야기한다는 것을 나타내는 정보를 포함함)을 포함하는, 시스템을 제공한다. 추가의 구현예에서, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제는 OATP1B1, OATP1B3, 및 OATP1B1과 OATP1B3의 조합으로부터 선택된 유기 음이온 수송 폴리펩타이드를 억제한다.

추가의 구현예에서, "OATP"에 대한 언급은 OATP1B1 및/또는 OATP1B3 억제제로 제한된다.

추가의 구현예에서, 잠재적인 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제와 약제학적 조성물이 병용 투여되어서는 안 됨을 나타낸다. 추가의 구현예에서, 잠재적인 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제와 약제학적 조성물 중 하나 또는 둘 모두가 다른 하나 없이 투여되는 경우보다 더 낮은 용량 및/또는 더 적은 빈도로 투여되어야 함을 나타낸다.

일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여량은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 감소된다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여량은 5% 내지 75% 감소되거나; 10% 내지 50% 감소되거나; 20% 내지 40% 감소된다. 일부 구현예에서, OATP 억제제의 투여량은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 감소된다. 추가의 구현예에서, OATP 억제제의 투여량은 5% 내지 75% 감소되거나; 10% 내지 50% 감소되거나; 20% 내지 40% 감소된다.

위에 시스템의 추가의 구현예에서, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제는 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔(Silybum marianum)), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제인 약물이 상기 환자에게 투여되고 있지 않을 때 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 없이 상기 환자에게 투여될 OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제의 양보다 적은 양의 OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제인 약물을 상기 환자에게 투여하고 있을 때 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제인 약물의 양을 투여받고 있는 환자에게 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, OATP1B1 억제제 또는 OATP1B3 억제제의 투여 없이 상기 환자에게 투여될 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양보다 적은 양의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 1일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 2일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 3일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 4일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 5일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 6일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 7일 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 2주 후; 상기 약물의 투여 후 적어도 3주 후; 또는 상기 약물의 투여 후 적어도 1개월 후에 투여된다.

본원에 보고된 방법의 구현예에서, 상기 약물은 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, 상기 환자에 대한 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 노출을 모니터링하고 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 12,800 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 9,600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 6,400 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 3,200 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 2,400 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 2,000 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,750 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,200 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 800 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 300 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 150 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 75 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 50 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계; 또는 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 25 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 단락에 언급된 바와 같은 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 노출은 OATP1B1 억제제 및/또는 OATP1B3 억제제가 투여된 환자에서 수행된다.

일부 방법에서, 유지 단계는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 감소시키는 단계를 포함한다. 이는 예를 들어, 이전 값의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%만큼 감소될 수 있다.

일부 방법에서, 상기 노출은 상기 환자의 혈액에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 존재를 정량화함으로써 모니터링된다. 일부 방법에서, 상기 노출은 상기 환자의 혈장으로부터 평가된다.

추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 시스템 또는 방법을 제공하고, 여기서 상기 E7766의 약제학적으로 허용 가능한 염은 E7766의 디암모늄 염이다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 억제제에 의한 치료를 받은 적이 없는, 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 이전에 OATP 억제제를 제공받았거나 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있는, 단계, 및 상기 OATP 억제제의 투여를 동시에 중단하거나 감소시켜 관련 유해 사례를 제거하거나 이의 빈도를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

또 다른 추가의 구현예는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 이전에 OATP 억제제를 제공받았거나 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있는, 단계, 및 상기 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 동시에 중단하거나 감소시켜 관련 유해 사례를 제거하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 구현예에서 OATP 억제제는 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 1일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 2일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 3일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 4일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 5일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 6일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 7일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 2주 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 3주 후에 투여된다. 일부 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 1개월 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있다. 위에 언급된 바와 같은 구현예에서, OATP 억제제는 일반적으로 OATP1B1 및/또는 OATP1B3이다.

도 1a 내지 도 1d는 화합물 1의 시험관내 간담즙성 수송체 표현형 및 동역학 연구의 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 리팜핀 ((7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-펜타하이드록시-11-메톡시-3,7,12,14,16,18,22-헵타메틸-26-{(E)-[(4-메틸피페라진-1-일)이미노]메틸}-6,23-디옥소-8,30-디옥사-24-아자테트라사이클로[23.3.1.14,7.05,28]트리아콘타-1(28),2,4,9,19,21,25(29),26-옥탄-13-일 아세테이트)의 공동 투여가 있거나 없는 화합물 1의 생체내 PK 프로파일 및 제거를 나타낸다.
도 3a는 OATP1B1/1B3에 의해 수송된 분율을 나타내고; 도 3b 및 도 3c는 리팜피신과의 병용 투여가 있거나 없는 화합물 1의 모의 간(simulated liver) 및 플라즈마 농도를 나타낸다. 도 3d는 라팜피신을 사용한 시간 경과에 따른 상호작용이 있거나 없는 화합물 1의 사인 곡선 흡수 제거율(sinusoidal uptake clearance)의 평균값을 나타낸다. Simcyp^TM모델링으로 개발된 PBPK 모델을 이용하여 시뮬레이션을 수행하였다.
도 4a는 샌드위치 배양된 인간 간세포(SCHH)에서 시간 경과에 따른 화합물 1의 간 흡수를 나타낸다. 도 4b는 노출 20분 후 SCHH에서 화합물 1의 담즙 유출을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 정맥내 투여 및 화합물 1과 리팜핀의 병용 투여 후 야생형 마우스의 간에서 화합물 1의 AUC를 나타낸다.

본 발명자들은 시험관내 시스템뿐만 아니라 생체내 전임상 종에서 화합물 1의 약물동력학 및 배치를 연구하였다. 담관 캐뉼러 삽입 래트 및 개의 약물동력학은 화합물 1이, 주로 변화되지 않은 상태로 담즙에서 배설되고(80% 초과) 소변으로 소량 배설되었음(20% 미만)을 나타냈다. 인간 간세포에 대한 흡수 연구는 온도 의존적 활성 흡수를 나타냈으며, 리팜핀에 의해 억제될 수 있지만 테트라에틸암모늄에 의해 억제되지 않는 온도 의존적 활성 흡수는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP)가 화합물 1의 제거에 관여함을 나타낸다. 인간 OATP1B1 및 OATP1B3을 과발현하는 HEK293 세포에 대한 추가 연구는 화합물 1이 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질임을 확인시켜 주었다.

소포(vesicle)를 발현하는 다제내성 관련 단백질 2(multidrug resistance-associated protein 2; MRP2)에 대한 시험관내 연구는 화합물 1이 담즙 유출 수송체 MRP2의 기질임을 입증하였다. 화합물 1의 약물동력학은 또한 인간화된 OATP1B1/1B3, Oatp1a/1b 녹아웃 또는 야생형 마우스에서 평가되었다. 야생형 마우스에서, 화합물 1의 플라즈마 노출 증가(5.4배)는 리팜핀의 존재 하에 관찰된 반면, 화합물 1의 간 노출은 야생형 마우스에서 리팜핀의 존재 또는 부재 하에 비슷하였다. 화합물 1의 플라즈마 농도는 인간화된 OATP1B1/1B3 마우스에서 리팜핀의 존재 하에 4.5배 증가하였다. 이들 전임상 결과는 OATP-매개된 간 흡수가 화합물 1의 제거에서 속도 제한 단계임을 예측하고, 이들 전임상 결과는 또한 임상 시 OATP의 억제가 화합물 1의 전신 노출의 상당한 상승으로 이어질 것임을 예측한다.

당업자는 인 원자(P₁,P₂)에 결합된 치환기가 단일 결합 및 이중 결합 둘 모두를 갖고 있는 경우, 호변이성화에 민감할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 화합물은 평형 상태에서 호변이성화될 수 있다. 일례가 아래에 나타나 있다:

.

이러한 호변이성질체는 청구항의 범주 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 주어진 화합물에 대한 어느 하나의 호변이성질체의 구조적 표현은 동일한 화합물을 나타낼 것이다.

치료 방법

일부 구현예에서, E7766 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 투여된 화합물은 NH₄염, 유리산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물은 NH₄염으로서 제공된다. E7766이 NH₄염으로서 제공될 때, 화합물은 화합물 1로 지칭된다.

투여량

암 치료를 위한 최적의 용량은 공지된 방법을 이용하여 각 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있고, 제제의 활성; 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 복용하고 있는 다른 의약을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 최적의 투여량은 당업계에 널리 공지된 정기 시험 및 절차를 이용하여 확립될 수 있다. 상기 화합물의 투여는 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약물-약물 상호작용"은 2개 이상의 약물을 병용 투여할 때 발생할 수 있는 약물동력학적 또는 약물역학적 효과를 지칭한다. 이러한 효과는 일반적으로 약물을 단독으로 투여할 때(즉, 다른 약물이 존재하지 않을 때)는 발생하지 않는다. 약물동력학적 약물-약물 상호작용 효과의 비제한적인 예는 예를 들어, 하나의 약물 또는 병용 투여된 약물 둘 모두의 흡수, 분포, 대사 또는 배설의 변화를 포함할 수 있다. 약물역학적 약물-약물 상호작용 효과의 비제한적인 예는 예를 들어, 하나의 약물이 단백질(또는 수용체) 결합 부위에서 또 다른 약물에 (예를 들어, 경쟁적으로 또는 알로스테릭하게) 간섭하거나, 관련 생물학적 경로에서 단백질(또는 수용체)의 결합을 통해 간접적으로 간섭하는 것을 포함할 수 있다. 약물-약물 상호작용의 비제한적인 예에는 예상되는 부작용, 예상치 못한 부작용, 임상적으로 유해한 사례 및 금기가 포함될 수 있고, 이들 모두는 약물-약물 상호작용에 잠재적으로 관련된 약물의 투여 동안 관리될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용에서 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물의 활성을 유지하고, 이것이 투여되는 대상체 및 이것이 투여되는 맥락에서 과도하게 유해하거나 바람직하지 않은 효과를 전혀 부여하지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속 복합체 및 무기산과 카복실산 둘 모두의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 철, 마그네슘, 망간 및 착염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염에는 산 염, 예컨대 아세틱, 아스파르틱, 알킬설포닉, 아릴설포닉, 악세틸, 벤젠설포닉, 벤조익, 바이카보닉, 바이설퍼릭, 바이타타릭, 부티릭, 칼슘 에데테이트, 캠실릭, 카보닉, 클로로벤조익, 시트릭, 에데틱, 에디실릭, 에스톨릭, 에실, 에실릭, 포르믹, 푸마릭, 글루셉틱, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 글리콜릴아르사닐릭, 헥사믹, 헥실레조르시노익, 히드라바믹, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오딕, 하이드록시나프토익, 이세티오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 말로닉, 만델릭, 메탄설포닉, 메틸니트릭, 메틸설푸릭, 뮤식, 뮤코닉, 납실릭, 니트릭, 옥살릭, p-니트로메탄설포닉, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 모노하이드로젠 포스포릭, 디하이드로젠 포스포릭, 프탈릭, 폴리갈락토우로닉, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 석시닉, 설파믹, 설파닐릭, 설포닉, 설푸릭, 탄닉, 타타릭, 테오클릭, 톨루엔설포닉 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 나트륨 염 및 칼륨 염도 제조될 수 있다.

구현예는 E7766의 디암모늄 염일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 시스테인을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 아미노산으로부터 유래될 수 있다. 염으로서 화합물을 생산하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002; Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977]을 참조).

치료제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 대상체 또는 환자에서 치료되지 않고 남아 있는 암과 비교하여, 관찰 가능한 치료 이점을 제공하기에 충분한 양이다.

본원에 보고된 바와 같은 활성제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어 이의 약제학적 제형을 제공할 수 있다. 담체 및 제형의 특정 선택은 조성물에 대해 의도되는 특정 투여 경로에 좌우될 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 이것이 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클은 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물은 비경구, 경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질, 소포내(intravesicular), 방광내(intravesical), 종양내 또는 이식된 저장소 투여 등에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 천연 또는 비-천연 공급원으로부터 유래된 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형 또는 담체는 멸균 형태로 제공될 수 있다. 멸균 담체의 비제한적인 예에는 내독소가 없는 물 또는 발열원이 없는 물이 포함된다. 조성물은 소포내, 방광내 또는 종양내 투여를 통해 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 정맥내로, 경구로, 피하로 또는 근육내 투여를 통해 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.

이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전(version)과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투여형의 제형에 일반적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유화제도 제형 목적으로 사용될 수 있다.

경구 투여의 경우, 화합물 또는 염은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 허용 가능한 경구 투여형으로 제공될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다. 또한 보존제도 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 보존제의 적합한 예에는 용매, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 4차 암모늄 염 및 파라벤(예컨대, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 등)과 같은 다양한 항균제 및 항진균제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

"속방출(immediate-release)"은 투여 직후에 약물의 방출이 시작되는 통상적인 방출을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "속방출"은 약물의 용해 또는 흡수를 지연시키거나 연장시킬 의도 없이 약물이 위장 내용물에 용해되도록 하는 투여형을 포함한다. 목적은 투여 후 약물이 신속하게 방출되도록 하는 것이고, 예를 들어 용해 시험에서 용해 개시 후 대략 30분 이내에 약물의 적어도 80%를 방출할 수 있도록 하는 것이다.

"서방출(sustained-release) 또는 지속-방출(extended-release)"은 시간 경과 및/또는 위치의 약물-방출 특징이 용액 또는 속방출 투여형과 같은 통상적인 투여형에 의해 제공되지 않는 치료 또는 편의 목적을 달성하도록 선택된 투여형을 포함한다.

용어 "정상 상태"는 주어진 활성제에 대한 플라즈마 수준이 달성되었고, 이는, 최소 유효 치료 수준 이상이고 주어진 활성제에 대한 최소 독성 플라즈마 수준 미만인 수준에서 활성제의 후속 용량으로 유지됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "용량 범위"는 특정 제제의 양의 허용 가능한 변화의 상한 및 하한을 지칭한다. 일반적으로, 소정 용량의 제제는 특정 범위 내의 임의의 양으로, 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다.

용어 "치료하다"는 대상체에서 질병의 적어도 하나의 증상을 경감, 감소 또는 완화시키는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 암과 관련하여, 용어 "치료하다"는 발병(즉, 질병 또는 질병의 증상의 임상적 징후 이전의 기간)을 정지시키고/시키거나, 지연시키고/시키거나, 암의 증상을 발생시키거나 악화시킬 위험을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 용어 "보호하다"는 대상체에서 암 증상의 발생 또는 지속 또는 악화의 지연 또는 치료 또는 적절한 경우 모두를 예방하는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다.

용어 "대상체" 또는 "환자"는 암을 앓고 있거나 암에 시달릴 수 있는 동물을 포함하는 것으로 하고자 한다. 대상체 또는 환자의 예에는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비인간 동물이 포함된다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암을 앓고 있거나, 암을 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 암을 앓을 수 있는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "권고사항"에는, 제품 라벨 또는 제품 삽입물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 규제 승인 의약 제품의 일부로서 문서가 포함될 수 있다. 이러한 문서는 예를 들어, 약물 상호작용, 임상 약리학, 투여량 및 투여, 경고 및 예방 조치, 금기 사항 또는 경고 상자 섹션 중 하나 이상에, 환자 또는 처방 의사에 대한 지침, 예방 조치 또는 경고를 포함할 수 있다.

용어 "약" 또는 "대략"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 여전히 5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 대략 로그 이내(즉, 10배), 바람직하게는 주어진 값의 2배 이내를 의미한다.

본 발명을 기재하는 맥락에서(특히 다음 청구항들의 맥락에서) 단수형 용어("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사한 지시어의 사용은 본원에 달리 표시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 달리 언급되지 않는 한 개방형(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 이에 한정되는 않는"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 표시되지 않는 한 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약식 방법으로만 사용되도록 하고자 하며, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다.

본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 세포 증식성 장애에는 암, 전암 또는 전암성 질환, 및 신체 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 세포 증식성 장애에는 이상증식(hyperplasia), 화생(metaplasia) 및 이형성(dysplasia)이 포함될 수 있다.

본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 일반 집단에 비해 암 발생 위험이 증가된 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료하거나 예방하기 위해 또는 암을 치료하거나 예방하기 위해 사용되거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 동정하는 데 사용될 수 있다.

약제학적 제형 및 투여 경로

암 치료용 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다. 약제학적 제형은 추가로 담체 또는 부형제, 안정화제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.

E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 공지된 다양한 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 투여 경로에는 경구 투여, 종양내 투여, 방광내 투여 및 소포내 투여가 포함된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제형은 액체, 시럽, 정제, 캡슐, 분말, 스프링클, 츄탭(chewtab) 또는 용해성 디스크의 형태로 경구로 복용할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 제형은 정맥내 또는 경피 투여될 수 있다. 추가의 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro A. R., Ed., 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.]을 참조).

일부 구현예에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 페이스트, 젤리 또는 현탁액으로서 제형화된다. 예를 들어, 약물은 젤라틴 용액 또는 반-고체 내의 약물 입자, 마이크로캡슐화 입자 또는 약물-중합체 입자의 형태로 용해되거나, 포획되거나 현탁된다. 경구 젤리 제형의 장점은 정제, 캡슐 또는 환제를 삼키기 어려운 환자에게 약물을 투여하는 것이 더 용이하다는 점이다. 특정 구현예에서, 화합물은 완전히 혼합되고 적절한 매질 중에 현탁되어 페이스트 또는 겔을 형성한다. 첨가제가 경구 투여 동안 향미를 제공하기 위해 선택적으로 혼합될 수 있다. 라즈베리와 감미료로 맛을 낸 땅콩 버터 또는 알기네이트는 많은 적합한 맛 차폐제의 예이다. 다양한 구현예에서, 페이스트 또는 젤리는 또한 국소 투여용으로 당업계에 공지된 적합한 결합제 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다.

정제, 캡슐 또는 환제의 형태로 서방출 제형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 서방출 제형은 약물의 활성 성분을 중합체, 바람직하게는 수불용성 중합체로 코팅함으로써 제조된다. 예를 들어, 수불용성 중합체는 서방출 코팅제, 장용성 코팅제 또는 위 코팅제로서 약제학적 분야에서 사용되고 있다. 수불용성 중합체는 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 정제된 셸락, 백색 셸락, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸에틸-셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 또는 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함할 수 있다.

수불용성 중합체의 유형, 치환도 및 분자량은 물 또는 알코올 중 활성 성분의 용해도, 바람직한 서방출 수준 등에 좌우될 수 있다. 수불용성 중합체는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 또한 코팅 보조제로서 경화유, 스테아르산 또는 세탄올, 및 가소제로서 중쇄 트리글리세라이드, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 또는 세탄올을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 서방출 제형은 매트릭스형 정제 또는 과립이다. 활성 성분은 최대 3가지 상이한 유형의 중합체로 코팅될 수 있다. 이들 3가지 상이한 유형의 중합체는 1) 수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스; 2) pH 독립적인 겔화 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및 3) pH 의존성 겔화 중합체, 예컨대 나트륨 알기네이트를 포함할 수 있다. 이들 3가지 상이한 유형의 중합체를 함께 사용하여 약물의 방출 속도를 감쇄시킬 수 있다.

종양내 투여량 및 요법

종양내 투여의 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 각각 3주 동안 지속되는 다수의 주기로 환자에게 투여된다. E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유도 주기(주기 1)에서 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되고; 각각의 후속 유지 주기(주기 2 및 그 이후)의 1일차에 투여된다. 매회 투여되는 총 용량은 25 μg, 50 μg, 75 μg, 150 μg, 300 μg, 600 μg, 1200 μg 또는 1750 μg일 수 있다. 투여되는 용량은 다음 투여량 범위 중 하나일 수 있다: 75 μg 내지 1750 μg, 75 μg 내지 1200 μg, 75 μg 내지 600 μg, 75 μg 내지 300 μg, 75 μg 내지 150 μg, 150 μg 내지 1750 μg, 150 μg 내지 1200 μg, 150 μg 내지 600 μg, 150 μg 내지 300 μg, 300 μg 내지 1750 μg, 300 μg 내지 1200 μg, 300 μg 내지 600 μg, 1200 μg 내지 1750 μg, 75 μg 내지 200 μg, 75 μg 내지 150 μg 또는 100 μg 내지 150 μg.

일 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고체 또는 농축 용액으로서 제공되고, 종양내 투여를 위해 생리 식염수에 1 mL의 최종 부피로 희석된다.

일 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유방암(삼중 음성 유방암(TNBC) 포함), 결장암, 결장직장암, 신경교종, 두경부 편평 세포 암종, 간암, 림프종, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 신장암 또는 다른 고형 종양의 치료를 위한 종양내 투여로서 제공된다.

소포내 또는 방광내 투여량 및 요법

소포내 투여의 일 구현예 또는 방광내 투여의 일 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6주 동안 지속되는 유도 주기(주기 1)에서 먼저 환자에게 투여된다. 유도 주기에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일차, 8일차, 15일차, 22일차, 29일차 및 36일차에 투여된다. 후속 유지 주기(주기 2 및 그 이후)는 아래의 표 1에 동정된 바와 같이 개시된다:

[표 1]

매회 투여되는 총 용량은 600 μg, 800 μg, 1,600 μg, 2000 μg, 2,400 μg, 3,200 μg, 6,400 μg, 9600 μg 또는 12,800 μg일 수 있다. 투여되는 용량은 다음 투여량 범위 중 하나일 수 있다: 800 μg 내지 12,800 μg; 800 μg 내지 9,600 μg; 800 μg 내지 6,400 μg; 800 μg 내지 3,200 μg; 800 μg 내지 2,400 μg; 800 μg 내지 2,000 μg; 800 μg 내지 1,600 μg; 1,600 μg 내지 12,800 μg; 1,600 μg 내지 9,600 μg; 1,600 μg 내지 6,400 μg; 1,600 μg 내지 3,200 μg; 1,600 μg 내지 2,400 μg; 1,600 μg 내지 2,000 μg; 2,000 μg 내지 12,800 μg; 2,000 μg 내지 9,600 μg; 2,000 μg 내지 6,400 μg; 2,000 μg 내지 3,200 μg; 2,000 μg 내지 2,400 μg; 2,400 μg 내지 12,800 μg; 2,400 μg 내지 9,600 μg; 2,400 μg 내지 6,400 μg; 2,400 μg 내지 3,200; 3,200 μg 내지 12,800 μg; 3,200 μg 내지 9,600 μg; 3,200 μg 내지 6,400 μg; 6,400 μg 내지 12,800 μg; 6,400 μg 내지 9,600 μg; 또는 9,600 μg 내지 12,800 μg. 또 다른 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고체 또는 농축 용액으로서 제공되고, 소포내 투여를 위해 생리 식염수에 25 mL의 최종 부피로 희석된다. 또 다른 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고체 또는 농축 용액으로서 제공되고, 방광내 투여를 위해 생리 식염수에 25 mL의 최종 부피로 희석된다.

일 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암(근침윤성 및 비근침윤성 방광암(NMIBC, 바실루스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin; BGC) 요법에 반응하지 않는 NMIBC를 포함), 방광의 이행 세포 암종, 상피내암종(CIS)이 있거나 없는 Ta 또는 T1 유두 질병 및 방광 신생물을 포함) 치료를 위한 소포내 투여로서 제공된다. 일 구현예에서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 방광암(근침윤성 및 비근침윤성 방광암(NMIBC, 바실루스 칼메트-게랭(BGC) 요법에 반응하지 않는 NMIBC를 포함), 방광의 이행 세포 암종, 상피내암종(CIS)이 있거나 없는 Ta 또는 T1 유두 질병 및 방광 신생물을 포함) 치료를 위한 방광내 투여로서 제공된다.

투여형: 방출 특성

서방출 제형은 어느 정도의 지속 효과를 달성할 수 있다. 그러나 활성 성분의 노출 및/또는 생체이용률은 예를 들어, 흡수 창, 제형에 사용되는 담체 또는 부형제, 제형의 전달 방식 및/또는 환자의 위장관을 통한 활성 성분의 통과 시간(transit time)과 같이 다양한 인자에 기초하여 달라질 수 있다.

요법은 서방출 기능을 수행하기 위한 적어도 하나의 서방출 부분 및 속방출 기능을 수행하기 위한 하나의 속방출 부분을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 요법이 단회 투여형일 때, 이는 서방출 부분을 구성하는 서방출 과립과 속방출 부분을 구성하는 속방출 과립의 혼합물로부터 형성된 정제, 서방출 과립 및 속방출 과립을 캡슐에 충전함으로써 수득된 캡슐 제제 또는 속방출 부분을 구성하는 외층이 서방출 부분을 구성하는 내핵 상에 형성되는 압축 코팅정의 형태일 수 있다. 그러나 상기 구현예에 한정되지는 않는다.

또한, 조성물 또는 속방출 부분 또는 서방출 부분에서 약물의 함유 상태에 대한 특별한 제한은 없으며; 화합물은 조성물, 속방출 부분 또는 서방출 부분 내에 균일하게 분산될 수 있거나, 조성물, 속방출 부분 또는 서방출 부분의 한 부분에만 함유될 수 있거나, 농도 구배가 존재하도록 함유될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에서 서방출 부분은 약물 방출을 조절하기 위한 적어도 하나의 비-pH-의존성 중합체 물질 또는 pH-의존성 중합체 물질을 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 비-pH-의존성 중합체 물질은 위장관에서 일반적으로 발견되는 pH 조건(구체적으로는, 구체적으로 pH 1 내지 pH 8) 하에서, 전하 상태가 거의 변하지 않는 중합체 물질을 포함할 수 있다. 이는 예를 들어, 아미노기와 같은 염기성 작용기 또는 카복실산 기와 같은 산성 작용기와 같이, pH에 따라 전하 상태가 변하는 작용기를 갖지 않는 중합체 물질을 의미한다. 비-pH-의존성 중합체 물질은 본 발명에 따른 조성물에 서방출 기능을 부여하기 위해 포함될 수 있지만, 또 다른 목적을 위해 포함될 수도 있음에 주목한다. 또한, 본 발명에 사용되는 비-pH-의존성 중합체 물질은 수불용성일 수 있거나, 물에서 팽윤되거나 물에 용해되어 겔을 형성할 수 있다.

수불용성 비-pH-의존성 중합체 물질의 예에는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 메타크릴산-아크릴산 공중합체(상품명 Eudragit, 독일 다름슈타트 소재 Rohm GmbH & Co. KG 제조)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 예에는 셀룰로스 알킬 에테르, 예컨대 에틸셀룰로스 (상품명 Ethocel, 미국 소재 Dow Chemical Company 제조), 에틸 메틸셀룰로스, 에틸 프로필셀룰로스 또는 이소프로필셀룰로스 및 부틸셀룰로스, 셀룰로스 아르알킬 에테르, 예컨대 벤질 셀룰로스, 셀룰로스 시아노알킬 에테르, 예컨대 시아노에틸셀룰로스, 셀룰로스 유기산 에스테르, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 또는 셀룰로스 부티레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체(상품명 Eudragit NE, 독일 다름슈타트 소재 Rohm GmbH & Co. KG 제조) 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS(상품명 Eudragit RL, Eudragit RS)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 사용되는 수불용성 중합체의 평균 입자 직경에 대한 특별한 제한은 없지만, 일반적으로 이 평균 입자 직경이 작을수록 성능은 더 양호하고, 평균 입자 직경은 바람직하게는 0.1 내지 100 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 50 μm, 특히 바람직하게는 3 내지 15 μm, 가장 바람직하게는 5 내지 15 μm이다. 또한, 수용성 또는 수팽윤성 비-pH-의존성 중합체 물질의 예에는 폴리에틸렌 옥사이드(상품명 Polyox, Dow Chemical Company 제조, 분자량 100,000 내지 7,000,000), 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(상품명 L-HPC, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical 제조), 하이드록시프로필 셀룰로스(상품명 HPC, 일본 소재 Nippon Soda Co., Ltd 제조), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(상품명 Metolose 60SH, 65SH, 90SH, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical 제조) 및 메틸셀룰로스(상품명 Metolose SM, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical 제조)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

일부 구현예에서는, 단일 비-pH-의존성 중합체 물질이 조성물에 함유될 수 있거나, 복수의 비-pH-의존성 중합체 물질이 함유될 수 있다. 비-pH-의존성 중합체 물질은, 본원에 보고된 구현예에서 사용되면 수불용성 중합체 물질, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체(상품명 Eudragit NE) 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS(상품명 Eudragit RL, Eudragit RS)일 수 있다. 특히 바람직하게는 에틸셀룰로스 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS 중 적어도 하나이다. 가장 바람직하게는 에틸셀룰로스이다. 조성물에 함유된 비-pH-의존성 중합체 물질의 양에 대한 특별한 제한은 없고; 이 양은 서방형 약물 방출을 조절하는 것과 같은 목적에 따라 적절하게 조정될 수 있다.

본원에 보고된 구현예에서 사용될 수 있는 pH-의존성 중합체 물질은 위장관에서 일반적으로 발견되는 pH 조건 하에서, 구체적으로 pH 1 내지 pH 8에서 전하 상태가 변하는 중합체 물질일 수 있다. 이는 예를 들어, 아미노기와 같은 염기성 작용기 또는 카복실산 기와 같은 산성 작용기와 같이, pH에 따라 전하 상태가 변하는 작용기를 갖는 중합체 물질을 의미한다. pH-의존성 중합체 물질의 pH-의존성 작용기는 바람직하게는 산성 작용기이고, pH-의존성 중합체 물질은 가장 바람직하게는 카복실산 기를 갖는다.

본 발명에 사용되는 pH-의존성 중합체 물질은 수불용성일 수 있거나, 물에서 팽윤되거나 물에 용해되어 겔을 형성할 수 있다. 본 발명에 사용되는 pH-의존성 중합체 물질의 예에는 장용성 중합체 물질이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 장용성 중합체 물질의 예에는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit L100, Eudragit S100, 독일 다름슈타트 소재 Rohm GmbH & Co. KG 제조), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, 독일 다름슈타트 소재 Rohm GmbH & Co. KG 제조), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-55, HP-50, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical 제조), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(AQOAT, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical 제조), 카복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC, 일본 소재 Freund Corporation 제조) 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

물에서 팽윤되거나 물에 용해되어 겔을 형성하는 pH-의존성 중합체 물질의 예에는 알긴산, 펙틴, 카복시비닐 중합체 및 카복시메틸 셀룰로스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서는, 단일 pH-의존성 중합체 물질이 조성물에 함유될 수 있거나, 복수의 pH-의존성 중합체 물질이 함유될 수 있다. 본 발명에 사용되는 pH-의존성 중합체 물질은 바람직하게는 장용성 중합체 물질, 보다 바람직하게는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 특히 바람직하게는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체이다.

본 발명에 따른 조성물의 제조 공정에서 pH-의존성 중합체 물질을 사용할 때는, 분말형 또는 과립형, 또는 pH-의존성 중합체 물질을 용매 중에 미리 분산시킨 현탁액형의 시판 제품이 그대로 사용될 수 있거나, 이러한 시판 제품이 물 또는 유기 용매에 분산되어 사용될 수 있다. pH-의존성 중합체 물질의 입자 직경이 작을수록 성능은 더 양호하고, pH-의존성 중합체 물질은 바람직하게는 분말형이다. 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체의 경우에, 일례로는 Eudragit L100-55가 있다. 본 발명에 사용되는 pH-의존성 중합체 물질의 평균 입자 직경에 대한 특별한 제한은 없지만, 평균 입자 직경은 바람직하게는 0.05 내지 100 μm, 보다 바람직하게는 0.05 내지 70 μm, 가장 바람직하게는 0.05 내지 50 μm이다. 또한, pH-의존성 중합체 물질의 양에 대한 특별한 제한은 없고, 예를 들어 장용성 중합체 물질의 경우, 양은 일반적으로 조성물의 100 중량부를 기준으로 0.1 내지 90 중량부, 바람직하게는 1 내지 70 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 60 중량부, 특히 바람직하게는 10 내지 50 중량부이다.

본원에 보고된 구현예에 따른 요법은 필요에 따라 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 임의의 다양한 약리학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 보존제, 착색제, 감미제, 가소제, 필름 코팅제 등과 같은 임의의 다양한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 희석제의 예에는 락토스, 만니톨, 이염기성 인산칼슘, 전분, 예비젤라틴화 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 결합제의 예에는 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 붕해제의 예에는 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 저-치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

보존제의 예에는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디하이드로아세트산, 소르브산 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 착색제의 바람직한 예에는 수불용성 레이크 안료, 천연 안료(예를 들어, 베타-카로틴, 엽록소, 적색 산화제2철), 황색 산화제2철, 적색 산화제2철, 흑색 산화제2철 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 감미제의 바람직한 예에는 나트륨 사카린, 디칼륨 글리시리제이트, 아스파탐, 스테비아 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 가소제의 예에는 글리세롤 지방산 에스테르, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅제의 예에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

제조 방법

본원에 보고되어 있는 바와 같은 구현예를 제조하기 위해, 단일의 통상적인 방법 또는 통상적인 방법의 조합이 이용될 수 있다. 예를 들어, 서방출 부분 또는 속방출 부분으로서 약물-함유 과립을 제조할 때, 과립화가 주요 작업이지만 이는 혼합, 건조, 체질 및 분류와 같은 다른 작업과 조합될 수 있다. 과립화 방법으로서, 예를 들어 결합제 및 용매를 분말에 첨가하여 과립화를 수행하는 습식 과립화 방법, 분말을 압축하여 과립화를 수행하는 건식 과립화 방법, 가열하면 녹는 결합제를 첨가하고 가열하여 과립화를 수행하는 용융 과립화 방법 등이 이용될 수 있다.

또한, 과립화 방법에 따라, 플래니터리 믹서, 스크류 믹서 등을 사용한 혼합 과립화 방법, 헨셸 믹서, 슈퍼 믹서 등을 사용한 고속 혼합 과립화 방법, 원통형 조립기, 회전식 조립기, 스크류 압출 조립기, 펠릿 밀형 조립기 등을 사용한 압출 과립화 방법, 습식 고전단 과립화 방법, 유동층 과립화 방법, 압축 과립화 방법, 파쇄 과립화 방법 또는 분무 과립화 방법과 같은 조작 방법이 이용될 수 있다. 과립화 후, 건조기, 유동층 등을 사용한 건조, 크래킹 및 체질을 수행하여 사용하기 위한 과립 또는 세립제를 수득할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물을 제조할 때 과립화 용매가 사용될 수 있다. 이러한 과립화 용매에 대한 특별한 제한은 없고, 이는 물 또는 다양한 유기 용매 중 임의의 것, 예를 들어 물, 저급 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

구현예에 포함된 서방출 과립의 경우, 적어도 하나의 약물 및 비-pH-의존성 중합체 물질 및 pH-의존성 중합체 물질로부터 선택된 적어도 하나를 함께 혼합하고, 필요에 따라 희석제 및 결합제를 첨가하고, 과립화를 수행하여 입상 물질을 수득한다. 수득된 입상 물질을 트레이 건조기, 유동층 건조기 등을 사용하여 건조시키고, 밀 또는 오실레이터를 사용하여 체질을 수행함으로써, 서방출 과립을 수득할 수 있다. 대안적으로 본 발명에서 서방출 과립을 제조하는 방법으로서, 적어도 하나의 약물, 비-pH-의존성 중합체 물질 및 pH-의존성 중합체 물질로부터 선택된 적어도 하나, 그리고 필요에 따라 롤러 컴팩터(roller compactor) 또는 슬러그 타정기와 같은 건식 컴팩터를 사용하여 희석제 및 결합제를 첨가하고, 혼합하면서 압축 성형을 수행하고, 이어서 적절한 크기로 분쇄함으로써 과립화를 수행할 수 있다. 이러한 조립기를 사용하여 제조된 입상 물질은 그대로 본 발명에 따른 과립 또는 세립제로서 사용될 수 있거나, 파워 밀(power mill), 롤 조립기(roll granulator), 로터 스피드 밀(rotor speed mill) 등을 사용하여 추가로 분쇄하고, 체질하여 서방출 과립을 수득할 수 있다. 서방출 과립과 마찬가지로 속방출 과립도 제조될 수 있음을 주목한다.

압축 성형 제품은 약물-함유 서방출 부분 또는 속방출 부분으로서, 또는 단일의 통상적인 방법 또는 통상적인 방법의 조합을 이용하여 본원에 보고된 조성물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 약물, 비-pH-의존성 중합체 물질 및 pH-의존성 중합체 물질로부터 선택된 적어도 하나, 희석제, 예컨대 만니톨 또는 락토스, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 결정질 셀룰로스, 붕해제, 예컨대 카멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크가 사용되고, 타정은 통상적인 방법을 이용하여 수행됨으로써 압축 성형 제품이 수득될 수 있다. 이 경우, 타정은 압축 성형 제품을 제조하는 방법에서 주요 작업이지만, 이는 혼합, 건조, 당 코팅 형성 및 코팅과 같은 다른 작업과 조합될 수 있다.

타정 방법의 예에는 적어도 하나의 약물과 약리학적으로 허용 가능한 첨가제를 함께 혼합하고, 이어서 타정기를 사용하여 혼합물을 직접 압축 성형하여 정제로 만드는 직접 압축 성형 및 본 발명에 따른 서방출 과립 또는 속방출 과립에 필요에 따라 윤활제 또는 붕해제를 첨가한 후 압축 성형하는 건식 과립 압축 또는 습식 과립 압축이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 압축 성형에 사용되는 타정기에 대한 특별한 제한은 없고; 예를 들어, 단일 펀치 타정기, 회전식 타정기 또는 프레스 코팅 타정기를 사용할 수 있다.

약물-함유 서방출 과립 또는 속방출 과립 또는 본원의 구현예에 따른 압축 성형 제품은 조성물로서 과립 또는 정제의 형태로 그대로 사용될 수 있지만, 또한 조성물을 제조하기 위해 추가의 공정을 거칠 수 있다. 예를 들어, 압축 성형 제품 또는 과립은 필름 기재, 예컨대 에틸셀룰로스, 카제인, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 L, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셸락 등을 사용하여 필름 코딩되거나, 사카로스, 당 알코올, 아라비아검 분말, 탈크 등을 함유하는 당 코팅 액체를 사용하여 당 코팅될 수 있으므로, 필름 코팅정 또는 당의정을 생산한다. 이 코팅 기법에서 하나의 용매는 정제수일 수 있지만, 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화 탄화수소와 같은 유기 용매 또는 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 에탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 등을 유기 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 코팅 장치로서, 일반적으로 의약품 제조용 코팅 기법에 사용되는 장치를 사용할 수 있고, 예를 들어 코팅액 등을 분무하여 코팅을 수행하는 분무 코팅 장치 및 적층용 로터 유동층 조립기를 포함한다.

캡슐 제제를 제조하는 경우, 캡슐 제제는 위와 같이 서방출 과립 또는 속방출 과립, 또는 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐에 자동 캡슐 충전기를 사용하여 충전함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 튜브에 의한 투여(per-tube administration)용 제제 또는 물 등과 혼합하여 복용하는 건조 시럽의 경우, 위와 같은 서방출 과립 또는 속방출 과립을 증점제 또는 분산제와 혼합하여 이들 과립을 분산시키고, 이어서 혼합물을 과립 또는 정제로 제조할 수 있다. 또한 액체 또는 젤리는 물과 분산제, 유화제, 증점제, 보존제, pH 조절제, 감미제, 향미제, 방향제 등으로부터 선택된 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 그러나, 다른 제조 방법들과 관련하여, 상기에 대한 특별한 제한은 없다.

아래에 보다 상세히 보고되는 바와 같이, 기계적 생체내 및 시험관내 실험은 1) 화합물 1의 전신 제거율에서의 속도 결정 단계; 2) 화합물 1의 흡수 및 담즙 제거율과 관련된 수송체의 상대적 기여도; 및 3) 인간에서의 OATP1B1/1B3과 관련된 잠재적인 약물-약물 상호작용을 측정했다.

화합물 1의 약물동력학 및 배치는 담관 캐뉼러 삽입 래트 및 개뿐만 아니라 OATP1B1/1B3 인간화 마우스에서 생체내 연구되었다. 화합물 1의 수송체 표현형은 형질감염된 세포주 및 소포를 사용하여 수행되었다. 화합물 1의 담즙 배설 및 흡수 제거율은 또한 샌드위치 배양된 인간 간세포에서 측정되었다. 인실리코 모델링, 특히 simCYP^TM도 생리학적 기반 약물동력학(PBPK) 모델링 및 임상 약물-약물 상호작용(DDI) 예측에 사용되었다. PBPK 모델링은 임상에서 OATP 억제제와의 잠재적인 약물-약물 상호작용을 평가하기 위해 적용되었다.

본원에 보고된 연구를 기반으로, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히 화합물 1은 OATP 억제제와의 잠재적인 약물-약물 상호작용을 일으킬 수 있다. 이들 OATP 억제제는 OATP1B1 억제제 및/또는 OATP1B3 억제제일 수 있다. OATP 억제제와 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 병용 투여하면, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 및/또는 OATP 억제제의 투여에 대한 투여량 및 스케줄이 변경될 수 있거나, 병용 투여 전체에 대한 경고가 주어질 수 있다.

E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 잠재적인 약물-약물 상호작용을 가질 수 있는 OATP 억제제에는 예를 들어, 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트가 포함될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. OATP 억제제는 일반적으로 문헌[Karlgren, et al., "Classification of Inhibitors of Hepatic Organic Anion Transporting Polypeptides (OATPs): Influence of Protein Expression on Drug-Drug Interactions," J Med Chem, 2012 May 24; 55(10): 4740-4763]에 보고되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다.

E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 OATP 억제제의 잠재적인 약물-약물 상호작용에 관한 정보를 제공하는 시스템이 개시되어 있다. 이 정보를 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 동시에 이용 가능하게 함으로써, 잠재적인 약물-약물 상호작용(가능한 임상적 유해 사례 포함)이 관리될 수 있다. 관리는 예를 들어, OATP 억제제 및/또는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 투여량, 유형 또는 스케줄을 변경하거나, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 OATP 억제제의 투여를 중단함으로써 발생할 수 있다.

일부 구현예에서, 잠재적인 약물-약물 상호작용의 관리는 투여되는 OATP 억제제의 양 및/또는 OATP 억제제의 투여 빈도를 감소시킴으로써 발생한다. 일부 구현예에서, 잠재적인 약물-약물 상호작용의 관리는 투여되는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 양을 감소시키고/시키거나 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 빈도를 감소시킴으로써 발생한다.

본원에 기재된 구현예가 보다 완전히 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 됨을 이해해야 한다.

실시예

방법 및 재료

화합물 1은 래트 및 개 연구를 위해 멸균 인산 완충 식염수(PBS), 및 WT 및 인간화 마우스의 연구를 위해 0.5%의 0.1 N HCl, 5%의 DMSO, 10%의 EtOH, 84.5%의 식염수 중에서 제형화됐다. 리팜핀은 0.5%의 0.1 N HCl, 5%의 DMSO, 10%의 EtOH, 84.5%의 식염수 중에서 제형화됐다. 블랭크 소변 및 담즙뿐만 아니라 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 플라즈마를 BioreclamationIVT(뉴욕주 웨스트버리)에서 구입했다. Charles River Laboratories(매사추세츠주 윌밍턴)에서 구입한 래트로부터 블랭크 대변을 수득했다.

생물학적 매트릭스에서 화합물 1을 분석하기 위한 질량 분석 및 HPLC 조건은 아래에 나타나 있다.

실시예 1: 래트 및 개의 약물동력학:

수컷 담관 캐뉼러 삽입 비글 개 또는 Sprague Dawley 래트(n = 3)에게 화합물 1의 단회 정맥내(IV) 용량을 제공했다. 플라즈마, 소변 및 담즙 샘플을 개로부터 수거하고, 최대 48시간 투여 후 혈액, 소변, 담즙 및 대변 샘플을 래트로부터 수거했다. 수거 후 플라즈마의 분리를 위해 원심분리될 때까지 혈액 샘플을 젖은 얼음 위에 보관했다. 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 24 및 24 내지 48시간 간격으로 투여 후 소변 샘플을 젖은 얼음 위의 수거 튜브에 수거했다. 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 24 및 24 내지 48시간 간격으로 투여 후 담즙 샘플을 얼음 팩을 통해 냉각된 수거 튜브에 수거했다. 래트의 대변 샘플을 0 내지 24시간 간격에 걸쳐 수거했다. 모든 샘플을 적절하게 표지된 튜브로 옮기고, 생물분석 시설로 배송될 때까지 -70℃에서 보관했다. LC-MS/MS를 사용하여 모든 샘플을 분석했고, 비-구획 분석을 이용하여 화합물 1의 약물동력학 파라미터를 Phoenix WinNonlin으로 측정했다.

표 2는 각각 1 mg/kg 또는 0.075 mg/kg의 정맥내 투여 후 담관 캐뉼러 삽입 래트 또는 개의 담즙, 소변 또는 대변으로 배설된 투여 용량의 퍼센트(Ae %)를 나타낸다. 데이터는 평균 ± SD로 나타낸다. NC는 수거되지 않음을 나타낸다.

[표 2]

실시예 2: 녹아웃, 인간화 및 야생형 마우스의 약물동력학:

연령-일치 Oatp1a/1b 클러스터-녹아웃, Oatp1a/1b-녹아웃 백그라운드에서 인간화된 OATP1B1- 또는 OATP1B3-녹인(knockin) 마우스 및 야생형 FVB 수컷 마우스를 Taconic Biosciences(미국 뉴욕주 허드슨)에서 구입했다. 마우스는 연구 당시 8 내지 10주령(22 내지 34 g)이었다. 비히클 또는 리팜핀(30 mg/kg)과 병용 투여한 화합물 1을 0.5 mg/kg의 용량으로 투여했다. 혈액 및 간 샘플을 0.083, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 3, 6시간째에 수거했다. 원심분리에 의해 플라즈마를 혈액 샘플로부터 단리시켰다. 생물분석 전까지 모든 샘플을 -80℃에서 보관했다.

정맥내 투여를 통해 화합물 1을 WT, 인간화 및 KO 마우스에 투여했다. 6시간에 걸쳐 동물로부터 혈액, 소변 및 대변을 수거했다. 혈흔을 수거하고, 적절한 샘플 서클 내에서 FTA^TM DMPK-B DBS 카드(GE Healthcare, Life Sciences, Whatman™)를 배출했다. 또한 WT 동물에서 화합물 1의 약물동력학을 리팜핀과의 병용 투여 후에 평가했다. 간 샘플도 WT 동물로부터 수거하였고, 분석 전까지 냉동시켰다. LC-MS/MS를 사용하여 모든 샘플을 분석했고, 비-구획 분석을 이용하여 화합물 1의 약물동력학 파라미터를 Phoenix WinNonlin으로 측정했다.

Oatp1b2 녹아웃 및 OATP1B 인간화 마우스에서 화합물 1의 생체내 PK

도 2a 내지 도 2c는 상이한 마우스 모델에서 Oatp/OATP 억제제 리팜핀의 병용 투여가 있거나 없는 화합물 1의 생체내 PK 프로파일 및 제거를 나타낸다. 도 2a는 야생형 마우스에서 화합물 1의 PK 프로파일 및 리팜핀과의 병용 투여를 나타낸다. 도 2b는 OATP1B 인간화 마우스에서 화합물 1의 PK 프로파일 및 리팜핀과의 병용 투여를 나타낸다. 도 2c는 도 2a 및 도 2b의 마우스에 대한 화합물 1의 소변 및 대변으로의 배설을 나타낸다.

이들 결과에 기초하여, 본 발명자들은 화합물 1과 함께 Oatp/OATP 억제제 리팜핀의 병용 투여가 화합물 1의 시스템 노출을 4.5배 증가시키는 한편, 담즙 배설을 66 내지 79% 감소시킨다는 점에 주목했다. 이는 수송체 매개 흡수가 화합물 1의 제거율 및 배치를 결정하는 속도임을 나타낸다.

도 5에 나타낸 추가 검토는 야생형 마우스에서 IV 투여 후 간에서 화합물 1의 AUC(곡선 아래 면적 또는 생체이용률)가 리팜핀과의 병용 투여 후 유의하게 변하지 않았음을 나타낸다. 화합물 1의 Kp(간/플라즈마) 값은 리팜핀의 존재 하에 5배 감소했다. 화합물 1의 C_max는 리팜핀의 존재 하에 약 2배 증가했다.

실시예 3: 샌드위치 배양된 인간 간세포 검정을 이용한 흡수 및 담즙 배설의 평가:

1개의 공여체(JEL)로부터 제조된 샌드위치 배양된 인간 간세포(SCHH)에서 화합물 1의 간 흡수 및 간담즙성 배치를 평가했다. 간 흡수를 평가하기 위해, 화합물 1을 1, 5 및 10분 동안 인큐베이션하고, 용액을 수거하고, 생물분석을 위한 공정 전까지 -80℃에서 냉동시켰다. 이어서 웰을 빙냉 플러스(+) 완충액으로 3회 세척하고, 생물분석을 위해 처리될 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. B-CLEAR® Technology를 사용하여 SCHH에서 화합물 1의 담즙 배설을 평가했다. 간략히, 세포 배양 배지를 제거하고, 간세포를 따뜻한 플러스(+) 또는 마이너스(-) 완충액으로 2회 세척하여 각각 밀착 접합을 유지시키거나 파괴했다. 세척 용액을 제거하고, 새로운 플러스(+) 완충액 또는 마이너스(-) 완충액으로 교체했다. 간세포를 37℃에서 10분 동안 컨디셔닝했다. 컨디셔닝 용액을 제거하고, 화합물 1에 대한 투여 용액으로 대체했다. 20분 인큐베이션 후 용액을 수거하고, 생물분석을 위한 공정 전까지 -80℃에서 냉동시켰다. 이어서 웰을 빙냉 플러스(+) 완충액으로 3회 세척했다. 플레이트를 생물분석을 위해 처리될 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. 담즙 배설 지수(BEI)를 다음 수학식에 따라 계산했다:

화합물 1의 간 흡수는 4℃에서의 인큐베이션 후 37℃의 7.7% 미만으로 현저히 감소했다. 이들 결과는 화합물 1의 간 흡수가 주로 활성 흡수 메커니즘에 의해 매개됨을 시사했다. 화합물 1의 간 흡수는 1 내지 5분 노출 후 0.3 내지 1 μM 용량 수준에서 대략 용량 비례적이었다. 그러나 이 용량 비례는 10 μM의 농도에서 손실되었고, 이는 간 흡수가 1 μM 초과의 농도에서 포화되었음을 시사한다. 화합물 1의 담즙 배설 지수(BEI)는 평가된 농도 범위에 걸쳐 70.9 내지 86.2%의 범위였고, 이는 이 화합물에 대한 높은 담즙 유출을 나타냈다. 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타나 있다.

실시예 4: 시험관내 간담즙성 수송체 표현형- 과발현된 세포 또는 소포의 수송 평가:

OATP1B1 cDNA 또는 OATP1B3 cDNA를 함유하는 벡터 또는 공벡터(empty vector)로 안정적으로 형질감염된 OATP2B1, NTCP 및 HEK293-FT 세포를 발현하는 TransportoCells^TM(미국 뉴욕주 코닝)를 37℃ 및 5% CO2에서의 가습된 인큐베이터에서 10%의 송아지 태아 혈청 및 2 mmol/L의 나트륨 부티레이트(NTCP만 해당)로 강화된 Dulbecoo 변형 이글 배지 내에서 성장시켰다. 세포를 90%의 합류점(confluence)에서 수확하고, 이어서 수송체 검정 24시간 전에 폴리-D-리신 코팅된 24-웰에 시딩했다. 세포를 2회 세척하고, 200 μL의 사전 가온된 Krebs-Henseleit 완충액으로 사전 인큐베이션했다. 사전 인큐베이션 후에, 세포를 100 μmol·L-1의 억제제(OATP2B1의 경우 리파마이신 SV, NTCP의 경우 트로글리타존, OATP1B1 및 OATP1B3의 경우 리파마이신)의 존재 또는 부재 하에 3 또는 10 μmol·L-1의 화합물 1과 함께 인큐베이션했다. 지정된 시간에 웰로부터 완충액을 흡인하여 수송 반응을 종료시켰다. 200 μL의 빙냉 Krebs-Henseleit 완충액으로 3회 세척한 후, 세포를 용해시키고, 생성된 세포 용해물을 LC-MS/MS에 의해 분석했다.

OATP1B1 및 OATP1B3을 통한 화합물 1의 농도 의존적 흡수를 선형 흡수 하에 0.25 내지 100 μmol·L-1의 농도 범위로 수행했다. 모든 실험은 3중으로 실행했다.

간 유출(ABC) 수송체와 화합물 1의 상호작용을 연구하기 위해, BCRP, BSEP, MRP2를 발현하는 TransportoCells^TM막 소포 및 대조군 벡터 소포를 소포 흡수 완충액(47 mmol·L-1 MOP-Tris, 65 mmol·L-1 KCl, 7 mmol·L-1 MgCl2, BCRP의 경우 pH 7.4; 47 mmol·L-1 MOP-Tris, 2.5 mmol·L-1 GSH, 65 mmol·L-1 KCl, 7 mmol·L-1 MgCl2, MRP2의 경우 pH 7.4; 및 10 mmol·L-1 HEPES-Tris, 100 mmol·L-1 KNO3, 12.5 mmol·L-1 Mg(NO3)2, 및 50 mmol·L-1 수크로스, BSEP의 경우 pH 7.4)과 함께 37℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션했다. 억제제(BCRP의 경우 3 μmol·L-1의 노보바이온신, MRP2의 경우 100 μmol·L-1의 MK-571 및 BSEP의 경우 20 μmol·L-1의 케토코나졸)의 존재 또는 부재 하에 사전 가온된 25 mmol/L MgATP, 3 μmol·L-1의 화합물 1을 첨가하여, 수송을 개시했다. 200 μL 빙냉 소포 흡수 완충액을 첨가하여, 지정된 시간에 수송을 종료했다. 이어서 다중 스크린 HTS 진공 매니폴드를 사용하여 전체 내용물을 신속하게 여과하고, 이어서 5회 세척하고 여과했다. 플레이트를 완전히 건조시키고, 이어서 96-웰 리시버 플레이트 상에 위치시켰다. 50 μL의 용리 용액(내부 표준물을 함유하는 75% 메탄올)을 각 검정 웰에 첨가하고, 이어서 2000 rpm으로 5분 동안 원심분리했다. 이러한 용해 및 원심분리 절차를 한 번 더 반복하여 화합물 추출을 극대화했다. 2회 원심분리로부터의 수율 샘플(yield sample)을 합하고, LC-MS/MS에 의해 분석했다. 모든 실험은 3중으로 실행했다.

도 1a 내지 도 1d는 화합물 1의 시험관내 간담즙성 수송체 표현형 연구의 결과를 나타낸다. 도 1a는 SLC 수송체-발현 HEK293 세포에 대해 평가된 화합물 1의 흡수를 나타내고; 도 1b는 ABC 수송체-발현 막 소포에 대해 평가된 화합물 1의 수송을 나타내고; 도 1c는 화합물 1의 OATP1B1-매개 흡수의 동역학 플롯 피팅 및 미카엘리스-멘텐(Michaelis-menten) 파라미터를 나타내고; 도(D)는 화합물 1의 OATP1B3-매개 흡수의 동역학 플롯 피팅 및 미카엘리스-멘텐 파라미터를 나타낸다.

도 1a 내지 도 1d에 나타낸 결과는 SLC 수송체 OATP1B1과 OATP1B3 및 ABC 수송체 MRP2가 화합물 1의 간 흡수 및 순차적 담즙 유출의 원인임을 시사한다.

실시예 5: 임상에서 화합물 1의 OATP1B-매개 약물-약물 상호작용을 예측하기 위한 PBPK 모델링

Simcyp^TM인실리코 상향식 PBPK 모델링을 사용하여 PBPK 모델링을 수행했다. PBPK 모델링은 화합물 1이 OATP1B의 억제제와 함께 병용 투여되면 전신 및 간 노출의 변화가 발생할 수 있음을 시사했다. 또한, 화합물 1의 간담즙성 제거율에서 OATP1B1이 아닌 OATP1B3의 우세한 기여로 인해, 화합물 1의 간담즙성 제거율은 PATP1B1의 다형성으로 인한 PK 변경에 영향을 받지 않을 것이다.

도 4a는 화합물 1의, 간으로 수송된 평균 분율(ft%)을 나타낸다. 도 3b는 시간 경과에 따른 리팜핀과의 상호작용이 있거나 없는 화합물 1의 간내 농도의 평균값을 나타낸다. 도 3c는 시간 경과에 따른 리팜핀과의 상호작용이 있거나 없는 화합물 1의 플라즈마 중 전신 농도의 평균값을 나타낸다. 도 4d는 시간 경과에 따른 리팜핀과의 상호작용이 있거나 없는 화합물 1의 사인 곡선 흡수 제거율의 평균값을 나타낸다. Simcyp^TM소프트웨어 버전 17.0.0을 사용했다. Simcyp^TM파라미터는 아래의 표 3에 나타나 있다.

[표 3]

요약

담관 캐뉼러 삽입 래트의 약물동력학은 화합물 1이, 주로 변화되지 않은 상태로 담즙에서 배설되고(80% 초과) 소변으로 소량 배설되었음(20% 미만)을 나타냈다. 샌드위치 배양된 인간 간세포를 사용한 연구는 온도 의존적 활성 흡수, 이어서 담즙 주머니(bile pocket) 내로의 배설을 나타냈다. 추가 시험관내 연구는 화합물 1이 인간 OATP1B1, OATP1B3 및 유출 수송체 MRP2의 기질임을 확인시켜 주었다. 화합물 1의 플라즈마 노출은 인간화된 OATP1B1/1B3 마우스에서 리팜핀의 존재 하에 4.5배 증가하였다. 표현형 연구는 화합물 1의 간담즙성 제거율에서 OATP1B1에 비해 OATP1B3이 우세하게 기여함을 나타냈다. 따라서 OATP1B1의 다형성으로 인한 전신 노출의 변화는 일어나지 않을 것으로 보인다. PBPK 모델링 및 시뮬레이션은 OATP1B1/1B3의 억제제와 병용 투약될 시 화합물 1의 전신 노출이 잠재적으로 2배 상승함을 입증했다.

Claims

암을 앓고 있는 개체의 투약 오류를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키기 위한 시스템으로서,
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 양을 포함하는 적어도 하나의 용기

및
상기 용기에 수반되는 적어도 하나의 권고사항(상기 권고사항은 약물-약물 상호작용에 관한 정보를 포함하는 처방 정보를 포함하고, 여기서 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 약제학적 조성물의 투여가 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제로 치료를 받는 개체에 대한 약물-약물 상호작용을 초래함을 나타내는 정보를 포함함)을 포함하는, 시스템.
제1항에 있어서, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제는 OATP1B1, OATP1B3, 및 OATP1B1과 OATP1B3의 조합으로부터 선택된 유기 음이온 수송 폴리펩타이드를 억제하는, 시스템.
제1항에 있어서, 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 약제학적 조성물 및 OATP1B1 억제제 또는 OATP1B3 억제제 중 하나가 감소된 양으로 투여되어야 함을 나타내는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 5% 내지 75% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 10% 내지 50% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 20% 내지 40% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 약 30% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 OATP 억제제의 투여량은 5% 내지 75% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 OATP 억제제의 투여량은 10% 내지 50% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 OATP 억제제의 투여량은 20% 내지 40% 감소되는, 시스템.
제3항에 있어서, 상기 OATP 억제제의 투여량은 약 30% 감소되는, 시스템.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 억제제는 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔(Silybum marianum)), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
제1항에 있어서, 약물-약물 상호작용에 관한 정보는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드와 약제학적 조성물이 병용 투여되어서는 안 됨을 나타내는, 시스템.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제인 약물이 상기 환자에게 투여되고 있지 않을 때 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 없이 상기 환자에게 투여될 OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제의 양보다 적은 양의 OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제를 상기 환자에게 투여하고 있을 때 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제인 약물의 양을 투여받고 있는 환자에게 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, OATP1B1 억제제 또는 OATP1B3 억제제의 투여 없이 상기 환자에게 투여될 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양보다 적은 양의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 감소는 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 이루어진 군으로부터 선택된, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양의 감소를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 1일 후에 투여되는, 방법.
제18항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 2일 후에 투여되는, 방법.
제19항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 3일 후에 투여되는, 방법.
제20항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 4일 후에 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 5일 또는 적어도 6일 후에 투여되는, 방법.
제22항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 7일 후에 투여되는, 방법.
제23항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 2주 후에 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 3주 후에 투여되는, 방법.
제25항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약물의 투여 후 적어도 1개월 후에 투여되는, 방법.
제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, 상기 환자에 대한 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 노출을 모니터링하고 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 12,800 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과노출을 예방하는 방법으로서, OATP1B1 또는 OATP1B3 억제제를 환자에게 투여하고 있는 경우, 상기 환자의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 노출을 모니터링하고 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 12,800 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 9,600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 6,400 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 3,200 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 2,400 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 2,000 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,750 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 1,200 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 800 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 600 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 300 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제40항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 150 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제41항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 75 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 50 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제43항에 있어서, 상기 노출을 환자 체중 100 kg당 25 μg의 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 미만의 값으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노출은 상기 환자의 혈액에서 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 존재를 정량화함으로써 모니터링되는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 유지하는 단계는 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 이루어진 군으로부터 선택된, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량의 감소를 포함하는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 노출은 상기 환자의 혈장으로부터 평가되는, 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E7766의 약제학적으로 허용 가능한 염은 E7766의 디암모늄 염인, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 억제제에 의한 치료를 받은 적이 없는, 단계를 포함하는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 이전에 OATP 억제제를 제공받았거나 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있는, 단계, 및 상기 OATP 억제제의 투여를 동시에 중단하거나 감소시켜 관련 유해 사례를 제거하거나 이의 빈도를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위해 선택된 환자의 암을 치료하는 방법으로서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 환자는 이전에 OATP 억제제를 제공받았거나 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있는, 단계, 및 상기 E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 동시에 중단하거나 감소시켜 관련 유해 사례를 제거하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, OATP는 피마사르탄, 클라리트로마이신, 리팜핀, 클로피도그렐, 에스리카르바제핀, CP-778875, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 옴비타스비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 다클라타스비르, 다사부비르, 엘바스비르, 팔다프레비르, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 레테르모비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 피브렌타스비르, 트리메토프림, 리토나비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 로피나비르, 페피시티닙, 퀘르세틴, 티프라나비르, 메트포르민, 딜티아젬, 사쿠비트릴, 발사르탄, 푸로세미드, 젬피브로질, 엘룩사돌린, 사이클로스포린, 타크로리무스, 엘트롬보팍, 그레이프프루트 주스, 우르소데옥시콜산, 밀크 시슬(실리범 마리아눔), 엠트리시타빈, 테노포비르, 버시논(GSK1605786), 텔미사르탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에제티미브, 암로디핀, 오베티콜산, 오메가-3 카복실산, 이델라리십, 바이칼린, 엠파글리플로진, 엘비테그라비르 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 1일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 2일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 3일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 4일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 5일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 6일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 7일 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 2주 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 3주 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, E7766 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 OATP 억제제의 투여 후 적어도 1개월 후에 투여되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 여전히 OATP 억제제를 제공받고 있는, 방법.