CN111801101A - 用于预防或治疗葡萄膜炎的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗葡萄膜炎的药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分，并且本发明还涉及一种使用该化合物的治疗方法以及该化合物在制备用于治疗葡萄膜炎的药物中的用途。本发明的药物组合物显示出预防或治疗葡萄膜炎的优异效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗葡萄膜炎的药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分，并且本发明还涉及一种使用该化合物的治疗方法以及该化合物在制备用于治疗葡萄膜炎的药物中的用途。
背景技术
葡萄膜是眼球最外层(角膜和巩膜)内部的中间层，其中葡萄膜由虹膜、睫状体和脉络膜组成，其内发生的炎症被定义为葡萄膜炎。由于葡萄膜具有丰富的血管和许多结缔组织，因而其容易发炎，其中根据炎症的不同原因和程度，葡萄膜会出现各种症状。作为葡萄膜炎的代表性症状，已知的有视力丧失、飞蚊症、疼痛、出血、流泪、眼花等症状。
葡萄膜炎根据其炎症位置可以被分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。另外，葡萄膜炎也被分为由病毒或病菌引起的感染性葡萄膜炎以及由自身免疫系统的异常引起的非感染性葡萄膜炎，其中这样的葡萄膜炎的大部分都是由免疫因素引起的。不过，到目前为止，尚未公开葡萄膜炎的准确的发病机理。
所采用的是作为葡萄膜炎的代表性治疗剂的类固醇或免疫抑制剂。然而，类固醇滴眼剂通常会导致严重的副作用，诸如白内障、眼内压升高、炎症增加等，这是因为类固醇滴眼剂的使用剂量相当高，以致其药物可能会渗入到葡萄膜组织中。此外，长期使用口服类固醇可以引发各种副作用，诸如骨质疏松症、骨坏死、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、感染增加以及新陈代谢、电解质和消化系统异常等。另一方面，已被用作类固醇的替代疗法的免疫抑制剂也可能会引起副作用，诸如骨髓抑制、肾功能和肝功能损伤等。因此，尽管使用类固醇和免疫抑制剂能实现充分的治疗，但会给患者的生活带来许多问题。例如，终究会有5％至10％的患者会出现失明等情形。因此，急需开发出一种用于葡萄膜炎的治疗剂，这种治疗剂很好地渗透到目标组织中，同时副作用较小。
在这些背景下，本发明人竭尽所能开发用于葡萄膜炎的治疗剂，并由此鉴定了本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗葡萄膜炎，完成了本发明。
[现有技术参考文献]
[专利文献]
韩国专利申请公开第2014-0128886号
发明公开
技术问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗葡萄膜炎的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一目的是提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中所述方法包括给药治疗有效量的所述化合物。
本发明的另一目的是提供所述化合物在制备用于治疗葡萄膜炎的药物中的用途。
解决问题的方案
这将予以如下详细描述。同时，本发明中所公开的每一说明及实施方案形式均可分别应用于本发明的其他说明及实施方案形式。换言之，本发明中所公开的各种元素的所有组合均落于本发明的范围内。并且，本发明的范围并不限于下面所描述的具体说明。
本发明提供一种用于预防或治疗葡萄膜炎的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分：
[式I]
其中在式I中，
A是
Xa及Xb各自独立地是CH或N，
L1及L2各自独立地是氢、卤素、-CF3或者-C1-3直链或支链烷基，
Q是C(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)或C(＝NH)，
Y选自：
M是C、N、O、S或S(＝O)2，其中此时，如果M是C，则l及m是1；如果M是N，则l是1且m是0；并且如果M是O、S或S(＝O)2，则l及m是0，
Ra1及Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或者被至少一个卤素取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；-C1-4直链或支链烷基，其被包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；苯基，其中所述苯基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其中所述苄基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S(＝O)2CH3；卤素；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷氧基烷基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；
其中Rc及Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；及
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其中所述-C1-6直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷氧基烷基；-CF3；卤素；或
Re及Rf各自独立地是氢或者-C1-3直链或支链烷基，
Z选自：
Pa及Pb各自独立地是
氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其中所述-C1-4直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；卤素；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
其中
是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或选自以下的环：
x、y及z各自独立地是0或1的整数，
Rg1、Rg2及Rg3各自独立地是氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-N(CH3)2；卤素；苯基；-S((＝O)2)CH3；或
选自：
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由下式Ia表示的化合物：
[式Ia]
其中
L1及L2各自独立地是氢或卤素，
Y是
Z是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基的至少一个氢可被卤素、CF3或CF2H取代。
根据本发明的具体实施方案，由上述式Ia表示的化合物是下表1中所述的化合物：
[表1]
在本发明中，由上述式I表示的化合物可以通过韩国未审查专利申请公开第2014-0128886号中所公开的方法来制备，但并不仅限于此。
在本发明中，药学可接受的盐是指在药物工业中常用的盐，例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但本发明中所涉及的盐的类型不限于所列出的那些盐。
如本文所用，术语“葡萄膜炎”是指在眼内部发生的炎症，特别是在眼的中间层(葡萄膜)中发生的炎症。更具体地，本发明的葡萄膜炎包括：前葡萄膜炎，其是葡萄膜系统前部的炎症，如虹膜的炎症(虹膜炎)以及虹膜和睫状体的炎症(睫状体炎)；中间葡萄膜炎，其是玻璃体的炎症(周边葡萄膜炎或慢性睫状体炎)；和后葡萄膜炎，其是眼晶状体后面的葡萄膜系统的部分中的炎症，诸如脉络膜的炎症(脉络膜炎)以及脉络膜和视网膜的炎症(脉络膜视网膜炎)；以及全葡萄膜炎，其是影响整个葡萄膜系统的葡萄膜炎。另外，根据本发明，葡萄膜炎包括由病毒或病菌引起的感染性葡萄膜炎以及由自身免疫性疾病引起的非感染性葡萄膜炎。
在本发明的实施方案中，鉴定了式Ia表示的化合物255、280、374、416、461、476、500、530或532在抑制诸如TNFα等之类的炎性分子的体外产生(图1)、抑制反应T细胞的增殖(图2)以及改善调节T细胞的功能(图3)方面具有优异效果。
另外，鉴定了本发明的化合物374在以下方面具有优异效果：减少诱导葡萄膜炎疾病的动物模型中的葡萄膜炎病变(图4至图6)，抑制炎性细胞的浸润(图7至图10)，抑制炎性细胞因子在脾和炎症区域中的表达(图11和图12)，以及减少视网膜和淋巴结中免疫细胞的数量(图13至图21)。
为了给药的目的，除了由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐之外，本发明的药物组合物还可包含至少一种类型的药学可接受的载体。可以使用盐水溶液、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖(dextrose)溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一种成分的组合作为药学可接受的载体，其中如果需要，还可以向药物组合物中加入其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等。并且，可以通过向本发明的药物组合物中进一步加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂以及润滑剂来将本发明的药物组合物配制成可注射的剂型(诸如水溶液剂、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。由此，本发明的组合物可以是贴剂、药液(liquid medicine)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。这些制剂可以根据每种疾病及/或成分通过本发明所属技术领域中用于制剂的常规方法来配制，或者通过Remington's Pharmaceutical Science(最新版本)，Mack PublishingCompany,Easton PA中所公开的方法来配制。
使用本发明的药物组合物的供口服给药的制剂的非限制性实例可以是片剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、水溶性混悬剂、油混悬剂、制成的散剂(prepared powder)、颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、酏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成供口服给药的制剂，可以使用诸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素、明胶等之类的粘合剂；诸如磷酸二钙等之类的赋形剂；诸如玉米淀粉、甘薯淀粉等之类的崩解剂；诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇蜡等之类的润滑剂等等；并且还可以使用甜味剂、芳香剂、糖浆等。此外，在胶囊剂的情况下，除了上述材料之外，还可以使用诸如脂肪油之类的液体载体。
使用本发明的药物组合物的肠胃外制剂的非限制性实例可以是可注射溶液剂、栓剂、供呼吸吸入的散剂、供喷雾的气雾剂、软膏剂、供敷用的散剂、油剂、乳膏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成供肠胃外给药的制剂，可以使用无菌水溶液剂、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、外用制剂等。可以使用诸如丙二醇、聚乙二醇及橄榄油之类的植物油，诸如油酸乙酯之类的可注射酯等等作为所述非水溶剂及混悬剂，例如，可以使用含有滴眼组合物的眼用溶液剂或乳剂、眼用凝胶、眼用软膏剂或含油洗剂，但不限于此。
本发明的药物组合物可以口服给药或肠胃外给药，优选肠胃外给药，例如通过滴眼给药或腹腔内给药，但不限于此。
如果根据本发明的药物组合物以滴眼组合物的形式使用，那么所述滴眼组合物可以通过将本发明的式I化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐悬浮在无菌水溶液(例如，盐水、缓冲液等)中来制备，或者通过在使用前将可溶粉末的形式的上述组合物混合在无菌水溶液中来制备。
其他添加剂可以包含在滴眼组合物中，例如，等渗剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖，如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如，透明质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如，粘多糖，如硫酸软骨素等；例如，聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯盐等)。
根据本发明的示例性实施方案，鉴定了当将式I表示的化合物滴入患有诱导葡萄膜炎疾病的小鼠的眼中时，该化合物对炎症区域和系统性炎症具有优异的抑制作用，因此显示出对葡萄膜炎的有效治疗效果。
本发明的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的日剂量可处于例如约0.1至10000mg/kg的范围内、约1至8000mg/kg的范围内、约5至6000mg/kg的范围内、或约10至4000mg/kg的范围内、优选约50至2000mg/kg的范围内，但并不仅限于此，其中这样的剂量还可以是每天给药一次或每天分成若干次给药。
本发明的药物组合物的药物有效量及有效剂量可通过用于将药物组合物配制成制剂的方法、给药方式、给药时间及/或给药途径等而多样化，并且可根据多种因素(包括欲通过给药药物组合物实现的反应的类型及程度、欲给药的个体的类型、年龄、体重、一般健康状况、疾病的症状或严重性、性别、日常饮食、排泄、同时或不同时一起用于相应个体的其他药物组合物的成分等，以及药物领域中熟知的其他类似因素)而多样化，其中本领域的技术人员可容易地确定并开出对靶向治疗有效的剂量。
在给药本发明的药物组合物的情况下，可以每天给药一次或每天分成若干次给药。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂联合给药，并且还可以与常规治疗剂按序或同时给药。考虑到上述所有因素，本发明的药物组合物可以按量给药，该量可以表现出在无任何副作用的情况下以最小量实现的最大效果，其中本发明所属技术领域中的技术人员可以容易地确定这样的量。
本发明的药物组合物甚至在单独使用时也可表现出优异的效果，但可以进一步与诸如激素治疗、药物治疗等之类的各种方法联合使用以便提高治疗效率。
本发明还提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中该方法包括将治疗有效量的由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐向有此需要的个体给药。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指有效治疗葡萄膜炎的由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的量。
在本发明的治疗方法中，由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的适宜的总日剂量可在正确的医疗决策范围内由主管医生确定，并且可处于例如约0.1至10000mg/kg的范围内、约1至8000mg/kg的范围内、约5至6000mg/kg的范围内，或约10至4000mg/kg的范围内，并且优选地，在约50至2000mg/kg的范围内的这样的剂量可以每天给药一次或每天分成若干次给药。然而，为了本发明的目的，优选地，根据多种因素(包括欲实现的反应的类型及程度，特定组合物(包括在某些情况下是否使用其他制剂)，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及日常饮食，给药时间、给药途径及组合物的分泌率，治疗周期，以及与特定组合物一起或同时使用的药物，以及药物领域中熟知的其他类似因素)来以不同的方式施用对于某一患者的特定治疗有效量。
本发明的治疗葡萄膜炎的方法不仅包括在疾病的症状表现之前处理疾病本身，而且还包括通过给药由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐来抑制或避免此类症状。在治理疾病中，某一活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的特征及严重性以及给药活性成分的途径而变化。剂量及其频率可以根据个别患者的年龄、体重及反应而变化。自然地考虑到此类因素，本领域技术人员可容易地选择合适的剂量及用法。并且，本发明的治疗葡萄膜炎的方法还可包括与由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐一起给药治疗有效剂量的有助于治疗该疾病的另外的活性剂，其中该另外的活性剂可与上述式I的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐一起表现出协同效应或加和效应。
本发明还提供由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐在制备用于治疗葡萄膜炎的药物中的用途。
用于制备药物的由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐可以与药学可接受的辅剂、稀释剂、载体等组合，并且可以与其他活性剂一起被制备成复合药剂，由此具有协同作用。
在本发明的药物组合物、治疗方法以及用途中提及的内容如果彼此不矛盾的话，则它们同等适用。
发明的有益效果
包含本发明的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的药物组合物可以表现出治疗葡萄膜炎的优异效果，使得该药物组合物可以广泛用于预防或治疗葡萄膜炎。
附图简述
图1示出了鉴定本发明的化合物对抑制TNFα分泌的效果的结果。
图2示出了鉴定本发明的化合物对抑制反应T细胞的增殖的效果的结果。
图3示出了鉴定本发明的化合物对调节调节T细胞的功能的效果的结果。
图4示出了评价实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠的视网膜上葡萄膜炎临床等级的图(*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001，通过Tukey的多重比较试验)。
图5示出了鉴定EAU小鼠的视网膜中临床变化的图片。
图6示出了对EAU小鼠的视网膜的苏木精伊红(H&E)染色结果。
图7示出了对EAU小鼠的视网膜中的CD3和B220的免疫荧光染色结果。
图8示出了对EAU小鼠的视网膜中的HDAC6和CD4的免疫荧光染色结果。
图9示出了对EAU小鼠的视网膜中的HDAC6和B220的免疫荧光染色结果。
图10示出了对EAU小鼠的视网膜中的HDAC6和α-微管蛋白的免疫荧光染色结果。
图11示出了对EAU小鼠的脾组织中的IFN-γ和IL-17A进行ELISA的结果(*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001，通过Tukey的多重比较试验)。
图12示出了对EAU小鼠的眼组织中的HDAC、IL-β、IFN-γ、IL-17和TNF-α进行实时PCR的结果(V：载剂；C：CKD4；*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001，通过Tukey的多重比较试验)。
图13示出了对EAU小鼠的视网膜组织中的IFN-γ(+)/CD4(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物通过滴眼的方式向该EAU小鼠给药。
图14示出了对EAU小鼠的视网膜组织中的IFN-γ(+)/CD4(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物腹腔内给药至该EAU小鼠。
图15示出了对EAU小鼠的淋巴结中的IFN-γ(+)/CD4(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物通过滴眼的方式向该EAU小鼠给药。
图16示出了对EAU小鼠的淋巴结中的IFN-γ(+)/CD4(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物腹腔内给药至该EAU小鼠。
图17示出了对EAU小鼠的淋巴结中的IL-1β(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物通过滴眼的方式向该EAU小鼠给药。
图18示出了对EAU小鼠的视网膜组织中的IL-1β(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物通过滴眼的方式向该EAU小鼠给药。
图19示出了对EAU小鼠的淋巴结中的CD11b(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物腹腔内给药至该EAU小鼠。
图20示出了对EAU小鼠的淋巴结中的CD19(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物腹腔内给药至该EAU小鼠。
图21示出了对EAU小鼠的淋巴结中的F4/80(+)免疫细胞进行FACS的结果，本发明的化合物腹腔内给药至该EAU小鼠。
发明方式
以下，将根据制备例及实施方案来更详细地描述本发明。然而，这些制备例及实施方案仅用于例示本发明的目的，因此本发明并不仅限于此。
通过韩国未审查专利申请公开第2014-0128886号中所述的方法来制备本发明的化合物255、280、374、416、461、476、500、530或532，并且在下文描述具体的制备例。每一制备例中的新命名的分子式仅在对应的制备例中被提及，并且在至少两个制备例中提及的分子式在每一制备例中独立地使用。
制备例1.化合物255{N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，3.09mmol)溶解于乙腈(50ml)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)以及吗啉(0.40mL，4.64mmol)。之后，将所得混合物的温度缓慢升高至80℃，然后在该温度下搅拌该所得混合物三小时。将温度冷却至室温，然后向所得混合物中进一步加入二甲基甲酰胺(50ml)，然后再次将温度升高至80℃，随后在该温度下搅拌该所得混合物五小时。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层三次，然后通过硫酸钠进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈透明油状物形式的标题化合物(0.45g，33.6％)。
[步骤2]N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.05g，0.12mmol)溶解于甲醇(2ml)中，然后向其中缓慢加入盐酸羟胺(0.040g，0.58mmol)。之后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.065g，1.15mmol)并在室温下搅拌十分钟，然后向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，0.14mL，2.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一天，之后减压浓缩有机溶剂，然后通过加入2N盐酸进行中和。然后，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层三次，随后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤。之后，减压浓缩滤液，随后通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化浓缩物，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.036g，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.63(d,2H,J＝7.8Hz)，7.27-7.20(m,4H)，7.13(t,1H,J＝7.8Hz)，6.96(d,1H,J＝7.1Hz)，4.83(s,2H)，3.49(brs,4H)，3.23(brs,4H)；MS(ESI)m/z436(M++H)。
制备例2.化合物280{N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将吡啶-2-胺(0.2g，2.13mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后向其中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.35g，2.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，之后向其中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.13mmol)以及乙酸(0.12mL，2.13mmol)，然后在室温下搅拌五小时。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-30％)纯化浓缩物，从而获得呈透明油状物形式的标题化合物(0.10g，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H,J＝5.8Hz)，8.06(d,2H,J＝8.4Hz)，7.66(t,1H,J＝7.8Hz)，7.44(d,2H,J＝8.0Hz)，6.76(t,1H,J＝6.7Hz)，6.58(d,1H,J＝8.6Hz)，4.67(d,2H,J＝6.0Hz)，3.92(s,3H)。
[步骤2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.040g，0.16mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(0.046g，0.33mmol)。之后，向所得混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.037g，0.18mmol)，然后将所得混合物的温度缓慢升高至50℃，随后在该温度下搅拌该所得混合物两天。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈黄色油状物形式的标题化合物(0.048g，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.48(m,1H)，8.24(dd,2H,J＝7.0,2.2Hz)，8.17(dd,2H,J＝7.2,2.0Hz)，8.00(d,2H,J＝8.4Hz)，7.78(t,1H,J＝3.8Hz)，7.44(d,2H,J＝8.0Hz)，6.91(dd,2H,J＝7.3,2.1Hz)，5.39(brs,2H)，3.92(s,3H)；MS(ESI)m/z 408(M++H)。
[步骤3]4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.040g，0.098mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(0.040g，0.30mmol)以及吗啉(0.013mL，0.15mmol)。之后，将所得混合物的温度缓慢升高至80℃，然后在该温度下搅拌该所得混合物三小时。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤所得混合物三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈浅黄色固体形式的标题化合物(0.022g，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.35(m,1H)，7.95(d,2H,J＝8.4Hz)，7.60-7.58(m,1H)，7.47(d,2H,J＝8.4Hz)，6.94-6.89(m,2H)，5.13(s,2H)，3.89(s,3H)，3.53-3.51(m,4H)，3.31-3.29(m,4H)。
[步骤4]N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.022g，0.062mmol)溶解于MeOH(2ml)中，然后向其中缓慢加入盐酸羟胺(0.022g，0.31mmol)。之后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.035g，0.62mmol)，然后在室温下搅拌十分钟，随后向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，0.082mL，1.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一天，之后减压浓缩有机溶剂，然后通过加入2N HCl进行中和，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，随后通过无水硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.007g，32％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.32(d,1H,J＝3.6Hz)，7.72(t,1H,J＝6.6Hz)，7.67(d,2H,J＝8.2Hz)，7.48(d,2H,J＝8.2Hz)，7.08-7.01(m,2H)，5.08(s,2H)，3.52(t,4H,J＝4.8Hz)，3.29(t,4H,J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 357(M++H)。
制备例3.化合物374(CKD4){N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将3-(三氟甲基)苯胺(0.30g，1.84mmol)以及碳酸钾(0.76g，5.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，然后向其中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.42g，1.84mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸镁进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.37g，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,2H,J＝8.3Hz)，7.49(d,2H,J＝8.3Hz)，7.24(t,1H,J＝7.9Hz)，6.88-6.78(m,4H)，4.42(d,2H,J＝6.1Hz)，3.83(s,3H)，MS(ESI)m/z 310(M++H)。
[步骤2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.26g，0.82mmol)以及氯甲酸4-硝基苯酯(0.33g,1.65mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后向其中加入碳酸钾(0.34g，2.47mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.35g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,2H,J＝10.2Hz)，8.01(d,2H,J＝7.8Hz)，7.56-7.46(m,3H)，7.35(d,3H,J＝8.0Hz)，7.26(d,2H,J＝8.1Hz)，5.01(bs,2H)，3.90(s,3H)。
[步骤3]4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.29g，0.60mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.25g，1.81mmol)以及吗啉(0.05mL，0.60mmol)。使所得混合物在60℃下反应两天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.15g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,2H,J＝8.2Hz)，7.43-7.32(m,5H)，7.20(d,1H,J＝8.0Hz)，4.94(s,2H)，3.90(s,3H)，3.50(t,4H,J＝4.8Hz)，3.25(t,4H,J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 423(M++H)。
[步骤4]N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.36mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后向其中加入羟胺水溶液(50重量％，1mL)以及氢氧化钾(0.10g，1.81mmol)，随后搅拌过夜。在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体产物，对其进行过滤并干燥，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.082g，54％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ11.14(brs,1H)，8.99(brs,1H)，7.85(d,2H,J＝8.0Hz)，7.66-7.27(m,6H)，4.94(s,2H)，3.41(s,2H)，3.15(s,2H)。MS(ESI)m/z 424(M++H)。
制备例4.化合物416{N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(2,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((2,4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.50g，1.13mmol)以及1-甲基哌嗪(0.126mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加热并在60℃下搅拌两天。在减压下除去二甲基甲酰胺，然后将水倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化残余物，并进行浓缩，从而获得呈黄色油状物形式的标题化合物(0.46g，101％)。
[步骤2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的合成
将4-((N-(2,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.545mmol)溶解于甲醇(20mL)中，然后向其中加入盐酸羟胺(0.189g，2.73mmol)以及氢氧化钾(0.306g，5.45mmol)并搅拌，然后向其中逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.701mL，10.9mmol)，随后在室温下搅拌三小时。在反应完成后，在减压下除去甲醇，然后将水倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。之后，将所得浓缩物溶解于二氯甲烷中，然后向其中加入己烷，随后沉淀出固体，过滤并干燥，从而获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.154g，70％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.65(d,2H,J＝8.2Hz)，7.40(d,2H,J＝8.2Hz)，7.26-7.25(m,1H)，7.04-6.96(m,2H)，4.79(s,2H)，3.25-3.23(m,4H)，2.24-2.21(m,7H)；MS(ESI)m/z 405.1(M++H)。
制备例5.化合物461{4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，0.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.30g，2.19mmol)以及1-乙基哌嗪(0.09mL,0.73mmol)。使所得混合物在60℃下反应一天，然后用乙酸乙酯稀释，随后用饱和氯化铵溶液洗涤。通过无水硫酸镁对所得混合物进行干燥，并过滤，然后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.15g，46％)。
[步骤2]4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
将4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.33mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后向其中加入羟胺(50重量％水溶液，0.20mL)以及氢氧化钾(0.09g，1.67mmol)，随后搅拌过夜。
在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸镁对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体，对其进行过滤并干燥，从而获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.09g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H)，7.65(d,2H,J＝8.2Hz)，7.51(t,1H,J＝7.9Hz)，7.41-7.36(m,5H)，4.92(s,2H),3.17-3.14(m,4H)，2.25,2.22(ABq,2H,J＝12.4,7.2Hz)，2.18-2.15(m,4H)，0.92(t,3H,J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 451.1(M++H)。
制备例6.化合物476{3,3-二氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3，3-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.24g，0.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.21g，1.52mmol)以及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.13g，1.10mmol)。使所得混合物在60℃下反应两天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.14g，63％)。
[步骤2]3,3-二氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
将4-((3,3-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.14g，0.32mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后向其中加入羟胺水溶液(50重量％，0.2mL)以及氢氧化钾(0.09g，1.60mmol)，随后搅拌过夜。在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体产物，对其进行过滤并干燥，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.072g，52％)。
制备例7.化合物500{N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(1.25g，3.25mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在0℃下向其中加入二乙氨基三氟化硫(DAST，0.424mL，3.58mmol)，然后在同一温度下搅拌一小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-50％)纯化残余物，并进行浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.617g，49％)。
[步骤2]N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.259mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在室温下向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，1.11mL，18.1mmol)。然后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.145g，2.59mmol)，并在同一温度下搅拌30分钟。之后，在减压下从所得反应混合物除去溶剂，然后向所得浓缩物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。向所得浓缩物中加入二氯甲烷(5mL)以及己烷(30mL)并搅拌，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.089g，89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(brs,1H)，8.98(brs,1H)，7.64(d,2H,J＝8.3Hz)，7.36-7.32(m,3H)，7.20(s,1H)，7.15(d,1H,J＝7.5Hz)，7.09(d,1H,J＝7.4Hz)，5.36(d,2H,J＝47.5Hz)，4.87(s,2H)，3.39(t,4H,J＝4.6Hz)，3.13(t,4H,J＝4.6Hz)。MS(ESI)m/z 388(M++H)。
制备例8.化合物530{N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.47g，8.99mmol)溶解于甲醇(50mL)中，然后向其中加入3-氟苯胺(1.0g，8.99mmol)。使所得混合物在室温下反应三小时，然后向其中加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(0.56g，8.99mmol)以及乙酸(1.03mL，17.99mmol)。使反应物在室温下反应一天，之后将反应物溶剂放置在减压下并除去，然后向其中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。通过无水硫酸镁对有机层进行脱水，然后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得标题化合物(1.84g，79％)。
[步骤2]4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.7g，10.4mmol)以及氯甲酸4-硝基苯酯(4.20g，20.8mmol)溶解于乙腈(100mL)中，然后向其中加入碳酸钾(4.32g，31.2mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得呈无色油状物形式的标题化合物(2.65g，60％)。
[步骤3]4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.31g，2.24mmol)以及吗啉(0.13mL，1.49mmol)。使所得混合物在60℃下反应一天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.13g，45％)。
[步骤4]N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，0.290mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在室温下向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，1.19mL，19.4mmol)。然后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)，并在同一温度下搅拌16小时。之后，在减压下从所得反应混合物除去溶剂，然后向所得浓缩物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.062g，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(brs,1H)，8.99(brs,1H)，7.65(d,2H,J＝7.0Hz)，7.38-7.30(m,3H)，7.05-6.85(m,3H)，4.89(s,1H)，3.44-3.42(m,4H)，3.18-3.15(m,4H)，2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 374(M++H)。
制备例9.化合物532{N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈的合成
将3-(三氟甲基)苯胺(0.998mL,8.068mmol)溶解于乙腈(60mL)中，然后在室温下向其中加入4-(溴甲基)-3-氟苄腈(2.072g，9.682mmol)以及DIPEA(2.143mL，12.102mmol)，随后在同一温度下搅拌一天。之后，向所得反应混合物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，然后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5-20％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈黄色液体形式的标题化合物(2.380g，64.4％)。
[步骤2]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸的合成
将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈(2.310g，7.850mmol)与氢氧化锂(3.294g，78.505mmol)在甲醇(40mL)/H2O(20mL)中混合，然后在回流下加热所得反应混合物16小时，然后冷却至室温，随后减压浓缩所得反应混合物。向所得混合物中加入2M盐酸水溶液以达到pH＝1，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(1.700g，69.1％)。
[步骤3]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在室温下将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸(1.700g，5.427mmol)、甲醇(4.402mL，108.540mmol)、EDC(2.081g，10.854mmol)、HOBt(1.467g，10.854mmol)以及DIPEA(2.883mL，16.281mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液16小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(1.500g，84.5％)。
[步骤4]3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在室温下将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，4.583mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.848g，9.167mmol)以及碳酸钾(1.900g，13.750mmol)溶解于乙腈(80mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液16小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.927g，41.1％)。
[步骤5]3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在60℃下将3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.129g，0.262mmol)、吗啉(0.046mL，0.524mmol)以及碳酸钾(0.109g，0.786mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液两天，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.094g，81.5％)。
[步骤6]N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.094g，0.213mmol)以及羟胺(50.0重量％水溶液，0.071g，2.134mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后在室温下向其中加入氢氧化钾(0.060g，1.067mmol)，然后在同一温度下搅拌两小时，随后减压浓缩所得反应混合物。将乙醚(10mL)加入所得浓缩物中并搅拌，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈亮黄色固体形式的化合物532(0.068g，72.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H)，9.13(brs,1H)，7.57-7.42(m,7H)，4.94(s,2H)，3.44-3.34(m,4H)，3.18-3.12(m,4H)；MS(ESI)m/z 442.1(M++H)。
实施例1.鉴定对免疫细胞系中的TNFα分泌的抑制效果(体外)
为了鉴定本发明化合物在免疫应答中对抑制TNFα分泌的功效，通过酶免疫分析(ELISA)对TNFα产生的抑制(其是通过在LPS刺激的人单核细胞系(THP-1)中用本发明的化合物374、461、500、530以及532进行处理而实现的)进行定量。
具体而言，在包含10％FBS的RPMI-1640培养基中培养THP-1细胞系(ATCC)。以每孔1X 105个细胞的比率将细胞系分配到24孔板中，然后用100ng/mL PMA(12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(phorbol 12-myristate 13-acetate))处理24小时，随后分化成巨噬细胞。然后，将培养基替换成新的培养基，然后用待测药物处理24小时，随后用10ng/mL LPS(E.Coli，O55:B5)再次处理四小时以用于刺激。之后，采集上清液并将其用于根据制造商所提供的方案通过人TNFα即时ELISA试剂盒(Human TNFαInstant ELISA kit，eBioscience，BMS223INST)测定从细胞分泌出的TNFα的量。
结果证明，与对照组相比，在所有实验组中TNFα分泌的水平降低，其中通过LPS引起炎症反应。在图1中，表示为SM374、SM461、SM500、SM530以及SM532的化合物分别是化合物374、461、500、530以及532。具体而言，在化合物374、461以及500的情况下，TNFα分泌水平显著地降低到不会通过100nM及300nM这两种浓度的LPS引起炎症反应的水平。而且，如果在化合物530及532中将化合物处理浓度从100nM提高到300nM，则TNFα分泌水平显著降低(图1)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物非常有效地抑制在葡萄膜炎中典型升高的TNFα(即炎症反应因子)的分泌，因此有效地抑制葡萄膜炎中所引起的炎症反应。
实施例2.鉴定对反应T细胞增殖的抑制效果(体外)
为了鉴定本发明化合物在免疫应答中对抑制反应T细胞增殖的功效，将本发明的化合物255、280、374、416以及476与LPS刺激的人单核细胞系(THP-1)中的反应T细胞及调节T细胞一起培养，然后测定调节T细胞的抑制功效。
具体而言，从Central Lab Animal Inc.提供六周龄C57BL6雄性小鼠，然后使其适应环境一周，随后将其用于实验中。将脾从小鼠分离，然后用胶原酶D(Roche，11088866001)处理，使得从其中分离出脾细胞。根据制造商所提供的方案通过CD4+CD25+调节T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，130-091-041)分离Treg(CD4+CD25-)与Teff(CD4+CD25+)。通过
670(Cell proliferation Dye
670，eBioscience)在37℃下培养Teff细胞十分钟，使得细胞膜被染色。将Teff及Treg以2:1的比率分配到96孔板中，然后通过抗CD3ε及抗CD28 mAb磁珠(T细胞激活/扩增试剂盒，Miltenyi Biotec，130-093627)激活T细胞三天，从而进行Treg抑制分析。同时处理待测药物三天，在此期间进行分析。测定Teff细胞膜上标记的
670的分配量，从而相应地评估T细胞的增殖程度。通过流式细胞仪(FACS LSRFortessa，BD bioscience)测定
670-稀释图线。通过下面的公式计算对T细胞增殖的抑制能力。
结果证明，在所有实验组中反应T细胞的增殖均被抑制。在图2中，表示为SM255、SM280、SM374、SM416、SM476的化合物分别是化合物255、280、374、416、476。实验中所使用的本发明的化合物当以200nM处理时表现出超过最大值两倍的反应T细胞增殖的抑制率，并且当以500nM处理时还表现出达到最大值四倍的抑制T细胞增殖的显著效果(图2)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物有效抑制在葡萄膜炎中被过度激活的反应T细胞的分化。
实施例3.鉴定调节T细胞功能的调节效果(体外)
为了鉴定本发明的化合物是否在免疫应答中调节调节T细胞的功能，处理化合物255、280、374、416以及476，然后通过流式细胞计量术测定调节T细胞中的免疫检查点受体CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白质4)的表达水平。
具体而言，从Central Lab Animal Inc.提供六周龄C57BL6雄性小鼠，然后使其适应环境一周，随后将其用于实验中。将脾从小鼠分离，然后用胶原酶D(Roche，11088866001)处理，使得从其中分离出脾细胞。通过CD4+CD25+调节T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，130-091-041)分离CD4+CD25-T细胞，然后用抗CD3ε/抗CD28 mAb小珠(T细胞激活/扩增试剂盒，Miltenyi Biotec，130-093627)以及小鼠重组体TGF-β2处理CD4+CD25-T细胞(以5x 105细胞/孔的比率)六天，从而使它们分化成iTreg。同时处理待测药物六天，在此期间细胞分化成iTreg。之后，在4℃下通过抗CD4/抗CD25 mAb(eBioscience，25-0042-82，17-0251-82)孵育细胞20分钟，然后进行标记。对于胞质内染色，通过固定/透化缓冲液(eBioscience，00-5523-00)进行透化，然后通过抗FOXP3-Alexafluor488(eBioscience，53-5773-82)以及抗CTLA4-PE(eBioscience，12-1522-82)进行标记，随后通过FACS LSR Fortessa(BDbioscience)进行流式细胞计量术。
结果鉴定了，在用本发明的化合物处理之后提高了T细胞中的CTLA4表达的水平。在图3中，表示为SM255、SM280、SM374、SM416、SM476的化合物分别是化合物255、280、374、416、476。具体而言，在化合物255、374以及476的情况下，证明在浓度为500nM或更大时40％或更多的T细胞中的CTLA4表达得到提高。化合物255在以1000nM进行处理时表现出严重的细胞毒性，从而不进行数据分析(图3)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物提高调节T细胞的功能，从而可以有效地调节葡萄膜炎中所引起的反应T细胞的过度活性。
制备例10.诱导实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的动物模型的建立
诱导实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的动物模型可以被视为葡萄膜炎的临床模型。作为所述EAU动物，使用用光受体间类视黄醇结合蛋白(IRBP)免疫的小鼠。
具体地，使用23G针分别向6周到8周龄的C57BL/6小鼠(疾病状态：严重)经由小鼠足垫的两侧注射0.1ml的混合物，其中该混合物是通过将250μg的IRBP人肽(651-670)和250μg的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)与完全弗氏佐剂(CFA)以1:1的比例组合来配制的。在同一天(第0天)和两天后(第2天)，对小鼠腹腔内给药注射0.5μg/0.2ml的百日咳毒素(PTX)作为佐剂。根据是否施用了本发明的化合物(CKD4)及其给药方式(滴眼给药或腹腔内(i.p.)给药)，将所述小鼠分为下表2中所示的组。
[表2]
从第11天起，给药本发明的化合物(CKD4)的组每天两次通过滴眼的方式给药0.3％的溶于水相部分中的CKD4化合物(滴眼给药组)，或者每天一次腹腔内给药10或30mg/kg(i.p.给药组)。在第21天，进行临床分级，然后将小鼠处死，再从其取出眼球和靶器官，以便进行后续实验。
实施例4.鉴定对EAU小鼠的临床分级的改善作用
在第21天，在用眼底镜相机对小鼠的视神经周围拍照后，观察葡萄膜炎的临床指标。葡萄膜炎的严重程度分为0级(正常)、0.5级(非常轻)、1级(轻度)、2级(中度)、3级(严重)或4级(非常严重)，如文献(Rodent Immunology Model Book；第22章；图2)中所述。
根据结果鉴定了EAU组中的临床等级上升到接近2级，但是EAU+CKD4组(滴眼给药组)中的临床等级显著地改善到0.5级或更低(图4和图5)。所述实验结果证明，通过滴眼的方式给药本发明化合物在治疗葡萄膜炎中有效。
实施例5.鉴定对EAU小鼠的组织病理学病变的改善作用
为了观察到葡萄膜炎发生时的炎症程度，将在第21天从小鼠取出的眼球制成石蜡块，然后以常规方式对该石蜡块进行苏木精伊红(H&E)染色。
根据结果，在EAU组的视网膜组织中观察到了炎性细胞的厚的浸润、肉芽肿性病变以及诸如水肿和皱纹的炎性病变，但是，也鉴定了在EAU+CKD4组(滴眼给药组)中这种炎性病变显著减少(图6)。所述实验结果证明，通过滴眼的方式来给药本发明化合物有效地消除了发生葡萄膜炎的眼球的炎症。
实施例6.鉴定对EAU小鼠中免疫标记物的免疫荧光染色结果
为了观察在葡萄膜炎发生时免疫细胞是否浸润到炎性区域中，对实施例2中制备的石蜡块进行免疫荧光染色，靶向CD3、CD4、B220(Abcam)、HDAC6(细胞信号传导)和Aceα-微管蛋白(Sigma)，然后通过共聚焦显微镜(LSM780，Zeiss)拍摄其照片。
根据结果鉴定了CD3(+)细胞(其是T细胞标记物)在EAU组中大大增加，但在EAU+CKD4组(滴眼给药组)中显著降低至与正常小鼠相似的水平(图7)。另一方面，发现B220(其是B细胞标记物)在EAU组中也显示出阳性的迹象，但是在EAU+CKD4组(滴眼给药组)中没有显示出明显的变化(图7)。
另外，HDAC6显示出与CD4的高度一致。鉴定了在EAU组中CD4(+)免疫细胞向视网膜组织的浸润增加，但在EAU+CKD4组(滴眼给药组)中则明显减少并且仅保留在视网膜下方(图8)。同时，观察到B220和α-微管蛋白的免疫荧光染色结果与HDAC6完全不同的模式(图9和图10)。
上述实验结果证明，通过滴眼的方式给药本发明化合物有效地抑制了免疫细胞向葡萄膜炎的炎性区域的浸润。
实施例7.通过酶联免疫吸附测定(ELISA)鉴定EAU小鼠中炎性细胞因子水平的降低
为了获得脾单核细胞(MNC)，通过细胞过滤器压碎EAU小鼠脾，然后通过HISTOPAQUE 1083获得MNC。在不添加胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中，以200μl/孔将5×105的MNC接种到平底微量滴定板(96孔)中。每个孔用浓度为30μg/ml的IRBP肽刺激，并在37℃，5％CO2下反应72小时。之后，获得上清液并使用IFN-γ，IL-17(Biolegend)ELISA组合进行分析。
根据结果鉴定了与正常小鼠相比，EAU组中INF-γ和IL-17A的水平均大大增加，但是EAU+CKD4组(滴眼给药组)中该INF-γ和IL-17A的水平却显著降低(图11)。所述实验结果证明，通过滴眼的方式来给药本发明化合物有效地降低了葡萄膜炎中全身炎性细胞因子的水平。
实施例8.通过实时PCR鉴定EAU小鼠中炎性细胞因子水平的降低
为了进行实时PCR，首先从已经从EAU小鼠取出的眼球中分离出视网膜，然后将其细胞溶解在Trizol试剂中。然后，通过使用PrimeScript RT Master(TAKARA)合成RNA样品的cDNA。之后，使用SYBR Premix Ex Tap(TAKARA)和每个基因(IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-17、HDAC6)的特异性引物，用StepOnePlusReal-Time PCR System(Applied Biosystems)进行实时PCR。实验中使用的引物的碱基序列如下(表3)。
[表3]
根据结果鉴定了，EAU组中HDAC6值增加，炎性因子IL-1β、INF-γ、IL-17和TNF-α的水平也明显增加。然而，在EAU+CKD4组中，鉴定了HDAC6和所述炎性因子的表达水平在滴眼给药组和i.p.给药组中均显著降低并恢复到正常小鼠的水平(图12)。所述实验结果证明，通过滴眼的方式给药本发明化合物有效地降低了葡萄膜炎的炎性区域中炎性细胞因子的水平。
实施例9.通过流式细胞仪(FACS)在EAU小鼠中观察免疫细胞的变化
通过流式细胞仪(荧光激活细胞分选仪，FACS)，在视网膜或引流淋巴结中鉴定了葡萄膜炎发生时细胞因子的表达和免疫细胞浸润的变化。
具体地，将视网膜或引流淋巴结组织制成单个细胞，然后将细胞表面标记物CD4、CD19、CD45、CD11b、F4/80(Biolegend)等染色，之后再通过固定细胞并进行透化，对细胞内标记物IFN-γ、IL-17和IL-1β(Biolegend)进行染色。然后，通过流式细胞仪(Flowcytometry，Canto II)鉴定每种标记物的表达模式。
根据结果鉴定了，在EAU组中，小鼠视网膜组织中INF-γ(+)/CD4(+)细胞的数量增加，但是在EAU+CKD4组的情况下，该数量在滴眼给药组(图13)和i.p.给药组(图14；对应于10和30mg/kg)中显著减少(图13和图14)。同样地，鉴定了在EAU组中，小鼠淋巴结组织中INF-γ(+)/CD4(+)细胞的数量也增加，但是在EAU+CKD4组的情况下，所述细胞的数量在滴眼给药组(图15)和i.p.给药组(图16)中均显著减少(图15和图16)。
另一方面，鉴定了在EAU组中，小鼠视网膜和淋巴结组织中IL-1β(+)细胞的数量均大大增加，但是在EAU+CKD4给药组的情况下，该数量在滴眼给药组中显著减少(图17和图18)。还鉴定了在EAU组中，小鼠淋巴结中CD11b(+)、CD19(+)和F4/80(+)细胞的每种的数量大大增加，但在EAU+CKD4给药组(i.p.给药组)中减少(图19至图21)。
上述实验结果证明，本发明的化合物实现对葡萄膜炎的优异的免疫抑制效果，使得其可以作为葡萄膜炎的有效治疗剂。
尽管已经在上文详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，这些详细描述仅用于例示优选的示例性实施方案，而并不解释为对本发明范围的限定。因此，应当理解，本发明的实际范围是由随附权利要求书及其等同物限定。
<110> 株式会社 钟根堂
<120> 用于预防或治疗葡萄膜炎的组合物
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Claims (10)
1.用于预防或治疗葡萄膜炎的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分；
[式I]
其中
A是
Xa及Xb各自独立地是CH或N，
L1及L2各自独立地是氢、卤素、-CF3或者-C1-3直链或支链烷基，
Q是C(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)或C(＝NH)，
Y选自：
M是C、N、O、S或S(＝O)2，其中此时，如果M是C，则l及m是1；如果M是N，则l是1且m是0；并且如果M是O、S或S(＝O)2，则l及m是0，
Ra1及Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或者被至少一个卤素取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；-C1-4直链或支链烷基，其被包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；苯基，其中所述苯基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其中所述苄基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S(＝O)2CH3；卤素；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷氧基烷基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；
其中Rc及Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；及
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其中所述-C1-6直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷氧基烷基；-CF3；卤素；或
Re及Rf各自独立地是氢或者-C1-3直链或支链烷基，
Z选自：
Pa及Pb各自独立地是
氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其中所述-C1-4直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；卤素；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
其中
是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或选自以下的环：
x、y及z各自独立地是0或1的整数，
Rg1、Rg2及Rg3各自独立地是氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-N(CH3)2；卤素；苯基；-S((＝O)2)CH3；或选自：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中由上文所述式I表示的所述化合物是由下式Ia表示的化合物：
[式Ia]
其中
L1及L2各自独立地是氢或卤素，
Y是
Z是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基的至少一个氢可被卤素、CF3或CF2H取代。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中由上文所述式Ia表示的所述化合物是下表中所述的化合物：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述葡萄膜炎是感染性葡萄膜炎或非感染性葡萄膜炎。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物肠胃外给药。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过滴眼给药。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物腹腔内给药。
9.治疗葡萄膜炎的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐在制备用于治疗葡萄膜炎的药物中的用途。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050159470A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20120121502A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-17 | Acetylon Pharmaceuticals | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
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Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US792347A (en) * | 1904-09-19 | 1905-06-13 | Alonzo H Pence | Horse-detacher. |
| ATE271049T1 (de) * | 1999-11-10 | 2004-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fünfgliedrige n-heterocyclen mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung |
| OA12771A (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-04 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase. |
| CA2504460A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Peter G. Klimko | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of ocular neovascular or edematous disorders and diseases |
| US7923471B2 (en) * | 2004-05-14 | 2011-04-12 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders and uveitis |
| WO2007039322A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-04-12 | Bioxell Spa | Use of vitamin d3 compounds for the treatment of uveitis |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050159470A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20120121502A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-17 | Acetylon Pharmaceuticals | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| CN103429079A (zh) * | 2011-01-24 | 2013-12-04 | Chdi基金会股份有限公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其组合物和使用方法 |
| CN105358556A (zh) * | 2013-04-29 | 2016-02-24 | 株式会社钟根堂 | 用于选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的新型化合物以及包含其的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SIJIE FANG ET AL: "Vorinostat Modulates the Imbalance of T Cell Subsets, Suppresses Macrophage Activity, and Ameliorates Experimental Autoimmune Uveoretinitis", 《NEUROMOL MED》 * |
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