BR112020016333A2

BR112020016333A2 - Composições para prevenir ou tratar uveíte

Info

Publication number: BR112020016333A2
Application number: BR112020016333-3A
Authority: BR
Inventors: Young Il Choi; Nina Ha; Taek Hwan Shin
Original assignee: Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.
Priority date: 2018-02-20
Filing date: 2019-02-19
Publication date: 2020-12-15
Also published as: JP7058745B2; PH12020551117A1; KR20190099952A; AU2019224697B2; MX2020008413A; JP2021514366A; EP3755336A4; CA3088956A1; CN111801101A; RU2757273C1; EP3755336A1; US20210077501A1; AU2019224697A1; WO2019164222A1

Abstract

a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uveíte, contendo um composto representado por uma fórmula i, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como componente eficaz, assim como a um método de tratamento com o uso do composto, e ao uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar uveíte. a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção mostra um efeito excelente de prevenção ou tratamento de uveíte.

Description

“COMPOSIÇÕES PARA PREVENIR OU TRATAR UVEÍTE” Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uveíte, compreendendo um composto representado por uma fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como componente eficaz, assim como a um método de tratamento com o uso do composto, e ao uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar uveíte. Antecedentes da Técnica

[0002] Uma úvea é uma camada intermediária no interior da camada mais externa de um globo ocular que é uma córnea e uma esclera, em que a úvea é composta de uma íris, um corpo ciliar e uma membrana coroide, e uma inflamação desenvolvida na mesma é definida como uveíte. A úvea é suscetível à inflamação devido ao fato de que a úvea tem vasos sanguíneos abundantes e muitos tecidos conjuntivos, em que uma variedade de sintomas da mesma ocorre dependendo de várias causas e de um grau de inflamação. Como um sintoma representativo de uveíte, sabe-se que há perda de visão, miodesopsia, dor, sangramento, lacrimejamento, cegueira temporária e similares.

[0003] A uveíte pode ser classificada em uveíte anterior, uveíte intermediária, uveíte posterior e pan-uveíte dependendo da localização de sua inflamação. Ademais, a uveíte é dividida em uveíte infecciosa causada por vírus ou germes, e uveíte não infecciosa que resulta de uma anormalidade do sistema autoimune, em que a maioria de tais uveítes é causada por fatores imunológicos. Até o momento, entretanto, uma patogênese precisa de uveíte ainda não foi revelada.

[0004] Como um agente terapêutico representativo para uveíte, esteroides ou imunossupressores são usados. Entretanto, uma loção de colírio de esteroide causa frequentemente efeitos colaterais sérios, como catarata, um aumento na pressão intraocular, um aumento na inflamação, etc. devido ao fato de que a loção de colírio de esteroide -é usada em uma dosagem muito alta que seu fármaco pode penetrar em um tecido de úvea. Ademais, um uso a longo prazo de esteroides orais pode levar a vários efeitos colaterais, como osteoporose, osteonecrose, uma supressão de eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, um aumento na infecção, anormalidades de metabolismo, eletrólito e sistema digestivo, etc. Por outro lado, os imunossupressores que foram usados como uma terapia alternativa para esteroides são também prováveis de causar efeitos colaterais, como depressão de medula óssea, danos renais e funções hepáticas, etc. Assim, apesar de um tratamento suficiente com os esteroides e imunossupressores, muitos problemas ocorrem nas vidas de pacientes. Por exemplo, 5 a 10 % dos pacientes são levados à cegueira, etc. Assim, há uma necessidade urgente de desenvolver um agente terapêutico para uveíte que penetra bem em um tecido-alvo com menos efeitos colaterais.

[0005] Contra esses cenários, os presentes inventores fizeram todos esforços para desenvolver o agente terapêutico para uveíte, e, assim, identificaram que um composto de acordo com a presente invenção pode ser usado de modo útil para prevenir ou tratar e concluíram a presente invenção. [Referências da Técnica Anterior] [Documento de Patente]

Publicação de Pedido de Patente Coreano n° KR 2014-0128886 Revelação da Invenção Problema Técnico

[0006] O objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uveíte compreendendo um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz.

[0007] Um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um método para tratar uveíte, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto.

[0008] Um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar uveíte. Solução para o Problema

[0009] A mesma será descrita em detalhe da seguinte forma. Nesse ínterim, cada descrição e forma de modalidade reveladas na presente invenção pode ser aplicada a outras descrições e formas de modalidade das mesmas respectivamente. Em outras palavras, todas as combinações de vários elementos revelados na presente invenção estão contidas no escopo da presente invenção. Ademais, pode não ser observado que o escopo da presente invenção se limita à descrição específica descrita abaixo.

[0010] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uveíte compreendendo um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz: [Fórmula I]

Z H N A N Q OH

Y O , em que, na Fórmula I,

[0011] A é ,

[0012] Xa e Xb são, cada um, independentemente CH ou N,

[0013] L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3 ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada,

[0014] Q é C(=O), S(=O)2, S(=O) ou C(=NH),

[0015] Y é selecionado a partir de um grupo a seguir: (Ra1)l (Ra1)l (Ra1)l N M M (Ra2)m (Ra2)m N N M (Rb)n (Ra2)m (Rb)n (Rb)n (Ra1)l M (R )m N a2 N (Ra1)l (Rb)n (Rb)n ,

[0016] M é C, N, O, S ou S(=O)2, em que, nesse momento, no caso, M é C, l e m são 1; no caso, M é N, l é 1 e m é 0; e, no caso, M é O, S ou S(=O)2, l e m são 0,

[0017] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substituída com pelo menos um halogênio;

-C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidrila; -- C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é substituída com um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser substituído opcionalmente com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser substituído opcionalmente com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; fenila, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; benzila, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; -S(=O)2CH3; halogênio; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila; -C(=O)R x, em que Rx é C1- 3 alquila de cadeia linear ou ramificada ou C3-10 cicloalquila;

O Rc

N Rd em que Rc e Rd são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada; e

O N CF3 O ou ,

[0018] n é um número inteiro de 0, 1 ou 2,

[0019] Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila de cadeia

O Rf

N linear ou ramificada; -CF3; halogênio; ou Re ,

[0020] Re e Rf são, cada um, independentemente hidrogênio ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada,

[0021] Z é selecionado a partir de um grupo a seguir: Pa Pa N Pa Pa Pa

N N N Pa N Pa

N Pb Pb Pb N P N N Pb b Pb Pb Pa N Pa N Pa N Pa N Pa N N N N

S O Pb Pb Pb , (Rg1)x (Rg2)y

B (Rg3)z

[0022] Pa e Pb são, cada um, independentemente ; hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; halogênio; -CF3; - OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CH2F; ou -C1- 3 álcool,

B

[0023] em que é fenila, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetra- hidropiridina, piperidina ou um anel selecionado a partir de um grupo a seguir:

O O O O O O ,

[0024] x, y e z são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 ou 1,

[0025] Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquila; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; halogênio; fenila; - S((=O)2)CH3; ou selecionado a partir de um grupo a seguir:

OH O O N O N N N N H O

OH OH OH F CF3

N N .

[0026] Um composto representado por uma fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser um composto representado por uma fórmula Ia a seguir: [Fórmula Ia] L1

Z N H N

Y O OH L2 O , em que

[0027] L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio,

Rb1 Rb1

N N N N O Rb1 Ra

[0028] Y é Rb2 , Rb2 ou Rb2 ,

[0029] Z é fenila ou piridinila, em que pelo menos um hidrogênio de fenila ou piridinila pode ser substituído com halogênio, CF3 ou CF2H.

[0030] De acordo com uma modalidade específica da presente invenção, o composto representado pela fórmula Ia acima é um composto descrito em uma tabela 1: [Tabela 1] Composto Estrutura Composto Estrutura 255 476 Br N F3C N

H H N N O OH N F N O OH O O O

F 280 N 500

F N N H H N N N O OH N O OH

O O O O 374 530 F3C N

H N N O OH

O O 416 F F 532

N H N N O OH N O

F3C N

H N N O OH N O

[0031] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula I acima pode ser preparado por meio de um método revelado na Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Coreano n° KR 2014-0128886, mas não se limita à mesma.

[0032] Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável significa um sal convencionalmente usado em uma indústria de medicamentos, por exemplo, um sal iônico inorgânico preparado a partir de cálcio, potássio, sódio, magnésio e similares; um sal de ácido inorgânico preparado a partir de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico, ácido sulfúrico e similares; um sal de ácido orgânico preparado a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico, etc.; um sal de ácido sulfônico preparado a partir de ácido metassulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico e similares; sal de aminoácido preparado a partir de glicina, arginina, lisina, etc.; sal de amina trocisco a partir de trimetilamina, trietilamina, amônia,

piridina, picolina, etc.; e similares, mas os tipos de sal mencionados na presente invenção não se limitam a esses sais listados.

[0033] Como usado no presente documento, o termo “uveíte” significa uma inflamação desenvolvida em uma porção interna de um olho, particularmente, a inflamação desenvolvida em uma camada intermediária (úvea) do olho. Mais particularmente, a uveíte de acordo com a presente invenção inclui: uveíte anterior que é a inflamação e uma porção anterior de um sistema de úvea, como a inflamação de uma íris (irite) e as inflamações da íris e de um corpo ciliar (ciclite); uveíte intermediária, que é a inflamação em um corpo vítreo (uveíte periférica ou ciclite crônica); e uveíte posterior que é a inflamação em uma parte do sistema de úvea além de uma lente de cristal do olho, como a inflamação de um coroide (coroidite) e a inflamação do coroide e de uma retina (corioretinite) assim como pan-uveíte que é uveíte que afeta todo o sistema de úvea. Ademais, de acordo com a presente invenção, a uveíte inclui uveíte infecciosa causada por vírus ou germes, e uveíte não infecciosa resultante de doença autoimune.

[0034] Em uma modalidade da presente invenção, foi identificado que os compostos 255, 280, 374, 416, 461, 476, 500, 530 ou 532 representados por uma fórmula Ia tiveram um efeito excelente de supressão de uma produção in-vitro de moléculas inflamatórias, como TNFα, etc. (Fig. 1), supressão de proliferação de células T reativas (Fig. 2), e aprimoramento de uma função de células T reguladoras (Fig. 3).

[0035] Ademais, identificou-se que um composto 374 de acordo com a presente invenção tem um excelente efeito na diminuição de uma lesão de uveíte em um modelo animal para uma doença de uveíte induzida (Figs. 4 a 6), inibindo uma infiltração de células inflamatórias (Figs. 7 a 10), inibindo uma expressão de citocinas inflamatórias em um baço e em regiões de inflamação (Figs. 11 e 12), e diminuindo o número de células imunes em uma retina e em um linfonodo (Figs. 13 a 21).

[0036] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender ainda pelo menos um tipo de um carreador farmaceuticamente aceitável, além do composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o propósito de administração. Como o carreador farmaceuticamente aceitável, solução salina, água esterilizada, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma combinação de pelo menos um componente dos mesmos podem ser usados, em que outros aditivos, como antioxidante, solução tampão, agente bacteriostático, etc., podem ser adicionados também aos mesmos caso necessário. Ademais, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em uma forma de dosagem injetável, como solução aquosa, suspensão, emulsão, etc., pílula, cápsula, grânulo ou comprimido de forma que o diluente, o agente dispersante, o tensoativo, o ligante e o lubrificante sejam adicionados ainda à mesma. Assim, a composição de acordo com a presente invenção pode ser um adesivo, medicamento líquido, pílula, cápsula, grânulo, comprimido, supositório, etc. Essas preparações podem ser formuladas por meio de um método convencional usado para formulação no campo da técnica à qual a presente invenção pertence de acordo com cada doença e/ou componente, ou de um método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (a versão mais recente), Mack Publishing Company, Easton PA.

[0037] Um exemplo não limitante de uma preparação para administração oral com o uso da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser um comprimido, trocisco, pastilha, suspensão solúvel em água, suspensão de óleo, pó preparado, grânulo, emulsão, cápsula rígida, cápsula macia, xarope, elixir ou similares. Para formular a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção em uma preparação para administração oral, um ligante, como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, celulose, gelatina ou similares; um excipiente, como fosfato de dicálcio, etc.; um desintegrante, como amido de milho, amido de batata-doce ou similares; um lubrificante, como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, cera de polietileno glicol ou similares; e assim por diante podem ser usados, um agente adoçante, agente saborizante, xarope, etc., podem ser usados também. Adicionalmente, no caso da cápsula, um carreador líquido, como óleo graxo, etc. pode ser usado ainda além dos materiais mencionados acima.

[0038] Um exemplo não limitante de uma preparação parenteral que usa a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser uma solução injetável, supositório, pó para inalação respiratória, preparação de aerossol para aspersão, pomada, pó para aplicação, óleo, creme, etc. Para formular a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção em uma preparação para administração parenteral, uma solução aquosa esterilizada, um solvente não aquoso, suspensão, emulsão, preparação seca por congelamento, preparação externa, etc. podem ser usadas. Como o dito solvente não aquoso e suspensão, um óleo vegetal, como propileno glicol, polietileno glicol e óleo de oliva; um éster injetável, como oleato de etila; e assim por diante podem ser usados, por exemplo, uma solução ou emulsão oftalmológica, um gel oftalmológico, uma pomada oftalmológica ou uma loção oleosa que contém uma composição para colírio podem ser usados, mas não se limitam aos mesmos.

[0039] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada oral ou parenteralmente, de preferência, administrada, por exemplo, administrada por colírio ou intraperitonealmente, mas não se limita a isso.

[0040] Se a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção for usada em uma forma de uma composição para colírio, a dita composição para colírio pode ser preparada ao suspender um composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma solução aquosa estéril, por exemplo, água salina, solução tampão, etc., ou ao compor as composições mencionadas acima em uma forma de pó solúvel nas mesmas antes do uso. Outros aditivos, por exemplo, um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), um agente tampão (por exemplo, ácido bórico, fosfato de sódio mono-hidrogenado, fosfato de sódio di- hidrogenado, etc.), um agente conservante (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.), um agente espessante (por exemplo, açúcares, por exemplo, lactose, manitol, maltose, etc.; por exemplo, ácido hialurônico ou sal do mesmo, por exemplo, hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc.; por exemplo, mucopolissacarídeos, por exemplo, sulfato de condroitina, etc.; por exemplo, poliacrilato de sódio, um polímero de carboxil vinila, sal de ácido poliacrílico reticulado, etc.) podem ser incluídos na composição para colírio.

[0041] De acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção, identificou-se que o composto representado pela Fórmula I alcança um excelente efeito inibitório em regiões de inflamação e em inflamações sistemáticas, ao ser gotejado em um olho de um camundongo com uma doença de uveíte induzida, e, assim, mostra um efeito eficaz no tratamento de uveíte.

[0042] Uma dose diária de um composto representado por uma fórmula I de acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar em, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1 a 10.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 1 a 8.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 5 a 6.000 mg/kg, ou em uma faixa de cerca de 10 a 4.000 mg/kg, de preferência, em uma faixa de cerca de 50 a 2.000 mg/kg, mas não se limita a isso, em que tal dosagem pode ser administrada também uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração.

[0043] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz e uma dosagem eficaz da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser diversificadas por meio de um método para formular a composição farmacêutica em uma preparação, um modo de administração, um tempo de administração e/ou uma via de administração, etc., e podem ser diversificadas de acordo com vários fatores incluindo um tipo e um grau de reações a serem alcançados por meio de uma administração da composição farmacêutica, um tipo de um indivíduo a ser administrado, idade, peso, condição de saúde geral, um sintoma ou gravidade de doença, gênero, dieta, excreção, um componente de outras composições de fármaco usado em conjunto ao mesmo tempo ou em momentos diferentes para o indivíduo correspondente, e assim por diante, assim como outros fatores similares bem conhecidos no campo da medicina, em que esses elementos versados na técnica podem determinar facilmente e prescrever uma dosagem eficaz para o tratamento desejado.

[0044] No caso da administração da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, a mesma pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada como um agente terapêutico individual ou em combinação com outros agentes terapêuticos, e pode ser também administrada sequencial ou simultaneamente com um agente terapêutico convencional. Ao considerar todos os fatores acima, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada em uma quantidade, que pode mostrar o efeito máximo com a quantidade mínima sem qualquer efeito colateral, em que tal quantidade pode ser determinada facilmente por esses elementos versados na técnica à qual a presente invenção pertence.

[0045] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode mostrar um efeito excelente mesmo quando usada sozinha, mas pode ser usada ainda em combinação com vários métodos, como terapia hormonal, tratamento com fármaco, etc. com a finalidade de aumentar uma eficiência terapêutica.

[0046] A presente invenção fornece também um método para tratar uveíte, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula I acima, do isômero do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo em necessidade.

[0047] Como usado no presente documento, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é eficaz no tratamento de uveíte.

[0048] No método de tratamento de acordo com a presente invenção, uma dose diária total adequada do composto representado pela fórmula I acima, do isômero do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser determinada por um médico responsável na faixa de decisão médica correta, e pode estar, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1 a 10.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 1 a

8.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 5 a 6.000 mg/ kg, ou em uma faixa de cerca de 10 a 4.000 mg/kg, e, de preferência, tal dose em uma faixa de cerca de 50 a 2.000 mg/kg pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração. Entretanto, para o propósito da presente invenção, é preferencial que um quantidade terapeuticamente eficaz específica para um certo paciente seja aplicada diferentemente dependendo de vários fatores incluindo um tipo e um grau de reações a serem alcançados, uma composição específica incluindo se outras preparações são usadas ou não em alguns casos, idade, peso, condição de saúde geral, gênero e dieta de um paciente, um tempo de administração, uma via de administração e uma taxa de secreção da composição, um período de tratamento e um fármaco usado juntamente ou simultaneamente à composição específica, assim como outros fatores similares bem conhecidos em um campo da medicina.

[0049] O método para tratar uveíte de acordo com a presente invenção compreende não apenas lidar com a própria doença antes da expressão de seus sintomas, mas também inibir ou evitar tais sintomas ao administrar o composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. No gerenciamento da doença, uma dose preventiva ou terapêutica de um certo componente ativo pode variar dependendo das características e da gravidade da doença ou condição, e da via na qual o componente ativo é administrado. A dose e uma frequência da mesma podem variar dependendo da idade, peso e reações do paciente. Uma dose e uso adequados podem ser selecionados facilmente por esses elementos versados na técnica considerando naturalmente tais fatores. Ademais, o método para tratar uveíte de acordo com a presente invenção compreende ainda administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional, que é útil no tratamento da doença, junto com o composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que o agente ativo adicional pode mostrar uma efeito sinérgico ou um efeito aditivo juntamente com o composto da fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0050] A presente invenção fornece também um uso do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar uveíte.

[0051] O composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento pode ser combinado com um adjuvante, diluente, carreador farmaceuticamente aceitável, etc., e pode ser preparado em um agente compósito juntamente com outros agentes ativos, tendo, assim, uma ação sinérgica.

[0052] Os assuntos mencionados na composição farmacêutica inventiva, o método de tratamento e o uso são aplicados igualmente se não forem contraditórios entre si. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0053] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado por uma fórmula I de acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode mostrar um efeito excelente de tratamento de uveíte de modo que a composição farmacêutica possa ser usada amplamente para prevenção ou tratamento de uveíte. Breve Descrição dos Desenhos

[0054] A Fig. 1 mostra resultados de identificação de um efeito do composto inventivo na supressão de secreção de TNFα.

[0055] A Fig. 2 mostra resultados de identificação de um efeito do composto inventivo na supressão de uma proliferação de células T reativas.

[0056] A Fig. 3 mostra resultados de identificação de um efeito do composto inventivo no ajuste de uma função de células T reguladoras.

[0057] A Fig. 4 mostra um gráfico de avaliação de uma classificação clínica de uveíte em uma retina de um camundongo com uveíte autoimune experimental (EAU) (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001 por Teste de Múltipla Comparação de Tukey).

[0058] A Fig. 5 mostra imagens de identificação de uma alteração clínica na retina do camundongo com EAU.

[0059] A Fig. 6 mostra resultados de coloração de hematoxilina & eosina (H&E) na retina do camundongo com EAU.

[0060] A Fig. 7 mostra resultados de coloração imunofluorescente em CD3 e B220 na retina do camundongo com EAU.

[0061] A Fig. 8 mostra resultados de coloração imunofluorescente em HDAC6 e CD4 na retina do camundongo com EAU.

[0062] A Fig. 9 mostra resultados de coloração imunofluorescente em HDAC6 e B220 na retina do camundongo com EAU.

[0063] A Fig. 10 mostra resultados de coloração imunofluorescente em HDAC6 e α-tubulina na retina do camundongo com EAU.

[0064] A Fig. 11 mostra resultados de realização de ELISA em IFN-γ e IL-17A em um tecido de baço do camundongo com EAU (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001 por Teste de Múltipla Comparação de Tukey).

[0065] A Fig. 12 mostra resultados de realização de um PCR em tempo real em HDAC, IL-β, IFN-γ, IL-17 e TNF-α em um tecido ocular do camundongo com EAU (V: veículo; C: CKD4; *:

p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001 por Teste de Múltipla Comparação de Tukey).

[0066] A Fig. 13 mostra resultados de realização de uma FACS em células imunes de IFN-γ(+)/CD4(+) em um tecido de retina do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado por colírio.

[0067] A Fig. 14 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de IFN-γ(+)/CD4(+) em um tecido de retina do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado intraperitonealmente.

[0068] A Fig. 15 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de IFN-γ(+)/CD4(+) em um linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado por colírio.

[0069] A Fig. 16 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de IFN-γ(+)/CD4(+) no linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado intraperitonealmente.

[0070] A Fig. 17 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de IL-1β(+) em um linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado por colírio.

[0071] A Fig. 18 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de IL-1β(+) em um tecido de retina do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado por colírio.

[0072] A Fig. 19 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de CD11b(+) no linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado intraperitonealmente.

[0073] A Fig. 20 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de CD19(+) no linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado intraperitonealmente.

[0074] A Fig. 21 mostra resultados de realização da FACS em células imunes de F4/80(+) no linfonodo do camundongo com EAU ao qual o composto de acordo com a presente invenção foi administrado intraperitonealmente. Modo para a Invenção

[0075] Doravante no presente documento, a presente invenção será descrita em mais detalhes de acordo com os exemplos de preparação e modalidades. Entretanto, esses exemplos de preparação e modalidades são fornecidos apenas com o propósito de ilustração da presente invenção, e, assim, a presente invenção não se limita aos mesmos.

[0076] Os compostos 255, 280, 374, 416, 461, 476, 500, 530 ou 532 de acordo com a presente invenção foram preparados por meio de um método descrito na Publicação de Patente Não Examinada Coreana n° KR 2014-0128886, e os exemplos de preparação específicos são descritos abaixo. Uma fórmula recém-denominada em cada exemplo de preparação é mencionada apenas em um exemplo de preparação correspondente, e as fórmulas mencionadas em pelo menos dois exemplos de preparação são usadas independentemente em cada exemplo de preparação.

[0077] Exemplo de Preparação 1. Síntese de composto 255 {N-(3-bromofenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolina- 4-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((N-(3-bromofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila

Br N

O N O O O

[0078] 4-(((3-Bromofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato de metila (1,5 g, 3,09 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml) e, então, carbonato de potássio (1,28 g, 9,3 mmol) e morfolina (0,40 ml, 4,64 mmol) foram adicionados lentamente ao mesmo. Após isso, uma temperatura de uma mistura resultante foi elevada lentamente até 80 ℃, e, então, a mistura resultante foi agitada por três horas a essa temperatura. A temperatura foi resfriada até a temperatura ambiente, então, dimetilformamida (50 ml) foi adicionada lentamente à mesma, então, a temperatura foi elevada até 80 ℃ novamente, e, então, a mistura resultante foi agitada por cinco horas a essa temperatura. Após uma reação ser concluída, uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada três vezes, então, seca por meio de sulfato de sódio e filtrada e, então, um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 0 - 50 %), de modo que um composto do título (0,45 g, 33,6 %) foi obtido em uma forma oleosa transparente. [Etapa 2] Síntese de N-(3-bromofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolina-4-carboxamida Br N

H N N O OH O O

[0079] 4-((N-(3-Bromofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,05 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e, então, ácido clorídrico de hidroxilamina (0,040 g, 0,58 mmol) foi adicionado lentamente ao mesmo. Posteriormente, hidróxido de potássio (0,065 g, 1,15 mmol) foi inserido em uma mistura resultante, e agitado à temperatura ambiente por dez minutos e, então, hidroxilamina (50,0 % em peso de solução aquosa, 0,14 ml, 2,31 mmol) foi inserida no mesmo. Após a mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente por um dia, um solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e, então, neutralizado com a adição de ácido clorídrico a 2N. Então, uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada três vezes e, então, seca por meio de sulfato de sódio anidro e filtrada. Posteriormente, um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, então, um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 0 - 80 %) de modo que um composto do título (0,036 g, 72 %) foi obtido em uma forma sólida branca.

[0080] 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,27 - 7,20 (m, 4 H), 7,13 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,83 (s, 2 H), 3,49 (sl, 4 H), 3,23 (sl, 4 H); MS (ESI) m/z 436 (M+ + H). Exemplo de Preparação 2. Síntese do composto 280 {N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(piridina-2-il)morfolina-4- carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((piridina-2-ilamino)metil)benzoato de metila

N N H O O

[0081] Piridina-2-amina (0,2 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e, então, 4-formilbenzoato de metila (0,35 g, 2,13 mmol) foi adicionado à mesma. Após uma mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, cianoboro-hidreto de sódio (0,13 g, 2,13 mmol) e ácido acético (0,12 ml, 2,13 mmol) foram adicionados lentamente à mesma e, então, agitados à temperatura ambiente por cinco horas. A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada três vezes, então, uma camada orgânica foi seca por meio de sulfato de sódio e filtrada e, então, um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 0 - 30 %), de modo que um composto do título (0,10 g, 19 %) foi obtido em uma forma oleosa transparente.

[0082] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, 1 H, J = 5,8 Hz), 8,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,66 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,67 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,92 (s, 3 H). [Etapa 2] Síntese de 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(piridina- 2-il)amino)metil)benzoato de metila

N N O O O

O NO2

[0083] 4-((Piridina-2-ilamino)metil)benzoato de metila (0,040 g, 0,16 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml) e, então, carbonato de potássio (0,046 g, 0,33 mmol) foi adicionado lentamente ao mesmo. Posteriormente, cloroformato de 4-nitrofenila (0,037 g, 0,18 mmol) foi adicionado a uma mistura resultante, então, uma temperatura da mistura resultante foi elevada lentamente até 50 ℃, e, então, a mistura resultante foi agitada por dois dias a essa temperatura. Após uma reação ser concluída, uma camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada três vezes, então, uma camada orgânica foi seca por meio de sulfato de sódio e filtrada e, então, um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 0 - 50 %), de modo que um composto do título (0,048 g, 71 %) foi obtido em uma forma oleosa amarela.

[0084] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 - 8,48 (m, 1 H), 8,24 (dd, 2 H, J = 7,0, 2,2 Hz), 8,17 (dd, 2 H, J = 7,2, 2,0 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,78 (t, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,91 (dd, 2 H, J = 7,3, 2,1 Hz), 5,39 (sl, 2 H), 3,92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 408 (M+ + H). [Etapa 3] Síntese de 4-((N-(piridina-2-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila

N N O N O O O

[0085] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(piridina-2- il)amino)metil)benzoato de metila (0,040 g, 0,098 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e, então, carbonato de potássio (0,040 g, 0,30 mmol) e morfolina (0,013 ml, 0,15 mmol) foram adicionados lentamente ao mesmo. Após isso, uma temperatura de uma mistura resultante foi elevada lentamente até 80 ℃, e, então, a mistura resultante foi agitada por três horas a essa temperatura. Após uma reação ser concluída, a mistura resultante foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada três vezes, então, uma camada orgânica foi seca por meio de sulfato de sódio e filtrada e, então, um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 0 - 50 %), de modo que um composto do título (0,022 g, 63 %) foi obtido em uma forma sólida amarela.

[0086] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 - 8,35 (m, 1 H), 7,95 (d, 2 H, J= 8,4 Hz), 7,60 - 7,58 (m, 1 H), 7,47 (d, 2 H, J= 8,4 Hz), 6,94 - 6,89 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,53 - 3,51 (m, 4 H), 3,31 - 3,29 (m, 4 H). [Etapa 4] Síntese de N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridina-2-il)morfolina-4-carboxamida

N N H N N O OH O O

[0087] 4-((N-(Piridina-2-il)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,022 g, 0,062 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e, então, ácido clorídrico de hidroxilamina (0,022 g, 0,31 mmol) foi adicionado lentamente ao mesmo. Posteriormente, hidróxido de potássio (0,035 g, 0,62 mmol) foi inserido em uma mistura resultante, então, agitado à temperatura ambiente por dez minutos e, então, hidroxilamina (50,0 % em peso de solução aquosa, 0,082 ml, 1,24 mmol) foi inserida no mesmo. Após a mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente por um dia, um solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, então, neutralizado com a adição de HCl a 2N, então, lavado com solução aquosa de cloreto de sódio saturada três vezes e, então, uma camada orgânica foi seca por meio de sulfato de sódio anidro e filtrada de modo que um composto do título (0,007 g, 32 %) foi obtido em uma forma sólida branca.

[0088] 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,32 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,72 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,08-7,01 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,52 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); MS (ESI) m/z 357 (M+ + H). Exemplo de Preparação 3. Síntese do composto 374 (CKD4) {N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((3-

(trifluorometil)fenilamino)metil)benzoato de metila F3C N

H O O

[0089] 3-(trifluorometil)benzenoamina (0,30 g, 1,84 mmol) e carbonato de potássio(0,76 g, 5,53 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (5 ml) e, então, 4- (bromometil)benzoato de metila (0,42 g, 1,84 mmol) foi inserido no mesmo. Uma mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por um dia e foi diluída com acetato de etila. Um reagente foi lavado com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, seco por meio de sulfato de magnésio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (0,37 g, 65 %) foi obtido.

[0090] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,88-6,78 (m, 4 H), 4,42 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H). [Etapa 2] Síntese de 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila F3C N

O O O

O NO2

[0091] 4-((3-(Trifluorometil)fenilamino)metil)benzoato de metila (0,26 g, 0,82 mmol) e carbonocloridrato de 4- nitrofenila (0,33 g, 1,65 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 ml) e, então, carbonato de potássio (0,34 g, 2,47 mmol) foi inserido nos mesmos. Uma mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por um dia e foi diluída com acetato de etila. Um reagente foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (0,35 g, 89 %) foi obtido em uma forma oleosa incolor.

[0092] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,01 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H). [Etapa 3] Síntese de 4-((N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila F3C N

O N O O O

[0093] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,29 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e, então, carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e morfolina (0,05 ml, 0,60 mmol) foram inseridos no mesmo. Reagiu-se uma mistura resultante a 60 ℃ por dois dias, e,

então, diluída com solução de cloreto de amônio saturada. A extração foi realizada por meio de acetato de etila, e, então um extrato foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 50 %) de modo que um composto do título (0,15 g, 60 %) foi obtido.

[0094] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,25 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H). [Etapa 4] Síntese de N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida F3C N

H N N O OH O O

[0095] 4-((N-(3-(Trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,15 g, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml), então, solução aquosa de hidroxilamina (50 % em peso, 1 ml) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,81 mmol) foram inseridos no mesmo e, então, agitados durante a noite. Após uma reação ser concluída, metanol foi destilado sob pressão reduzida e removido e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila e água e, então, processado. Um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi agitado em éter dietílico e, então, um produto sólido foi produzido, filtrado e seco de modo que um composto do título (0,082 g,

54 %) foi obtido em uma forma sólida branca.

[0096] 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 11,14 (s l, 1 H), 8,99 (s l, 1 H), 7,85 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,66-7,27 (m, 6 H), 4,94 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H). Exemplo de Preparação 4. Síntese do composto 416 {N-(2,4- difluorofenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida] [Etapa 1] Síntese de 4-((N-(2,4-difluorofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metila)benzoato de metila

F F N O N O N O

[0097] 4-(((2,4-Difluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato de metila (0,50 g, 1,13 mmol) e 1-metilpiperazina (0,126 ml, 1,13 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 ml), e, então, aquecidos e agitados a 60 ℃ por dois dias. Dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, então, água foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; metanol/diclorometano = 5 %) e concentrado de modo que um composto do título (0,46 g, 101 %) foi obtido em uma forma oleosa amarela. [Etapa 2] Síntese de N-(2,4-difluorofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida

F F N H N N O OH N O

[0098] 4-((N(2,4-Difluorofenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,22 g, 0,545 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), então, ácido clorídrico de hidroxilamina (0,189 g, 2,73 mmol) e hidróxido de potássio (0,306 g, 5,45 mmol) foram adicionados ao mesmo e agitados, então, hidroxilamina (solução aquosa a 50 % em peso; 0,701 ml, 10,9 mmol) foi adicionada em gotas ao mesmo e, então, agitada à temperatura ambiente por três horas. Após uma reação ser concluída, metanol foi removido sob pressão reduzida, então, água foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Posteriormente, um concentrado resultante foi dissolvido em diclorometano, então, hexano foi adicionado ao mesmo, então, um sólido foi precipitado, filtrado e seco de modo que um composto do título (0,154 g, 70 %) foi obtido em uma forma sólida amarela.

[0099] 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,25 (m, 1 H),

7,04 - 6,96 (m, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 3,25 - 3,23 (m, 4 H), 2,24 - 2,21 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 405,1 (M+ + H). Exemplo de Preparação 5. Síntese do composto 461 {4-etil-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina-1-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((4-etil-N-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila F3C N

O N O N O

[0100] 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,346 g, 0,73 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e, então, carbonato de potássio (0,30 g, 2,19 mmol) e 1-etilpiperazina (0,09 ml, 0,73 mmol) foram inseridos no mesmo. Reagiu-se uma mistura resultante a 60 ℃ por um dia, então, diluída com acetato de etila, e, então, lavada com solução de cloreto de amônio saturada. A mistura resultante foi seca por meio de sulfato de magnésio anidro e filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 50 %) de modo que um composto do título (0,15 g, 46 %) foi obtido. [Etapa 2] Síntese de 4-etil-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)- N-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-carboxamida

F3C N

H N N O OH N O

[0101] 4-((4-Etil-N-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato de metila (0,15 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml), então, hidroxilamina (solução aquosa a 50 % em peso, 0,20 ml) e hidróxido de potássio (0,09 g, 1,67 mmol) foram adicionados ao mesmo e, então, agitados durante a noite. Após uma reação ser concluída, metanol foi destilado sob pressão reduzida e removido, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila e água e, então, processado. Um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de magnésio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi agitado em éter dietílico e, então, um sólido foi produzido, filtrado e seco de modo que um composto do título (0,09 g, 61 %) foi obtido em uma forma sólida amarela.

[0102] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (sl, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,51 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,41-7,36 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 2,25, 2,22 (ABq, 2 H, J = 12,4, 7,2 Hz), 2,18-2,15 (m, 4 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 451,1 (M+ + H). Exemplo de Preparação 6. Síntese do composto 476 {3,3- difluoro-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)azetidina-1-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((3,3-difluoro-N-(3- (trifluorometil)fenil)azetidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila

[0103] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,24 g, 0,51 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e, então, carbonato de potássio (0,21 g, 1,52 mmol) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,13 g, 1,10 mmol) foram adicionados ao mesmo. Reagiu-se uma mistura resultante a 60 ℃ por dois dias, e, então, diluída com solução de cloreto de amônio saturada. A extração foi realizada por meio de acetato de etila e, então, um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 30 %) de modo que um composto do título (0,14 g, 63 %) foi obtido. [Etapa 2] Síntese de 3,3-difluoro-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)azetidina-1-carboxamida

[0104] 4-((3,3-difluoro-N-(3- (trifluorometil)fenil)azetidina-1- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,14 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml), então, solução aquosa de hidroxilamina (50 % em peso, 0,2 ml) e hidróxido de potássio (0,09 g, 1,60 mmol) foram inseridos no mesmo, e, então, agitados durante a noite. Após uma reação ser concluída, metanol foi destilado sob pressão reduzida e removido e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila e água e, então, processado. Um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi agitado em éter dietílico e, então, um produto sólido foi produzido, filtrado e seco de modo que um composto do título (0,072 g, 52 %) foi obtido em uma forma sólida branca. Exemplo de Preparação 7. Síntese do composto 500 {N-(3- (fluorometil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolina-4-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((N-(3-(fluorometil)fenil)morfolina- 4-carboxamido)metil)benzoato de metila

F N O N O O O

[0105] Ácido 4-((N-(3-(hidroximetil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoico (1,25 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), então, trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, 0,424 ml, 3,58 mmol) foi adicionado lentamente no mesmo a 0 ℃, então, agitado à mesma temperatura por uma hora, então, a solução aquosa de carbonato de sódio hidrogenado saturada foi vertida em uma mistura de reação resultante, e, então, a extração foi realizada por meio de diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 30 - 50 %) e concentrado de modo que um composto do título (0,617 g, 49 %) foi obtido em uma forma líquida incolor. [Etapa 2] Síntese de N-(3-(fluorometil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolina-4-carboxamida

F N H N N O OH O O

[0106] 4-((N-(3-(fluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,100 g, 0,259 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e, então, hidroxilamina (50,0 % em peso de solução aquosa, 1,11 ml, 18,1 mmol) foi adicionada ao mesmo à temperatura ambiente. Então, hidróxido de potássio (0,145 g, 2,59 mmol) foi adicionado a uma mistura resultante e agitado à mesma temperatura por 30 minutos. Posteriormente, o solvente foi removido de uma mistura de reação resultante sob pressão reduzida, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em um concentrado resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (5 ml) e hexano (30 ml) foram inseridos em um concentrado resultante e agitados e, então, um sólido precipitado foi filtrado e seco de modo que um composto do título (0,089 g, 89 %) foi obtido em uma forma sólida branca.

[0107] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (sl, 1 H), 8.98 (sl, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 5,36 (d, 2 H, J = 47,5 Hz), 4,87 (s, 2 H), 3,39 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,13 (t, 4 H, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z 388 (M+ + H). Exemplo de Preparação 8. Síntese do composto 530 {N-(3- fluorofenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolina-4- carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 4-((3-fluorofenilamino)metil)benzoato de metila

F N H O O

[0108] 4-Formilbenzoato de metila (1,47 g, 8,99 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e, então, 3-fluorobenzenoamina (1,0 g, 8,99 mmol) foi inserido no mesmo. Reagiu-se uma mistura resultante à temperatura ambiente por três horas e, então, cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBH3) (0,56 g, 8,99 mmol) e ácido acético (1,03 ml, 17,99 mmol) foram inseridos na mesma. Após um reagente ser reagido à temperatura ambiente por um dia, o solvente reagente foi colocado sob pressão reduzida e removido, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida no mesmo e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (1,84 g, 79 %) foi obtido. [Etapa 2] Síntese de 4-(((3-fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato de metila

F N O O O

O NO2

[0109] 4-((3-Fluorofenilamino)metil)benzoato de metila (2,7 g, 10,4 mmol) de cloroformato de 4-nitrofenila (4,20 g, 20,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 ml) e, então, carbonato de potássio (4,32 g, 31,2 mmol) foram inseridos no mesmo. Uma mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por um dia e foi diluída com acetato de etila. Um reagente foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (2,65 g, 60 %) foi obtido em uma forma oleosa incolor. [Etapa 3] Síntese de 4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila

F N O N O O O

[0110] 4-(((3-Fluorofenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato de metila (0,32 g, 0,75 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e, então, carbonato de potássio (0,31 g, 2,24 mmol) e morfolina (0,13 ml, 1,49 mmol) foram inseridos no mesmo. Reagiu-se uma mistura resultante a 60 ℃ por um dia, e, então, diluída com solução de cloreto de amônio saturada. A extração foi realizada por meio de acetato de etila e, então, um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 30 %) de modo que um composto do título (0,13 g, 45 %) foi obtido. [Etapa 4] Síntese de N-(3-fluorofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolina-4-carboxamida

F N H N N O OH O O

[0111] 4-((N-(3-fluorofenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,108 g, 0,290 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e, então, hidroxilamina (50,0 % em peso de solução aquosa, 1,19 ml, 19,4 mmol) foram adicionados ao mesmo à temperatura ambiente. Então, hidróxido de potássio (0,156 g, 2,78 mmol) foi adicionado a uma mistura resultante e agitado à mesma temperatura por 16 horas. Posteriormente, o solvente foi removido de uma mistura de reação resultante sob pressão reduzida, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em um concentrado resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um sólido precipitado foi filtrado e seco de modo que um composto do título (0,062 g, 57 %) foi obtido em uma forma sólida branca.

[0112] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s l, 1 H), 8,99 (s l, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,05-6,85 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,18- 3,15 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H). Exemplo de Preparação 9. Síntese do composto 532 {N-(2- fluoro-4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida} [Etapa 1] Síntese de 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzenonitrila

[0113] 3-(trifluorometil)anilina (0,998 ml, 8,068 mmol) foi dissolvida em acetonitrila(60 ml) e, então, 4- (bromometil)-3-fluorobenzonitrila (2,072 g, 9,682 mmol) e DIPEA (2,143 ml, 12,102 mmol) foram adicionados à mesma à temperatura ambiente e, então, agitados à mesma temperatura por um dia. Posteriormente, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 5 - 20 %) e concentrado de modo que um composto do título (2,380 g, 64,4 %) foi obtido em uma forma líquida amarela. [Etapa 2] Síntese de ácido 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoico

[0114] 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzonitrila (2,310 g, 7,850 mmol) e hidróxido de lítio (3,294 g, 78,505 mmol) foram misturados em metanol (40 ml)/H2O (20 ml), então, uma mistura de reação resultante foi aquecida sob refluxo por 16 horas, então, resfriada até a temperatura ambiente e, então, a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Solução aquosa de ácido clorídrico a 2M foi inserida na mistura resultante para atingir pH = 1 e, então, um sólido precipitado foi filtrado e seco de modo que um composto do título (1,700 g, 69,1 %) foi obtido em uma forma sólida branca. [Etapa 3] Síntese de 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila

[0115] Ácido 3-fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoico (1,700 g, 5,427 mmol), metanol (4,402 ml, 108,540 mmol), EDC (2,081 g, 10,854 mmol), HOBt (1,467 g, 10,854 mmol) e DIPEA (2,883 ml, 16,281 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (50 ml) à temperatura ambiente, então, uma solução de reação resultante foi agitada à mesma temperatura por 16 horas, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila.

Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida.

Um concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 10 - 40 %) e concentrado de modo que um composto do título (1,500 g, 84,5 %) foi obtido em uma forma líquida incolor. [Etapa 4] Síntese de 3-fluoro-4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila

[0116] 3-Fluoro-4-(((3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (1,500 g, 4,583 mmol), carbonocloridrato de 4-nitrofenila (1,848 g, 9,167 mmol) e carbonato de potássio (1,900 g, 13,750 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (80 ml) à temperatura ambiente, então, uma solução de reação resultante foi agitada à mesma temperatura por 16 horas, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 10 - 40 %) e concentrado de modo que um composto do título (0,927 g, 41,1 %) foi obtido em uma forma líquida incolor. [Etapa 5] Síntese de 3-fluoro-4-((N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila

[0117] 3-Fluoro-4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,129 g, 0,262 mmol), morfolina (0,046 ml, 0,524 mmol) e carbonato de potássio (0,109 g, 0,786 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 60 ℃, então,

uma solução de reação resultante foi agitada à mesma temperatura por dois dias, então, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi vertida em uma mistura de reação resultante e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada por meio de sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 30 - 60 %) e concentrado de modo que um composto do título (0,094 g, 81,5 %) foi obtido em uma forma líquida incolor. [Etapa 6] Síntese de N-(2-fluoro-4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida

[0118] 3-Fluoro-4-((N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,094 g, 0,213 mmol) e hidroxilamina (50,0 % em peso de solução aquosa, 0,071 g, 2,134 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml), então, hidróxido de potássio (0,060 g, 1,067 mmol) foi adicionado ao mesmo à temperatura ambiente, então, agitado à mesma temperatura por duas horas e, então, uma mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico (10 ml) foi inserido em um concentrado resultante e agitado e, então, um sólido precipitado foi filtrado e seco de modo que um composto 532 (0,068 g, 72,2 %) foi obtido em uma forma sólida amarela brilhosa.

[0119] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (sl, 1 H), 9,13 (sl, 1 H), 7,57 - 7,42 (m, 7 H), 4,94 (s, 2 H), 3,44 - 3,34 (m, 4 H), 3,18 - 3,12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 442,1 (M+ + H). Exemplo 1. Identificação de efeito supressor na secreção de TNFα em linhagens celulares imunes (in vitro)

[0120] Para identificar a eficácia dos compostos inventivos na supressão de uma secreção de TNFα em respostas imunes, a supressão de produção de TNFα, que foi alcançada através de um tratamento com os compostos 374, 461, 500, 530 e 532 de acordo com a presente invenção em linhagens celulares de monócitos humano estimuladas por LPS (THP-1), foi quantificada por meio de um imunoensaio enzimático (ELISA).

[0121] Especificamente, as linhagens celulares THP-1 (ATCC) foram cultivadas em um meio de RPMI-1640 que compreende FBS a 10 %. As linhagens celulares foram divididas em uma placa de 24 poços em uma razão de 1 X 105 células por poço, então, tratadas com PMA a 100 ng/ml (forbol 12- miristato 13-acetato) por 24 horas e, então, diferenciadas em macrófagos. Então, o meio de cultura foi substituído com um meio de cultura novo, então, tratado com um fármaco de teste por 24 horas e, então, tratado novamente com LPS a 10 ng/ml (E.Coli, O55:B5) por quatro horas para estímulo. Posteriormente, o sobrenadante foi coletado e usado para medir a quantidade de TNLα secretado das células por meio de um kit de ELISA Instantâneo de TNLα Humano (eBioscience,

BMS223INST) de acordo com um protocolo fornecido por um fabricante.

[0122] Como um resultado, foi mostrado que um nível de secreção de TNLα foi diminuído em todos os grupos experimentais em comparação com um grupo de controle, no qual uma resposta inflamatória foi induzida por meio do LPS. Na Fig. 1, os compostos denotados como SM374, SM461, SM500, SM530 e SM532 são os compostos 374, 461, 500, 530 e 532 respectivamente. Em particular, no caso dos compostos 374, 461 e 500, o nível de secreção de TNLα foi diminuído notavelmente para um nível no qual nenhuma resposta inflamatória foi induzida por meio do LPS tanto em concentrações de 100 nM quanto em concentrações de 300 nM. Ademais, no caso de aumento de uma concentração de tratamento de composto de 100 nM a 300 nM nos compostos 530 e 532, o nível de secreção de TNFα foi diminuído drasticamente (Fig. 1).

[0123] Os resultados experimentais acima mostram que o composto de acordo com a presente invenção suprime de modo muito eficaz a secreção de TNFα, isto é, um fator de resposta inflamatória, que é aumentada representativamente em uveíte, suprimindo, assim, de modo eficaz as respostas inflamatórias causadas em uveíte. Exemplo 2. Identificação de efeito supressor na proliferação de células T reativas (in vitro)

[0124] Para identificar a eficácia dos compostos inventivos na supressão da proliferação de células T reativas em respostas imunes, os compostos 255, 280, 374, 416 e 476 de acordo com a presente invenção foram cultivados juntamente com as células T reativas e as células T reguladoras nas linhagens celulares de monócito humano estimuladas por LPS (THP-1) e, então, a eficácia supressora de células T reguladoras foi medida.

[0125] Especificamente, camundongos machos C57BL6 de seis semanas de idade foram supridos a partir de Central Lab Animal Inc., então, aclimatados por uma semana e, então, usados em um experimento. Um baço foi isolado do camundongo e, então, tratado com colagenase D (Roche, 11088866001), de modo que os esplenócitos foram isolados do mesmo. Treg (CD4+CD25-) e Teff (CD4+CD25+) foram isoladas por meio de um kit de isolamento de célula T reguladora de CD4+CD25+ (Miltenyi Biotec, 130-091-041) de acordo com um protocolo fornecido por um fabricante. As células Teff foram cultivadas a 37 ℃ por dez minutos por meio de eFluorⓇ670 (Corante de Proliferação Celular eFluorⓇ670, eBioscience) de modo que as membranas celulares foram coradas. Teff e Treg foram divididas em uma placa de 96 poços em uma razão de 2:1 e, então, as células T foram ativadas por três dias por meio de uma esfera magnética de anti-CD3ε e anti-CD28 mAb (kit de ativação/expansão de célula T, Miltenyi Biotec, 130-093627) de modo que o ensaio de supressão de Treg foi realizado. Um fármaco de teste foi tratado simultaneamente por três dias durante os quais o ensaio foi realizado. A quantidade dividida de eFluorⓇ670 identificada nas membranas de células Teff foi medida de modo que um grau de proliferação de células T foi avaliado consequentemente. Uma plotagem de diluição de eFluorⓇ670 foi medida por meio de um citômetro de fluxo (FACS LSR Fortessa, BD bioscience). A capacidade supressora na proliferação de células T foi calculada por meio de uma equação a seguir. % 𝑑𝑒 𝐷𝑖𝑣𝑖𝑠ã𝑜(𝑇𝑒𝑓𝑓 𝑎𝑝𝑒𝑛𝑎𝑠)−% 𝑑𝑒 𝐷𝑖𝑣𝑖𝑠ã𝑜 (𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜) Supressão relativa = % 𝑑𝑒 𝐷𝑖𝑣𝑖𝑠ã𝑜(𝑇𝑒𝑓𝑓 𝑎𝑝𝑒𝑛𝑎𝑠)−% 𝑑𝑒 𝐷𝑖𝑣𝑖𝑠ã𝑜(𝑣𝑒í𝑐𝑢𝑙𝑜)

[0126] Como um resultado, foi mostrado que a proliferação das células T reativas foi suprimida em todos os grupos experimentais. Na Fig. 2, os compostos denotados como SM255, SM280, SM374, SM416, SM476 são os compostos 255, 280, 374, 416, 476, respectivamente. Os compostos de acordo com a presente invenção usados no experimento mostraram uma razão de supressão de proliferação de células T reativas, que excedeu duas vezes o máximo, quando tratadas a 200 nM, e mostraram também um efeito notável de supressão de proliferação de células T, que atingiu no máximo quatro vezes, quando tratadas a 500 nM (Fig. 2).

[0127] Os resultados experimentais acima mostram que os compostos de acordo com a presente invenção suprimem de modo eficaz a diferenciação das células T reativas, que foram ativadas excessivamente em uveíte. Exemplo 3. Identificação do efeito regulador de função de células T reguladoras (in vitro)

[0128] Para identificar se os compostos de acordo com a presente invenção regulam a função de células T reguladoras em respostas imunes, os compostos 255, 280, 374, 416 e 476 foram tratados e, então, um nível de expressão de um receptor de ponto de verificação imune CTLA4 (proteína 4 associada ao linfócito citotóxico) nas células T reguladoras foi medido por meio de citometria de fluxo.

[0129] Especificamente, camundongos machos C57BL6 de seis semanas de idade foram supridos a partir de Central Lab Animal Inc., então, aclimatados por uma semana e, então,

usados em um experimento. Um baço foi isolado do camundongo e, então, tratado com colagenase D (Roche, 11088866001), de modo que os esplenócitos foram isolados do mesmo. As células T de CD4+CD25- foram isoladas por meio de um kit de isolamento de célula T reguladora de CD4+CD25+ (Miltenyi Biotec, 130-091-041) e, então, as células T de CD4+CD25- (em uma razão de 5 x 105 células/poço) foram tratadas com uma esfera de anti-CD3ε/anti-CD28 mAb (kit de ativação/expansão de célula T, Miltenyi Biotec, 130-093627) e um TGF-β2 recombinante de camundongo por seis dias de modo que as mesmas foram diferenciadas em iTreg. Um fármaco de teste foi tratado simultaneamente por seis dias durante os quais as células foram diferenciadas em iTreg. Posteriormente, as células foram incubadas por meio de anti-CD4/anti-CD25 mAb (eBioscience, 25-0042-82, 17-0251-82) a 4 °C por 20 minutos, e, então, a identificação foi realizada. Para coloração intracitoplasmática, a permeabilização foi realizada por meio de tampão de fixação/permeabilização (eBioscience, 00- 5523-00), então, a identificação foi realizada por meio de anti-FOXP3-Alexafluor488 (eBioscience, 53-5773-82) e anti- CTLA4-PE (eBioscience, 12-1522-82) e, então, a citometria de fluxo foi realizada por meio de FACS LSR Fortessa (BD bioscience).

[0130] Como um resultado, foi identificado que um nível de expressão de CTLA4 nas células T foi aumentado após serem tratadas com os compostos de acordo com a presente invenção. Na Fig. 3, os compostos denotados como SM255, SM280, SM374, SM416, SM476 são os compostos 255, 280, 374, 416, 476, respectivamente. Em particular, no caso dos compostos 255, 374 e 476, foi mostrado que a expressão de CTLA4 em 40 % ou mais das células T foi aumentada a uma concentração de 500 nM ou mais. O composto 255 mostrou citotoxicidade grave quando tratado a 1000 nM de modo que a análise de dados não foi realizada (Fig. 3).

[0131] Os resultados experimentais acima mostram que os compostos de acordo com a presente invenção aprimoram uma função das células T reguladoras de modo que uma atividade excessiva das células T reativas causada em uveíte possa ser regulada de modo eficaz. Exemplo de Preparação 10. Estabelecimento de um modelo animal para uveíte autoimune experimental induzida (EAU)

[0132] Um modelo animal para uveíte autoimune experimental induzida (EAU) pode ser considerado como um modelo clínico para uveíte. Como o dito animal com EAU, um camundongo imunizado com proteína de ligação ao retinoide interfotorreceptor (IRBP) foi usado.

[0133] Particularmente, camundongos C57BL/6 de 6 a 8 semanas de idade (estado de doença: grave) foram injetados respectivamente com 0,1 ml de uma mistura através de ambos os lados das plantas dos pés, com o uso de uma agulha 23G, em que a mistura foi formulada ao combinar 250 µg de peptídeo humano de IRBP (651-670) e 250 µg de Mycobacterium tuberculosis com adjuvante de Freund completo (CFA) em uma razão de 1:1. No mesmo dia (Dia 0) e dois dias após (Dia 2), os camundongos foram administrados intraperitonealmente com uma injeção de 0,5 µg/0,2 ml de toxina pertussis (PTX) como um adjuvante. Os ditos camundongos foram divididos em grupos como mostrado na Tabela 2 a seguir dependendo se um composto (CKD4) de acordo com a presente invenção é aplicado ou não e uma via de administração do mesmo (administração por colírio ou intraperitoneal (i.p.)). [Tabela 2] Número de animais Nome do Via de Número de Grupo Concentração (Número grupo administração administrações de globos oculares) Normal 1 - - - 4(8) (CTL) 2 EAU - - - 4(8) EAU + Duas vezes ao Colírio 3 Veículo - dia 4(8) (V) i.p. Uma vez ao dia Duas vezes ao 0,3 % Colírio EAU + dia 4 4(8) CKD4 10 ou i.p. Uma vez ao dia 30 mg/kg

[0134] A um grupo administrado com o composto (CKD4) de acordo com a presente invenção foi administrado 0,3 % do composto CKD4 dissolvido em uma parte de fase aquosa por colírio duas vezes ao dia a partir do Dia 11 (um grupo de administração de colírio), ou administrado intraperitonealmente com 10 ou 30 mg/kg do mesmo uma vez ao dia (um grupo de administração i.p.). No Dia 21, uma classificação clínica foi realizada, então, camundongos foram sacrificados, e, então, os globos oculares e órgãos- alvo dos mesmos removidos dos mesmos de modo que o experimento de acompanhamento fosse realizado. Exemplo 4. Identificação de um efeito de aprimoramento em classificação clínica no camundongo com EAU

[0135] No Dia 21, indicadores clínicos de uveíte foram observados após tomar uma imagem da periferia de nervos ópticos de camundongos com uma câmera fundoscópica. A gravidade de uveíte foi classificada como Classificação 0 (normal), Classificação 0,5 (muito brando), Classificação 1 (brando), Classificação 2 (moderado), Classificação 3 (grave) ou Classificação 4 (muito grave) como descrito no documento (Rodent Immunology Model Book; Capítulo 22; Fig. 2).

[0136] A partir dos resultados, identificou-se que uma classificação clínica na classificação de grupo com EAU se aproximou da Classificação 2, mas a classificação clínica no grupo com EAU + CKD4 (grupo de administração de colírio) foi aprimorada significativamente com a Classificação 0,5 ou inferior (Figs. 4 e 5). Os ditos resultados experimentais mostram que a administração do composto inventivo por colírio é eficaz no tratamento de uveíte. Exemplo 5. Identificação de um efeito de aprimoramento em lesões histopatológicas no camundongo com EAU

[0137] Para verificar o grau de inflamação na ocorrência de uveíte, os globos oculares que foram removidos de camundongos no Dia 21 foram preparados em um bloco de parafina, e, então, coloração de hematoxilina & eosina (H&E) foi realizada de uma maneira convencional.

[0138] A partir dos resultados, uma infiltração espessa de células inflamatórias, lesões granulomatosas e lesões inflamatórias, como edema e rugas, foi observada em tecidos de retina do grupo com EAU, mas identificou-se também que tais lesões inflamatórias foram diminuídas significativamente no grupo com EAU + CKD4 (grupo de administração de colírio) (Fig. 6). Os ditos resultados experimentais mostram que a administração do composto inventivo por colírio remove de modo eficaz uma inflamação de um globo ocular no qual a uveíte ocorre. Exemplo 6. Identificação de resultados de coloração imunofluorescente em imunomarcador no camundongo com EAU

[0139] Para verificar se as células imunes infiltram em uma região inflamatória ou não na ocorrência de uveíte, coloração imunofluorescente foi realizada no bloco de parafina preparado no Exemplo 2, alvejando CD3, CD4, B220 (Abcam), HDAC6 (sinalização celular) e Ace α-tubulina (Sigma), e, então, imagens das mesmas foram tomadas por meio de um microscópio confocal (LSM780, Zeiss).

[0140] A partir dos resultados, identificou-se que uma célula CD3(+) que é um marcador de célula T aumentou consideravelmente no grupo com EAU, mas diminuiu significativamente para um nível similar ao nível de um camundongo normal no grupo com EAU + CKD4 (Fig. 7). Por outro lado, constatou-se que B220, que é um marcador de célula B, mostrou também um sinal de ser positivo no grupo com EAU, mas não mostrou uma alteração óbvia no grupo com EAU + CKD4 (grupo de administração de colírio) (Fig. 7).

[0141] Ademais, HDAC6 mostrou um alto grau de concordância com CD4. Identificou-se que a infiltração de células imunes de CD4(+) em um tecido de retina aumentou no grupo com EAU, mas diminuiu claramente e permaneceu apenas sob a retina no grupo com EAU + CKD4 (grupo de administração de colírio) (Fig. 8). Nesse ínterim, os resultados de coloração imunofluorescente em B220 e α-tubulina foram observados como um padrão quase diferente de HDAC6 (Figs. 9 e 10).

[0142] Os resultados experimentais acima mostram que a administração do composto inventivo por colírio inibe de modo eficaz a infiltração de células imunes em uma região inflamatória de uveíte. Exemplo 7. Identificação de uma diminuição em um nível de citocinas inflamatórias através de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) no camundongo com EAU

[0143] Para obter uma célula mononuclear de baço (MNC), um baço de camundongo com EAU foi esmagado por meio de um filtro celular, e, então, a MNC foi obtida por meio de HISTOPAQUE 1083. 5 × 105 MNCs foram semeadas em uma placa de microtitulação de fundo plano (96 poços) com 200 µl/poço em um meio RPMI 1640 sem uma adição de soro bovino fetal (FBS). Cada poço foi estimulado com peptídeo de IRBP em uma concentração de 30 µg/ml, e submetido à reação a 37 ℃, CO2 a 5 % por 72 horas. Posteriormente, um fluido sobrenadante foi obtido e analisado através do uso de um conjunto ELISA de IFN-γ, IL-17 (Biolegend).

[0144] A partir dos resultados, identificou-se que os níveis tanto de INF-γ quanto de IL-17A foram diminuídos consideravelmente no grupo com EAU em comparação a um camundongo normal, mas tais níveis de INF-γ e IL-17A foram diminuídos significativamente no grupo com EAU + CKD4 (grupo de administração de colírio) (Fig. 11). Os ditos resultados experimentais mostram que a administração do composto inventivo por colírio diminui de modo eficaz um nível de citocinas inflamatórias sistêmicas em uveíte. Exemplo 8. Identificação de uma diminuição em um nível de citocinas inflamatórias através de um PCR em tempo real no camundongo com EAU

[0145] Para realizar um PCR em tempo real, uma retina foi isolada primeiramente a partir de um globo ocular que foi removido do camundongo com EAU, e, então, células da mesma foram dissolvidas em um reagente Trizol.

Então, cDNA foi sintetizado em relação a uma amostra de RNA ao usar PrimeScript RT Master (TAKARA). Posteriormente, o PCR em tempo real foi realizado com o sistema StepOnePlusReal-Time (Applied Biosystems), com o uso de SYBR Premix Ex Tap (TAKARA) e um iniciador específico para cada um dos genes (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-17, HDAC6). As sequências-base do iniciador usado em um experimento são como a seguir (Tabela 3). [Tabela 3] Gene-Alvo Sequência-base (F) 5’-AAGTGGAAGAAGCCGTGCTA-3’ (SEQ ID NO: 1) mHDAC6 (R) 5’-CTCCAGGTGACACATGATGC-3’ (SEQ ID NO: 2) (F) 5’-TCCACCGCAATGAAGACCCTGATA-3’ (SEQ ID NO: 3) mIL-17 (R) 5’-ACCAGCATCTTCTCGACCCTGAAA-3’ (SEQ ID NO: 4) (F) 5’-ACAAAGATGGCAGAGCACGA-3’ (SEQ ID NO: 5) mIFN-γ (R) 5’-TCCACCAACATGTGCGGTTT-3’ (SEQ ID NO: 6) (F) 5’-AAGGGCTGCTTCCAAACCTTTGAC-3’ mIL-1β (SEQ ID NO: 7) (R) 5’-ATACTGCCTGCCTGAAGCTCTTGT-3’;

Gene-Alvo Sequência-base (SEQ ID NO: 8) (F) 5’-TGGCTAAGGACCAAGACCAT-3’ (SEQ ID NO: 9) mIL-6 (R) 5’-TAACGCACTAGGTTTGCCGA-3’ (SEQ ID NO: 10) (F) 5’-AGCCGATGGGTTGTACCTTGTCTA-3’ (SEQ ID NO: 11) TNF-α (R) 5’-TGAGATAGCAAATCGGCTGACGGT-3’ (SEQ ID NO: 12) (F) 5’-AGGGAAATCGTGCGTGACAT-3’ (SEQ ID NO: 13) β-actina (R) 5’-AACCGCTCGTTGCCAATAGT-3’ (SEQ ID NO: 14)

[0146] A partir dos resultados, identificou-se que um valor de HDAC6 foi aumentado no grupo com EAU, e os níveis de IL-1β, INF-γ, IL-17 e TNF-α, que são fatores inflamatórios, também foram aumentados consideravelmente. No grupo com EAU + CKD4, entretanto, identificou-se que os níveis de expressão de HDAC6 e dos ditos fatores inflamatórios foram diminuídos significativamente e recuperados para o nível do camundongo normal tanto em grupos de administração de colírio quanto em grupos de administração i.p. (Fig. 12). Os ditos resultados experimentais mostram que a administração do composto inventivo por colírio diminui de modo eficaz o nível de citocinas inflamatórias em uma região inflamatória de uveíte. Exemplo 9. Observação de alterações em células imunes através de citometria de fluxo (FACS) no camundongo com EAU

[0147] Alterações na expressão de citocinas assim como células imunes que se infiltram na ocorrência de uveíte foram identificadas em uma retina ou linfonodo de drenagem por meio de uma citometria de fluxo (classificador de células ativadas por fluorescência, FACS)

[0148] Particularmente, o tecido de retina ou linfonodo de drenagem foi transformado em uma única célula, então, CD4, CD19, CD45, CD11b, F4/80 (Biolegend), etc., que são marcadores de superfície celular, foram corados e, então, IFN-γ, IL-17 e IL-1β (Biolegend), que são marcadores intracelulares, foram corados ao fixar as células e ao realizar a permeabilização. Então, um padrão de expressão de cada marcador foi identificado por meio da citometria de fluxo (Citometria de fluxo, Canto II).

[0149] A partir dos resultados, identificou-se que o número de células INF-γ(+)/CD4(+) foi aumentado nos tecidos de retina de camundongos no grupo com EAU, mas foi diminuído significativamente no grupo de administração de colírio (Fig. 13) e no grupo de administração i.p. (Fig. 14; correspondente tanto a 10 quanto a 30 mg/kg) no caso do grupo com EAU + CKD4 (Figs. 13 e 14). De modo similar, identificou-se que o número de células INF-γ(+)/CD4(+) foi aumentado também nos tecidos de linfonodo de camundongos no grupo com EAU, mas o número das ditas células foi diminuído significativamente tanto no grupo de administração de colírio (Fig. 15) quanto no grupo de administração i.p. (Fig. 16) no caso do grupo com EAU + CKD4 (Figs. 15 e 16).

[0150] Por outro lado, identificou-se que o número de células IL-1β(+) foi aumentado consideravelmente tanto em tecidos de retina quanto em tecidos de linfonodo de camundongos no grupo com EAU, mas foi diminuído significativamente no grupo de administração de colírio no caso do grupo de administração de EAU + CKD4 (Figs. 17 e 18). Ademais, identificou-se que cada número de células CD11b(+), CD19(+) e F4/80(+) foi aumentado também nos linfonodos de camundongos no grupo com EAU, mas foi diminuído no grupo de administração de EAU + CKD4 (grupo de administração i.p.) (Figs. 19 a 21).

[0151] Os resultados experimentais acima mostram que o composto de acordo com a presente invenção alcança um excelente efeito imunossupressor na uveíte de modo que possa atuar como um agente terapêutico eficaz para uveíte.

[0152] Embora porções específicas da presente invenção tenham sido descritas em detalhes acima, é evidente para aqueles versados na técnica que tais descrições detalhadas são estabelecidas para ilustrar modalidades exemplificativas apenas, mas não são interpretadas para limitar o escopo da presente invenção. Desse modo, deve-se compreender que o escopo substancial da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uveíte caracterizada por compreender um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz: [Fórmula I]

Z

H

N A N

Q OH

Y O , em que A é , Xa e Xb são, cada um, independentemente CH ou N, L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3 ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada, Q é C(=O), S(=O)2, S(=O) ou C(=NH), Y é selecionado a partir de um grupo a seguir:

(Ra1)l (Ra1)l (Ra1)l N M M (Ra2)m (Ra2)m N N M (Rb)n (Ra2)m (Rb)n (Rb)n

(Ra1)l M (R )m N a2 N (Ra1)l

(Rb)n (Rb)n , M é C, N, O, S ou S(=O)2, em que, nesse momento, no caso, M é C, l e m são 1; no caso, M é N, l é 1 e m é 0; e, no caso, M é O, S ou S(=O)2, l e m são 0, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substituída com pelo menos um halogênio; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidrila; - C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é substituída com um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser substituído opcionalmente com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser substituído opcionalmente com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; fenila, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; benzila, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; -S(=O)2CH3; halogênio; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila; -C(=O)Rx, em que Rx é C1- 3 alquila de cadeia linear ou ramificada ou C3-10 cicloalquila;

O Rc

N Rd , em que Rc e Rd são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada; e

O N CF3 O ou , n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila de cadeia

O Rf

N linear ou ramificada; -CF3; halogênio; ou Re , Re e Rf são, cada um, independentemente hidrogênio ou - C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada, Z é selecionado a partir de um grupo a seguir:

Pa Pa N Pa Pa Pa

N N N Pa N Pa

N Pb Pb Pb N P N N Pb b Pb Pb Pa N Pa N Pa N Pa N Pa N N N N

S O Pb Pb Pb , (Rg1)x (Rg2)y

B (Rg3)z Pa e Pb são, cada um, independentemente ; hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; halogênio; -CF3; - OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CH2F; ou -C1- 3 álcool,

B aqui, é fenila, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetra- hidropiridina, piperidina ou um anel selecionado a partir de um grupo a seguir:

O O O O

O O , x, y e z são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 ou 1, Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquila; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada;

-N(CH3)2; halogênio; fenila; -S((=O)2)CH3; ou selecionado a partir de um grupo a seguir:

OH

O O N

O N N

N N

H O

OH OH OH F CF3

N

N .

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula I acima é um composto representado por uma fórmula Ia a seguir: [Fórmula Ia] L1

Z

N

H

N

Y O OH L2 O , em que L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio, Rb1 Rb1

N N N N O Rb1 Ra Y é Rb2 , Rb2 ou Rb2 , Z é fenila ou piridinila, em que pelo menos um hidrogênio de fenila ou piridinila pode ser substituído com halogênio, CF3 ou CF2H.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula Ia acima é um composto descrito em uma tabela a seguir: Composto Estrutura Composto Estrutura 255 476 Br N F3C N

H H

N N

N O OH F N O OH

O O O

F 280 N 500

F

N N

H H

N N

N O OH N O OH

O O O O 374 530 F3C N

H

N

N O OH

O O 416 F F 532

N

H

N

N O OH

N O 461 F3C N

H

N

N O OH

N O

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita uveíte é uveíte anterior, uveíte intermediária, uveíte posterior ou pan-uveíte.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita uveíte é uveíte infecciosa ou uveíte não infecciosa.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição farmacêutica caracterizada por ser administrada parenteralmente.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição farmacêutica caracterizada por ser administrada por colírio.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição farmacêutica caracterizada por ser administrada intraperitonealmente.

9. Método para tratar uveíte caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula I, de um isômero óptico do mesmo ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1.

10. Uso do composto representado pela fórmula I, de um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar uveíte.