CN111372589A - 用于预防或治疗狼疮的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗狼疮的药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分，并且本发明还涉及一种使用该化合物的治疗方法以及该化合物在制备用于治疗狼疮的药物中的用途。本发明的药物组合物显示出预防或治疗狼疮的优异效果。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种用于预防或治疗狼疮的药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分，并且本发明还涉及一种使用该化合物的治疗方法以及该化合物在制备用于治疗狼疮的药物中的用途。
【背景技术】
狼疮是与攻击结缔组织的抗体有关的自身免疫疾病，其中它还与抗核抗体(即，循环免疫复合物)的产生以及补体系统的激活相关联。该疾病是系统性的，使得它可以出现在所有的器官系统中并且还会导致严重的组织损伤。患有狼疮的患者还可能产生具有抗DNA、抗Ro以及抗血小板特异性的自身抗体，并引起诸如肾小球性肾炎、关节炎、浆膜炎、新生儿完全性心脏阻滞或血液异常之类的疾病的出现。
如果不进行治疗，狼疮可变为致命的，因为它开始攻击皮肤及关节并且发展到甚至攻击内脏器官，例如肺、心脏及肾，其中肾病是最受关注的。肾损伤通过尿中的蛋白尿的量来测定，其是与狼疮的致病性相关联的急性损伤部位之一，并占狼疮疾病的死亡率及发病率的50％或更多。
目前，还没有用于狼疮患者的绝对可靠的疗法。从实际观点考虑，医生一般使用许多免疫抑制剂，例如高剂量皮质甾体、泼尼松、硫唑嘌呤或环磷酰胺，其中存在的问题在于，大量此类药物对治疗中的患者具有潜在的有害副作用。
现有技术参考文献
专利文献
韩国专利申请公开第2014-0128886号
【发明内容】
【技术问题】
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗狼疮的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一目的是提供一种治疗狼疮的方法，其中所述方法包括给药治疗有效量的所述化合物。
本发明的另一目的是提供所述化合物在制备用于治疗狼疮的药物中的用途。
【技术方案】
这将予以如下详细描述。同时，本发明中所公开的每一说明及实施方案形式均可分别应用于本发明的其他说明及实施方案形式。换言之，本发明中所公开的各种元素的所有组合均落于本发明的范围内。并且，本发明的范围并不限于下面所描述的具体说明。
本发明提供一种用于预防或治疗狼疮的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分：
[式I]
其中
A是
Xa及Xb各自独立地是CH或N，
L1及L2各自独立地是氢、卤素、-CF3或者-C1-3直链或支链烷基，
Q是C(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)或C(＝NH)，
Y选自：
M是C、N、O、S或S(＝O)2，其中此时，如果M是C，则l及m是1；如果M是N，则l是1且m是0；并且如果M是O、S或S(＝O)2，则l及m是0，
Ra1及Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或者被至少一个卤素取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；-C1-4直链或支链烷基，其被包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；苯基，其中所述苯基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其中所述苄基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S(＝O)2CH3；卤素；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷氧基烷基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；
其中Rc及Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；及
或
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其中所述-C1-6直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷氧基烷基；-CF3；卤素；或
Re及Rf各自独立地是氢或者-C1-3直链或支链烷基，
Z选自：
Pa及Pb各自独立地是
氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其中所述-C1-4直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；卤素；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
其中
是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或选自以下的环：
x、y及z各自独立地是0或1的整数，
Rg1、Rg2及Rg3各自独立地是氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-N(CH3)2；卤素；苯基；-S((＝O)2)CH3；或选自：
根据本发明的由式I表示的化合物可以是由下式Ia表示的化合物：
[式Ia]
其中
L1及L2各自独立地是氢或卤素，
Y是
Z是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基的至少一个氢可被卤素、CF3或CF2H取代。
根据本发明的具体实施方案，由上述式Ia表示的化合物是下表中所述的化合物：
【表1】
在本发明中，由上述式I表示的化合物可以通过韩国未审查专利申请公开第2014-0128886号中所公开的方法来制备，但并不仅限于此。
在本发明中，药学可接受的盐是指在药物工业中常用的盐，例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但本发明中所涉及的盐的类型不限于所列出的那些盐。
如本文中所用，术语“狼疮”是与攻击结缔组织的抗体有关的自身免疫疾病，其中它包括慢性炎性自身免疫疾病，该慢性炎性自身免疫疾病的特征在于存在自身抗体、疹、口腔溃疡、浆膜炎、神经障碍、低血细胞计数、关节疼痛以及肿胀。除非另外注明，否则本发明中的术语“狼疮”具有在本发明所属技术领域中所使用的常规意义。在本发明中，狼疮包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性狼疮(systemic lupus)、盘状狼疮、药物性狼疮、新生儿狼疮等，但可进一步以非限制性方式包括各种其他类型的狼疮。并且，狼疮可引起诸如狼疮肾炎或肾小球性肾炎之类的慢性肾炎。
在本发明中，术语“系统性红斑狼疮(SLE)”具有在本发明所属技术领域中所使用的常规意义。SLE是多源自身免疫疾病，其中出现包括抗双链DNA抗体的抗核抗体，并且产生抗原-抗体免疫复合物并沉积在小血管中，由此可能会在各种器官(包括皮肤或肾的基膜)中引起炎症及损伤。
在本发明的实施方案中，鉴定了式Ia表示的化合物255、280、374、416、461、476、500、530或532在抑制诸如TNFα等之类的炎性分子的体外产生(图1)、抑制反应T细胞的增殖(图2)以及改善调节T细胞的功能(图3)方面具有优异效果。
并且，鉴定了本发明的化合物374提高了SLE疾病小鼠的存活率(图5)，降低了蛋白尿的发病率(图6)、抗双链DNA抗体的浓度(图8)以及肾中的IgG及C3浸润的水平(图12)，降低了血清细胞因子中的IL-10、IL-12、IL-15、IL-17A、TNFα以及IL-22的水平(图13)，降低了CXCL10及CCL2的水平(图14)，提高了TGF-β的水平(图13)，并且降低了CD4-CD8-双阴性T细胞的比率、CD4+CD8-细胞水平与CD4-CD8+细胞水平的比率(图15)、CD4+T-bet+/CD4+GATA3+的比率(图16)、CD4+CD25+细胞水平与CD4+细胞水平的比率(图17)以及CD138+细胞水平(图19)。
为了给药的目的，除了由上述式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐之外，本发明的药物组合物还可包含至少一种类型的药学可接受的载体。可以使用盐水溶液、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖(dextrose)溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一种成分的组合作为药学可接受的载体，其中如果需要，还可以向药物组合物中加入其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等。并且，可以通过向本发明的药物组合物中进一步加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂以及润滑剂来将本发明的药物组合物配制成可注射的剂型(诸如水溶液剂、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。由此，本发明的组合物可以是贴剂、药液(liquid medicine)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。这些制剂可以根据每种疾病及/或成分通过本发明所属技术领域中用于制剂的常规方法来配制，或者通过Remington's Pharmaceutical Science(最新版本)，Mack PublishingCompany,Easton PA中所公开的方法来配制。
使用本发明的药物组合物的供口服给药的制剂的非限制性实例可以是片剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、水溶性混悬剂、油混悬剂、制成的散剂(prepared powder)、颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、酏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成供口服给药的制剂，可以使用诸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素、明胶等之类的粘合剂；诸如磷酸二钙等之类的赋形剂；诸如玉米淀粉、甘薯淀粉等之类的崩解剂；诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇蜡等之类的润滑剂等等；并且还可以使用甜味剂、芳香剂、糖浆等。此外，在胶囊剂的情况下，除了上述材料之外，还可以使用诸如脂肪油之类的液体载体。
使用本发明的药物组合物的肠胃外制剂的非限制性实例可以是可注射溶液剂、栓剂、供呼吸吸入的散剂、供喷雾的气雾剂、软膏剂、供敷用的散剂、油剂、乳膏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成供肠胃外给药的制剂，可以使用无菌水溶液剂、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、外用制剂等。可以使用诸如丙二醇、聚乙二醇及橄榄油之类的植物油，诸如油酸乙酯之类的可注射酯等等作为所述非水溶剂及混悬剂。
在将本发明的药物组合物配制成可注射溶液剂的情况下，可通过将本发明的组合物在具有稳定剂或缓冲剂的水中混合来将本发明的药物组合物制备成溶液剂或混悬剂，然后可将所述溶液剂或混悬剂配制成安瓿或小瓶的单位给药形式。
在将本发明的药物组合物配制成气雾剂的情况下，可将本发明的组合物与添加剂(包括抛射剂等)一起混合，使得可使水分散浓缩物或湿的粉末分散。
在将本发明的药物组合物配制成软膏剂、乳膏剂、供敷用的散剂、油剂、皮肤外用制剂等的情况下，可通过使用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、硅石、滑石、氧化锌等作为载体来将本发明的组合物配制成制剂。
本发明的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的日剂量可处于例如约0.1至10000mg/kg的范围内、约1至8000mg/kg的范围内、约5至6000mg/kg的范围内、或约10至4000mg/kg的范围内、优选约50至2000mg/kg的范围内，但并不仅限于此，其中这样的剂量还可以是每天给药一次或每天分成若干次给药。
本发明的药物组合物的药物有效量及有效剂量可通过用于将药物组合物配制成制剂的方法、给药方式、给药时间及/或给药途径等而多样化，并且可根据多种因素(包括欲通过给药药物组合物实现的反应的类型及程度、欲给药的个体的类型、年龄、体重、一般健康状况、疾病的症状或严重性、性别、日常饮食、排泄、同时或不同时一起用于相应个体的其他药物组合物的成分等，以及药物领域中熟知的其他类似因素)而多样化，其中本领域的技术人员可容易地确定并开出对靶向治疗有效的剂量。
在给药本发明的药物组合物的情况下，可以每天给药一次或每天分成若干次给药。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂联合给药，并且还可以与常规治疗剂按序或同时给药。考虑到上述所有因素，本发明的药物组合物可以按量给药，该量可以表现出在无任何副作用的情况下以最小量实现的最大效果，其中本发明所属技术领域中的技术人员可以容易地确定这样的量。
本发明的药物组合物甚至在单独使用时也可表现出优异的效果，但可以进一步与诸如激素治疗、药物治疗等之类的各种方法联合使用以便提高治疗效率。
本发明还提供一种治疗狼疮的方法，其中该方法包括将治疗有效量的由上述式I表示的化合物、其异构体或其药学可接受的盐向有此需要的个体给药。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指有效治疗狼疮的由上述式I表示的化合物的量。
在本发明的治疗方法中，由上述式I表示的化合物、其异构体或其药学可接受的盐的适宜的总日剂量可在正确的医疗决策范围内由主管医生确定，并且可处于例如约0.1至10000mg/kg的范围内、约1至8000mg/kg的范围内、约5至6000mg/kg的范围内，或约10至4000mg/kg的范围内，并且优选地，在约50至2000mg/kg的范围内的这样的剂量可以每天给药一次或每天分成若干次给药。然而，为了本发明的目的，优选地，根据多种因素(包括欲实现的反应的类型及程度，特定组合物(包括在某些情况下是否使用其他制剂)，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及日常饮食，给药时间、给药途径及组合物的分泌率，治疗周期，以及与特定组合物一起或同时使用的药物，以及药物领域中熟知的其他类似因素)来以不同的方式施用对于某一患者的特定治疗有效量。
本发明的治疗狼疮的方法不仅包括在疾病的症状表现之前处理疾病本身，而且还包括通过给药由上述式I表示的化合物来抑制或避免此类症状。在治理疾病中，某一活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的特征及严重性以及给药活性成分的途径而变化。剂量及其频率可以根据个别患者的年龄、体重及反应而变化。自然地考虑到此类因素，本领域技术人员可容易地选择合适的剂量及用法。并且，本发明的治疗狼疮的方法还可包括与由上述式I表示的化合物一起给药治疗有效剂量的有助于治疗该疾病的另外的活性剂，其中该另外的活性剂可与上述式I的化合物一起表现出协同效应或加和效应。
本发明还提供由上述式I表示的化合物、其异构体或其药学可接受的盐在制备用于治疗狼疮的药物中的用途。
用于制备药物的由上述式I表示的化合物可以与药学可接受的辅剂、稀释剂、载体等组合，并且可以与其他活性剂一起被制备成复合药剂，由此具有协同作用。
在本发明的药物组合物、治疗方法以及用途中提及的内容如果彼此不矛盾的话，则它们同等适用。
【有益效果】
包含本发明的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐的药物组合物可以表现出治疗狼疮的优异效果，使得该药物组合物可以广泛用于预防或治疗狼疮。
【附图说明】
图1示出了鉴定本发明的药物组合物对抑制TNFα分泌的效果的结果。
图2示出了鉴定本发明的药物组合物对抑制反应T细胞的增殖的效果的结果。
图3示出了鉴定本发明的药物组合物对调节调节T细胞的功能的效果的结果。
图4示出了本发明的药物组合物对从疾病动物模型中的体重损失症状恢复的效果。
图5示出了本发明的药物组合物对提高疾病动物模型中的存活率的效果。
图6示出了本发明的药物组合物对降低疾病动物模型中的蛋白尿的发病率的效果。
图7示出了本发明的药物组合物对降低疾病动物模型中的UP/C值的效果。
图8示出了本发明的药物组合物对降低疾病动物模型中的抗双链DNA抗体的血清浓度的效果。
图9示出了本发明的药物组合物对降低疾病动物模型中的BUN及肌酸的血清浓度的效果。
图10示出了疾病动物模型中的染色肾组织的图片。
图11示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的肾组织学变化的效果。
图12示出了本发明的药物组合物对减少疾病动物模型中的肾中的IgG及C3沉积的效果。
图13示出了在疾病动物模型中通过本发明的药物组合物实现的血清细胞因子模式的变化。
图14示出了本发明的药物组合物对降低疾病动物模型中的CXCL10及CCL2的血清浓度的效果。
图15示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的CD4及CD8 T细胞比率的效果。
图16及图17示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的CD4+CD25+T细胞的效果。
图18示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的Treg、Th17、Th1、Th2细胞以及主调节因子的表达的效果。
图19示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的CD138+细胞的效果。
图20示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的骨髓中的PreB及ProB细胞的效果。
图21示出了本发明的药物组合物对疾病动物模型中的免疫球蛋白同型的水平的效果。
【具体实施方式】
以下，将根据制备例及实施方案来更详细地描述本发明。然而，这些制备例及实施方案仅用于例示本发明的目的，因此本发明并不仅限于此。
通过韩国未审查专利申请公开第2014-0128886号中所述的方法来制备本发明的化合物255、280、374、416、461、476、500、530或532，并且在下文描述具体的制备例。每一制备例中的新命名的分子式仅在对应的制备例中被提及，并且在至少两个制备例中提及的分子式在每一制备例中独立地使用。
制备例1.化合物255{N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，3.09mmol)溶解于乙腈(50ml)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)以及吗啉(0.40mL，4.64mmol)。之后，将所得混合物的温度缓慢升高至80℃，然后在该温度下搅拌该所得混合物三小时。将温度冷却至室温，然后向所得混合物中进一步加入二甲基甲酰胺(50ml)，然后再次将温度升高至80℃，随后在该温度下搅拌该所得混合物五小时。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层三次，然后通过硫酸钠进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈透明油状物形式的标题化合物(0.45g，33.6％)。
[步骤2]N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.05g，0.12mmol)溶解于甲醇(2ml)中，然后向其中缓慢加入盐酸羟胺(0.040g，0.58mmol)。之后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.065g，1.15mmol)并在室温下搅拌十分钟，然后向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，0.14mL，2.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一天，之后减压浓缩有机溶剂，然后通过加入2N盐酸进行中和。然后，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层三次，随后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤。之后，减压浓缩滤液，随后通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化浓缩物，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.036g，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.63(d,2H,J＝7.8Hz)，7.27-7.20(m,4H)，7.13(t,1H,J＝7.8Hz)，6.96(d,1H,J＝7.1Hz)，4.83(s,2H)，3.49(brs,4H)，3.23(brs,4H)；MS(ESI)m/z436(M++H)。
制备例2.化合物280{N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将吡啶-2-胺(0.2g，2.13mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后向其中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.35g，2.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，之后向其中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.13mmol)以及乙酸(0.12mL，2.13mmol)，然后在室温下搅拌五小时。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-30％)纯化浓缩物，从而获得呈透明油状物形式的标题化合物(0.10g，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H,J＝5.8Hz)，8.06(d,2H,J＝8.4Hz)，7.66(t,1H,J＝7.8Hz)，7.44(d,2H,J＝8.0Hz)，6.76(t,1H,J＝6.7Hz)，6.58(d,1H,J＝8.6Hz)，4.67(d,2H,J＝6.0Hz)，3.92(s,3H)。
[步骤2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.040g，0.16mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(0.046g，0.33mmol)。之后，向所得混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.037g，0.18mmol)，然后将所得混合物的温度缓慢升高至50℃，随后在该温度下搅拌该所得混合物两天。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈黄色油状物形式的标题化合物(0.048g，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.48(m,1H)，8.24(dd,2H,J＝7.0,2.2Hz)，8.17(dd,2H,J＝7.2,2.0Hz)，8.00(d,2H,J＝8.4Hz)，7.78(t,1H,J＝3.8Hz)，7.44(d,2H,J＝8.0Hz)，6.91(dd,2H,J＝7.3,2.1Hz)，5.39(brs,2H)，3.92(s,3H)；MS(ESI)m/z 408(M++H)。
[步骤3]4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.040g，0.098mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中缓慢加入碳酸钾(0.040g，0.30mmol)以及吗啉(0.013mL，0.15mmol)。之后，将所得混合物的温度缓慢升高至80℃，然后在该温度下搅拌该所得混合物三小时。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液洗涤所得混合物三次，然后通过硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，随后使滤液减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化浓缩物，从而获得呈浅黄色固体形式的标题化合物(0.022g，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.35(m,1H)，7.95(d,2H,J＝8.4Hz)，7.60-7.58(m,1H)，7.47(d,2H,J＝8.4Hz)，6.94-6.89(m,2H)，5.13(s,2H)，3.89(s,3H)，3.53-3.51(m,4H)，3.31-3.29(m,4H)。
[步骤4]N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.022g，0.062mmol)溶解于MeOH(2ml)中，然后向其中缓慢加入盐酸羟胺(0.022g，0.31mmol)。之后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.035g，0.62mmol)，然后在室温下搅拌十分钟，随后向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，0.082mL，1.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一天，之后减压浓缩有机溶剂，然后通过加入2N HCl进行中和，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，随后通过无水硫酸钠对有机层进行干燥，并过滤，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.007g，32％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.32(d,1H,J＝3.6Hz)，7.72(t,1H,J＝6.6Hz)，7.67(d,2H,J＝8.2Hz)，7.48(d,2H,J＝8.2Hz)，7.08-7.01(m,2H)，5.08(s,2H)，3.52(t,4H,J＝4.8Hz)，3.29(t,4H,J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z357(M++H)。
制备例3.化合物374{N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将3-(三氟甲基)苯胺(0.30g，1.84mmol)以及碳酸钾(0.76g，5.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，然后向其中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.42g，1.84mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸镁进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.37g，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,2H,J＝8.3Hz)，7.49(d,2H,J＝8.3Hz)，7.24(t,1H,J＝7.9Hz)，6.88-6.78(m,4H)，4.42(d,2H,J＝6.1Hz)，3.83(s,3H)，MS(ESI)m/z 310(M++H)。
[步骤2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.26g，0.82mmol)以及氯甲酸4-硝基苯酯(0.33g,1.65mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后向其中加入碳酸钾(0.34g，2.47mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.35g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,2H,J＝10.2Hz)，8.01(d,2H,J＝7.8Hz)，7.56-7.46(m,3H)，7.35(d,3H,J＝8.0Hz)，7.26(d,2H,J＝8.1Hz)，5.01(bs,2H)，3.90(s,3H)。
[步骤3]4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.29g，0.60mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.25g，1.81mmol)以及吗啉(0.05mL，0.60mmol)。使所得混合物在60℃下反应两天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.15g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,2H,J＝8.2Hz)，7.43-7.32(m,5H)，7.20(d,1H,J＝8.0Hz)，4.94(s,2H)，3.90(s,3H)，3.50(t,4H,J＝4.8Hz)，3.25(t,4H,J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 423(M++H)。
[步骤4]N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.36mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后向其中加入羟胺水溶液(50重量％，1mL)以及氢氧化钾(0.10g，1.81mmol)，随后搅拌过夜。在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体产物，对其进行过滤并干燥，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.082g，54％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ11.14(brs,1H)，8.99(brs,1H)，7.85(d,2H,J＝8.0Hz)，7.66-7.27(m,6H)，4.94(s,2H)，3.41(s,2H)，3.15(s,2H)。MS(ESI)m/z 424(M++H)。
制备例4.化合物416{N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(2,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((2,4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.50g，1.13mmol)以及1-甲基哌嗪(0.126mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加热并在60℃下搅拌两天。在减压下除去二甲基甲酰胺，然后将水倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化残余物，并进行浓缩，从而获得呈黄色油状物形式的标题化合物(0.46g，101％)。
[步骤2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的合成
将4-((N-(2,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.545mmol)溶解于甲醇(20mL)中，然后向其中加入盐酸羟胺(0.189g，2.73mmol)以及氢氧化钾(0.306g，5.45mmol)并搅拌，然后向其中逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.701mL，10.9mmol)，随后在室温下搅拌三小时。在反应完成后，在减压下除去甲醇，然后将水倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。之后，将所得浓缩物溶解于二氯甲烷中，然后向其中加入己烷，随后沉淀出固体，过滤并干燥，从而获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.154g，70％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.65(d,2H,J＝8.2Hz)，7.40(d,2H,J＝8.2Hz)，7.26-7.25(m,1H)，7.04-6.96(m,2H)，4.79(s,2H)，3.25-3.23(m,4H)，2.24-2.21(m,7H)；MS(ESI)m/z 405.1(M++H)。
制备例5.化合物461{4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，0.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.30g，2.19mmol)以及1-乙基哌嗪(0.09mL,0.73mmol)。使所得混合物在60℃下反应一天，然后用乙酸乙酯稀释，随后用饱和氯化铵溶液洗涤。通过无水硫酸镁对所得混合物进行干燥，并过滤，然后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.15g，46％)。
[步骤2]4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
将4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.33mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后向其中加入羟胺(50重量％水溶液，0.20mL)以及氢氧化钾(0.09g，1.67mmol)，随后搅拌过夜。在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸镁对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体，对其进行过滤并干燥，从而获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.09g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H)，7.65(d,2H,J＝8.2Hz)，7.51(t,1H,J＝7.9Hz)，7.41-7.36(m,5H)，4.92(s,2H),3.17-3.14(m,4H)，2.25,2.22(ABq,2H,J＝12.4,7.2Hz)，2.18-2.15(m,4H)，0.92(t,3H,J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 451.1(M++H)。
制备例6.化合物476{3,3-二氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3,3-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.24g，0.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.21g，1.52mmol)以及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.13g，1.10mmol)。使所得混合物在60℃下反应两天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.14g，63％)。
[步骤2]3,3-二氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
将4-((3,3-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.14g，0.32mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后向其中加入羟胺水溶液(50重量％，0.2mL)以及氢氧化钾(0.09g，1.60mmol)，随后搅拌过夜。在反应完成后，将甲醇减压蒸馏并除去，然后通过乙酸乙酯及水进行萃取，随后进行处理。通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。在乙醚中搅拌残余物，然后制成固体产物，对其进行过滤并干燥，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.072g，52％)。
制备例7.化合物500{N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(1.25g，3.25mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在0℃下向其中加入二乙氨基三氟化硫(DAST，0.424mL，3.58mmol)，然后在同一温度下搅拌一小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-50％)纯化残余物，并进行浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.617g，49％)。
[步骤2]N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.259mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在室温下向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，1.11mL，18.1mmol)。然后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.145g，2.59mmol)，并在同一温度下搅拌30分钟。之后，在减压下从所得反应混合物除去溶剂，然后向所得浓缩物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。向所得浓缩物中加入二氯甲烷(5mL)以及己烷(30mL)并搅拌，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.089g，89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(brs,1H)，8.98(brs,1H)，7.64(d,2H,J＝8.3Hz)，7.36-7.32(m,3H)，7.20(s,1H)，7.15(d,1H,J＝7.5Hz)，7.09(d,1H,J＝7.4Hz)，5.36(d,2H,J＝47.5Hz)，4.87(s,2H)，3.39(t,4H,J＝4.6Hz)，3.13(t,4H,J＝4.6Hz)。MS(ESI)m/z 388(M++H)。
制备例8.化合物530{N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.47g，8.99mmol)溶解于甲醇(50mL)中，然后向其中加入3-氟苯胺(1.0g，8.99mmol)。使所得混合物在室温下反应三小时，然后向其中加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(0.56g，8.99mmol)以及乙酸(1.03mL，17.99mmol)。使反应物在室温下反应一天，之后将反应物溶剂放置在减压下并除去，然后向其中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。通过无水硫酸镁对有机层进行脱水，然后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得标题化合物(1.84g，79％)。
[步骤2]4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.7g，10.4mmol)以及氯甲酸4-硝基苯酯(4.20g，20.8mmol)溶解于乙腈(100mL)中，然后向其中加入碳酸钾(4.32g，31.2mmol)。使所得混合物在室温下反应一天，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应物，然后通过无水硫酸钠进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化残余物，从而获得呈无色油状物形式的标题化合物(2.65g，60％)。
[步骤3]4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向其中加入碳酸钾(0.31g，2.24mmol)以及吗啉(0.13mL，1.49mmol)。使所得混合物在60℃下反应一天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。通过乙酸乙酯进行萃取，然后通过无水硫酸钠对所得萃取物进行干燥，并过滤，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化残余物，从而获得标题化合物(0.13g，45％)。
[步骤4]N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，0.290mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在室温下向其中加入羟胺(50.0重量％水溶液，1.19mL，19.4mmol)。然后，向所得混合物中加入氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)，并在同一温度下搅拌16小时。之后，在减压下从所得反应混合物除去溶剂，然后向所得浓缩物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(0.062g，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(brs,1H)，8.99(brs,1H)，7.65(d,2H,J＝7.0Hz)，7.38-7.30(m,3H)，7.05-6.85(m,3H)，4.89(s,1H)，3.44-3.42(m,4H)，3.18-3.15(m,4H)，2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 374(M++H)。
制备例9.化合物532{N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺}的合成
[步骤1]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈的合成
将3-(三氟甲基)苯胺(0.998mL,8.068mmol)溶解于乙腈(60mL)中，然后在室温下向其中加入4-(溴甲基)-3-氟苄腈(2.072g，9.682mmol)以及DIPEA(2.143mL，12.102mmol)，随后在同一温度下搅拌一天。之后，向所得反应混合物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，然后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5-20％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈黄色液体形式的标题化合物(2.380g，64.4％)。
[步骤2]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸的合成
将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈(2.310g，7.850mmol)与氢氧化锂(3.294g,78.505mmol)在甲醇(40mL)/H2O(20mL)中混合，然后在回流下加热所得反应混合物16小时，然后冷却至室温，随后减压浓缩所得反应混合物。向所得混合物中加入2M盐酸水溶液以达到pH＝1，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈白色固体形式的标题化合物(1.700g，69.1％)。
[步骤3]3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在室温下将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸(1.700g，5.427mmol)、甲醇(4.402mL，108.540mmol)、EDC(2.081g，10.854mmol)、HOBt(1.467g，10.854mmol)以及DIPEA(2.883mL，16.281mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液16小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(1.500g，84.5％)。
[步骤4]3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在室温下将3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，4.583mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.848g，9.167mmol)以及碳酸钾(1.900g，13.750mmol)溶解于乙腈(80mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液16小时，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.927g，41.1％)。
[步骤5]3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
在60℃下将3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.129g，0.262mmol)、吗啉(0.046mL，0.524mmol)以及碳酸钾(0.109g，0.786mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在同一温度下搅拌所得反应溶液两天，然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得反应混合物中，随后通过乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁进行脱水，随后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化所得浓缩物并浓缩，从而获得呈无色液体形式的标题化合物(0.094g，81.5％)。
[步骤6]N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.094g，0.213mmol)以及羟胺(50.0重量％水溶液，0.071g，2.134mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后在室温下向其中加入氢氧化钾(0.060g，1.067mmol)，然后在同一温度下搅拌两小时，随后减压浓缩所得反应混合物。将乙醚(10mL)加入所得浓缩物中并搅拌，然后过滤并干燥沉淀出的固体，从而获得呈亮黄色固体形式的化合物532(0.068g，72.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H)，9.13(brs,1H)，7.57-7.42(m,7H)，4.94(s,2H)，3.44-3.34(m,4H)，3.18-3.12(m,4H)；MS(ESI)m/z 442.1(M++H)。
制备例10.SLE模型小鼠的准备
从Jackson Laboratory购买80只NZB/W F1雌性小鼠(四周龄)并保持在SPF繁殖室中，其中每个笼子有五只小鼠。在出生后24周时(恰恰在给药之前)测定它们的体重及尿蛋白，然后将除了具有太多尿蛋白的那些之外的所有动物分成如下表2中所示的组，使得尿蛋白及体重可以均匀地分布在各组之间。
【表2】
然后，如表2中所述对小鼠每天给药一次，从出生后24周至出生后42周持续约19周。
每两周在给药之前及之后收集小鼠的新鲜尿，同时每四周在给药之前及之后进行血液采集。通过离心分离所采集的血液来制备血清，然后将其保持在-70℃。
实施例1.鉴定对免疫细胞系中的TNFα分泌的抑制效果(体外)
为了鉴定本发明化合物在免疫应答中对抑制TNFα分泌的功效，通过酶免疫分析(ELISA)对TNFα产生的抑制(其是通过在LPS刺激的人单核细胞系(THP-1)中用本发明的化合物374、461、500、530以及532进行处理而实现的)进行定量。
具体而言，在包含10％FBS的RPMI-1640培养基中培养THP-1细胞系(ATCC)。以每孔1X 105个细胞的比率将细胞系分配到24孔板中，然后用100ng/mL PMA(12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(phorbol 12-myristate13-acetate))处理24小时，随后分化成巨噬细胞。然后，将培养基替换成新的培养基，然后用待测药物处理24小时，随后用10ng/mL LPS(E.Coli，O55:B5)再次处理四小时以用于刺激。之后，采集上清液并将其用于根据制造商所提供的方案通过人TNFα即时ELISA试剂盒(Human TNFαInstant ELISA kit，eBioscience，BMS223INST)测定从细胞分泌出的TNFα的量。
结果证明，与对照组相比，在所有实验组中TNFα分泌的水平降低，其中通过LPS引起炎症反应。在图1中，表示为SM374、SM461、SM500、SM530以及SM532的化合物分别是化合物374、461、500、530以及532。具体而言，在化合物374、461以及500的情况下，TNFα分泌水平显著地降低到不会通过100nM及300nM这两种浓度的LPS引起炎症反应的水平。而且，如果在化合物530及532中将化合物处理浓度从100nM提高到300nM，则TNFα分泌水平显著降低(图1)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物非常有效地抑制在狼疮中典型升高的TNFα(即炎症反应因子)的分泌，因此有效地抑制狼疮中所引起的炎症反应。
实施例2.鉴定对反应T细胞增殖的抑制效果(体外)
为了鉴定本发明化合物在免疫应答中对抑制反应T细胞增殖的功效，将本发明的化合物255、280、374、416以及476与LPS刺激的人单核细胞系(THP-1)中的反应T细胞及调节T细胞一起培养，然后测定调节T细胞的抑制功效。
具体而言，从Central Lab Animal Inc.提供六周龄C57BL6雄性小鼠，然后使其适应环境一周，随后将其用于实验中。将脾从小鼠分离，然后用胶原酶D(Roche，11088866001)处理，使得从其中分离出脾细胞。根据制造商所提供的方案通过CD4+CD25+调节T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，130-091-041)分离Treg(CD4+CD25-)与Teff(CD4+CD25+)。通过
670(Cell proliferation Dye
670，eBioscience)在37℃下培养Teff细胞十分钟，使得细胞膜被染色。将Teff及Treg以2:1的比率分配到96孔板中，然后通过抗CD3ε及抗CD28 mAb磁珠(T细胞激活/扩增试剂盒，Miltenyi Biotec，130-093627)激活T细胞三天，从而进行Treg抑制分析。同时处理待测药物三天，在此期间进行分析。测定Teff细胞膜上标记的
670的分配量，从而相应地评估T细胞的增殖程度。通过流式细胞仪(FACSLSR Fortessa，BD bioscience)测定
670-稀释图线。通过下面的公式计算对T细胞增殖的抑制能力。
结果证明，在所有实验组中反应T细胞的增殖均被抑制。在图2中，表示为SM255、SM280、SM374、SM416、SM476的化合物分别是化合物255、280、374、416、476。实验中所使用的本发明的化合物当以200nM处理时表现出超过最大值两倍的反应T细胞增殖的抑制率，并且当以500nM处理时还表现出达到最大值四倍的抑制T细胞增殖的显著效果(图2)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物有效抑制在狼疮中被过度激活的反应T细胞的分化。
实施例3.鉴定调节T细胞功能的调节效果(体外)
为了鉴定本发明的化合物是否在免疫应答中调节调节T细胞的功能，处理化合物255、280、374、416以及476，然后通过流式细胞计量术测定调节T细胞中的免疫检查点受体CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白质4)的表达水平。
具体而言，从Central Lab Animal Inc.提供六周龄C57BL6雄性小鼠，然后使其适应环境一周，随后将其用于实验中。将脾从小鼠分离，然后用胶原酶D(Roche，11088866001)处理，使得从其中分离出脾细胞。通过CD4+CD25+调节T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，130-091-041)分离CD4+CD25-T细胞，然后用抗CD3ε/抗CD28 mAb小珠(T细胞激活/扩增试剂盒，Miltenyi Biotec，130-093627)以及小鼠重组体TGF-β2处理CD4+CD25-T细胞(以5x 105细胞/孔的比率)六天，从而使它们分化成iTreg。同时处理待测药物六天，在此期间细胞分化成iTreg。之后，在4℃下通过抗CD4/抗CD25 mAb(eBioscience，25-0042-82，17-0251-82)孵育细胞20分钟，然后进行标记。对于胞质内染色，通过固定/透化缓冲液(eBioscience，00-5523-00)进行透化，然后通过抗FOXP3-Alexafluor488(eBioscience，53-5773-82)以及抗CTLA4-PE(eBioscience，12-1522-82)进行标记，随后通过FACS LSR Fortessa(BDbioscience)进行流式细胞计量术。
结果鉴定了，在用本发明的化合物处理之后提高了T细胞中的CTLA4表达的水平。在图3中，表示为SM255、SM280、SM374、SM416、SM476的化合物分别是化合物255、280、374、416、476。具体而言，在化合物255、374以及476的情况下，证明在浓度为500nM或更大时40％或更多的T细胞中的CTLA4表达得到提高。化合物255在以1000nM进行处理时表现出严重的细胞毒性，从而不进行数据分析(图3)。
上述实验结果证明了，本发明的化合物提高调节T细胞的功能，从而可以有效地调节狼疮中所引起的反应T细胞的过度活性。
实施例4.动物模型中的体重恢复效果
作为鉴定小鼠体重的变化的结果，在给药第一个四周之后，体重显示出总体下降模式(认为是由乙醇+Kolliphor+盐水构成的溶剂所引起的作用)，但是在36周龄之后在阳性对照组中比在阴性对照组中出现更显著的体重恢复效果。在实验组的情况下，10mg/kg剂量组中的体重从大约40周恢复至与阳性对照组的体重相同的水平，而在30及50mg/kg剂量组中比在阳性对照组中表现出更优秀的体重恢复效果(图4)。
实施例5.提高动物模型中的存活率的效果
使用NZB/W F1雌性小鼠作为人SLE疾病模型。如果不作任何治疗，则已知的是，该模型会由于免疫复合物肾小球性肾炎而在12个月左右(大约52周龄)之后完全死亡。
为了鉴定本发明的药物组合物是否表现出提高SLE动物模型中的存活率的效果，每天测定NZB/W F1雌性小鼠的存活率，从出生后24周至出生后42周持续整个实验周期。
结果，在出生后32周左右之前，所有组中的存活率均无变化。在无任何药物治疗的阴性对照组的情况下，在出生后35周之后小鼠的存活率急剧降低，从而15只小鼠中有7只小鼠在出生后42周时死亡(大约53.3％的存活率)。相反，与在阴性对照组中相比，阳性对照组与实验组均趋向于表现出存活率的存活率模式的较佳恢复模式。具体而言，在10mg/kg剂量组中15只小鼠中有4只小鼠在出生后42周时死亡(大约73.3％的存活率)，并且令人惊讶地，在30mg/kg及50mg/kg剂量组中仅一只小鼠死亡(大约93.3％的存活率)，因此鉴定了本发明的药物组合物表现出提高SLE动物模型中的存活率的非常优异的效果(图5)。
实施例6.动物模型中的蛋白尿减少效果
为了鉴定本发明的药物组合物是否对蛋白尿的产生(即，SLE疾病的代表性症状)表现出疗效，每两周收集小鼠的尿，然后通过考马斯亮蓝(commassie brilliant blue，CBB)方法测定UP/C(尿蛋白:肌酸的比率)。通过如下方式获得尿肌酐浓度：将尿稀释100倍，然后通过血清化学分析仪(Dri-CHEM 3000比色分析仪，Fujifilm)测定其浓度，随后使用稀释比来校准所测定的值。
结果鉴定了，在阴性对照组中，300mg/dl或更高的严重蛋白尿的发病率从出生后24至42周随着老化而急剧增加，而在实验组中，此类严重蛋白尿的发病率的问题得到显著改善。具体而言，在阴性对照组中在42周龄时300mg/dl或更高的严重蛋白尿的发病率为80％，而在阳性对照组中此类发病率为20％。甚至在10、30及50mg/kg剂量组中此类发病率分别是60％、6.7％及0％，这产生非常优异的降低蛋白尿的效果(图6)。
同时，36周龄小鼠的UP/C在所有实验组中均显著降低。甚至在42周龄小鼠的情况下，鉴定了UP/C值在除了10mg/kg剂量组之外的所有实验组中比在阴性对照组中降低更多(图7)。
实施例7.降低动物模型中抗双链DNA抗体的血清浓度的效果
为了鉴定本发明的药物组合物是否可以降低SLE模型动物中所示的抗双链DNA抗体的升高的浓度，通过小鼠抗双链DNA ELISA(酶联免疫吸附测定)试剂盒(Shibayagi)测定小鼠血清中的抗双链DNA抗体的浓度。
结果，在出生后28周之后的抗双链DNA抗体的血清浓度在所有实验组中比在阴性对照组中趋向于降低更多。具体而言，在50mg/kg剂量组的情况下，鉴定了抗双链DNA抗体的血清浓度比阴性对照组更显著地降低最大值两倍以上(图8)。
实施例8.降低动物模型中的BUN及血清肌酐浓度的效果
为了评估SLE模型小鼠的肾功能，通过Dri-CHEM 3000比色分析仪(Fuji film)测定每个月收集的小鼠血清的BUN及肌酸浓度(在24、28、32、36及40周龄时以及在尸体解剖期间)。
结果鉴定了，与对照组相比，BUN及血清肌酸浓度在实验组中有所下降，尤其是还鉴定了降低40周龄时的BUN及血清肌酸浓度的效果非常优异(图9)。
实施例9.动物模型中的肾组织学变化
为了鉴定本发明的药物组合物对SLE疾病模型中的肾的效果，进行组织病理学评价。
首先，将尸体解剖期间所收集的小鼠的左肾的一半用10％中性福尔马林缓冲溶液固定并制备成为石蜡块。然后，通过苏木精-伊红染色法(H&E，BBC Biochemical，美国华盛顿州弗农山庄)、高碘酸-希夫染色法(PAS，BBC Biochemical)以及马森三色染色法(BBCBiochemical)进行组织病理学评价。
结果，在阴性对照组中观察到关于许多炎症细胞的浸润以及肾小球系膜增生的发现。在PAS染色法期间，观察到很多扩张的小管以及小管中的管型。在马森三色染色法期间，纤维化模式更突出(图10)。
然后，当根据炎症细胞的浸润程度来打分0-4(0：无浸润，4：严重浸润)时，炎症细胞的浸润程度在实验组的小鼠肾中降低，尤其鉴定了在30及50mg/kg剂量组中降低炎症细胞的浸润的效果非常优异(图11)。
实施例10.鉴定减少动物模型中的肾中的IgG及C3沉积的效果
为了鉴定本发明的药物组合物对SLE疾病模型中的肾的疗效，测定肾小球中的IgG及C3沉积程度。
对于在实施例9中所进行的尸体解剖期间所收集的左肾的剩余一半，通过OCT化合物制备冷冻组织块用于冷冻切片，然后通过本发明所属技术领域中已知的方法进行IgG及C3荧光免疫染色。
具体而言，将冷冻组织切成厚度为4μm的片，然后在冷丙酮中固定五分钟，随后在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤两次各五分钟。为了除去非特异性反应，通过添加了1％牛血清白蛋白以及0.05％吐温-20的PBS溶液封闭所得组织30分钟，然后通过FITC缀合山羊抗小鼠IgG抗体(1:200，AP308F，Merck Millipore)或FITC缀合山羊抗小鼠C3抗体(1:100，Cappel 55500，MP Bio)在室温下反应一小时。之后，用PBS洗涤所得组织三次各五分钟，然后通过包括DAPI的封固剂用盖玻片覆盖，随后通过共聚焦激光扫描显微术(LSM 700，ZEISS)进行观察。
结果，IgG及C3沉积水平在实验组中降低，尤其鉴定了此类沉积的水平在50mg/kg剂量组中显著降低(图12)。
实施例11.动物模型中的血清细胞因子浓度
为了分析本发明的药物组合物对SLE疾病小鼠中的血清细胞因子水平的变化的效果，通过小鼠细胞因子Milliplex MAP试剂盒(Merck Millipore)测定血清中的GM-CSF、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12(p70)、IL-15、IL-17a、IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-22以及IL-23的水平，其中其结果在表3中示出。
【表3】
使用Kruskal-Wallis
*p<0.05对C组(Mann-Whitney U-test)来比较从各组获得的数据。
如上表3所示，鉴定了与阴性对照组相比，IL-10、IL-12、IL-15、IL-17以及TNF-α在阳性对照组中趋向于降低，并且IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、TNF-α以及IL-22的血清浓度在实验组的小鼠中降低，而TGF-β水平提高。具体而言，鉴定了与对照组相比，在50mg/kg剂量实验组中IL-10、IL-15、IL-17A、TNF-α以及IL-22非常低并且TGF-β非常高(图13)。
在这方面，据报道，与健康人相比，在SLE患者中IL-6、IL-10、IL-17、IL-23以及IFN-γ的血清浓度明显较高并且TGF-β的血清浓度明显较低(文献[Zickert A等人，2015])。
同时，当在36周龄时测定血清中的CXCL10(IFN可诱导的蛋白质10，IP-10)以及CCL2(MCP-1)的水平时，鉴定了血清中的CXCL10的水平在所有实验组中降低，并且血清中的CCL2的水平在50mg/kg剂量组中降低(图14)。
实施例12.动物模型中的脾中的T细胞群
为了评估SLE疾病小鼠中的脾中的免疫T细胞群的模式，测定CD3、CD4、CD8a与CTLA4表达的比率以及Treg比例/Th1、Th2、Th17及Treg主调节因子(T-bet、GATA-3、ROR-γt、Foxp3)表达模式。
为此，首先通过70μm细胞过滤器(BD)从脾(在小鼠尸体解剖期间所获得)获得脾细胞，然后通过EL缓冲液使红细胞溶解并用FACS缓冲液(5％BSA/PBS)洗涤。之后，通过PerCP-cy5.5缀合抗小鼠CD3(ebioscience，美国加州圣地亚哥)、PE-Cyanine7缀合抗小鼠CD8a(ebioscience)、FITC缀合抗CD4(BD)、APC缀合抗小鼠CD25(BD)、PE缀合抗小鼠FoxP3(BD)、PE缀合抗小鼠RORγt(ebioscience)、PE缀合抗小鼠T-bet(ebioscience)、PE缀合抗小鼠GATA-3(ebioscience)以及PE缀合抗小鼠CTLA4(ebioscience)以制造商所推荐的浓度进行染色。
脾细胞与细胞表面标记抗体立刻反应。在使FoxP3、RORγt、T-bet及GATA3抗体反应之前，通过FoxP3/转录因子染色缓冲套装(FoxP3/Transcription Factor stainingbuffer set)固定脾细胞，然后进行透化，随后使其与抗体反应。分别测定CD3细胞中的CD4:CD8比率以及CD4+CD8-细胞、CD4-CD8+细胞、CD4+CD8+细胞及双阴性T细胞的比率，并在各组之间进行比较。为了鉴定FoxP3、RORγt、T-bet及GATA3(其为Treg、Th17、Th1及Th2的主调节因子)的比率，分别测定CD4+CD25+FoxP3+细胞、CD4+CD25+RORγt+细胞、CD4+CD25+T-bet+细胞及CD4+CD25+GATA3+细胞的比率。
CD4、CD8表达模式的分析
据报道，CD4-CD8-双阴性T细胞的比率在SLE患者的外周血单核细胞中增加，并且此类细胞产生炎症细胞因子IL-17及IFN-γ，由此促成SLE患者中的肾损伤的发病机制(文献[Shivakumar S等人，1989]；文献[Crispin JC等人，2008])。
作为门控CD3+细胞以及测定CD4及CD8的表达的结果，CD4-CD8+T细胞的比率在实验组中增加，但是相反，CD4-CD8-T细胞的比率降低。证明了，随着实验组中给药剂量的增加，CD4+CD8-:CD4-CD8+T细胞的比率趋向于降低(图15)。
Treg、Th17、Th1及Th2主调节因子表达模式的分析
当比较并分析脾中的CD4+CD25+Foxp3+、CD4+CD25+RORγt+、CD4+CD25+T-bet+及CD4+CD25+GATA-3+细胞的比率以鉴定Foxp3、ROR-γt、T-bet及GATA-3(其是Treg、Th17、Th1及Th2主调节因子)表达的程度时，尚未观察到各组之间的显著性(图16)。
同时，与在对照组中相比，在50mg/kg剂量实验组中CD25+细胞的比率明显较低，并且CD4+CD25+细胞/CD4+细胞的比率也明显较低(图17)。
作为门控CD4+细胞以及研究T-bet、GATA-3、Foxp3及RORγt的表达的结果，与在对照组中相比，T-bet表达在50mg/kg剂量实验组中明显较低。此外，鉴定了与在对照组中相比，CD4+T-bet+/CD4+GATA-3+的比率(CD4细胞中Th1/Th2主调节因子表达的比率)在30mg/kg及50mg/kg剂量实验组中更明显地降低(图18)。
CD138表达模式的分析
鉴定了与阴性对照组相比，CD138+细胞的比率在阳性对照组中降低了16.3％，但是还分别在10mg/kg剂量组中降低了21.2％，在30mg/kg剂量组中降低了25.2％以及在50mg/kg剂量组中降低了31.6％(图19)。
实施例13.动物模型中的骨髓中的PreB与ProB细胞的比率
通过FACS测定小鼠骨髓细胞中的pro B(B220+，CD43+)与pre B(B220+，CD43-)细胞的比率。为此，通过用包含5％BSA的PBS冲洗股骨来获得骨髓细胞。之后，通过EL缓冲液使红细胞溶解，然后用FACS缓冲液(5％BSA/PBS)洗涤，随后用FITC缀合抗小鼠CD43抗体(ebioscience)以及PE缀合抗小鼠CD220抗体(ebioscience)进行染色，从而测定Pre B(B220+CD43-)与Pro B(B220+CD43+)细胞的比率。
结果，与对照组相比，在实验组中尚未观察到pre B与pro B细胞的比率的明显变化(图20)。
实施例14.动物模型中的血清中的免疫球蛋白同种型的变化
通过用于小鼠同种型的Luminex分析试剂盒(R&D systems，明尼苏达州明尼阿波利斯)测定在小鼠尸体解剖期间所获得的血清中的免疫球蛋白同种型(IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3及IgM)的浓度。
结果，与阴性对照组相比，IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3及IgM的浓度在50mg/kg剂量组中有所下降，尤其鉴定了IgM的浓度显著降低(图21)。
实施例15.动物模型中的血清化学的变化
为了鉴定根据在SLE动物模型中药物的长期给药而是否存在任何血清化学变化，通过Dri-CHEM 3000比色分析仪(Fujifilm)测定在尸体解剖期间所获得的血清中的ALT、AST、ALP、总蛋白质、白蛋白、总胆固醇、TG、CPK、总胆红素及Ca的浓度，其中其结果在表4中示出。
【表4】
使用Kruskal-Wallis
*p<0.05对C组(Mann-Whitney U-test)来比较从各组获得的数据，ALT：丙氨酸转氨酶，AST：天冬氨酸转氨酸，ALP：碱性磷酸酶，TBIL：总胆红素，TCHOL：总胆固醇，TG：甘油三酯，TP：总蛋白质，CPK：肌酸磷酸激酶)
如上述实施方案中所示，鉴定了本发明的药物组合物提高了SLE疾病小鼠的存活率(图5)，降低了蛋白尿的发病率(图6)、抗双链DNA抗体的浓度(图8)以及肾中的IgG及C3浸润的水平(图12)，降低了血清细胞因子中的IL-10、IL-12、IL-15、IL-17a、TNFα以及IL-22的水平(图13)以及CXCL10及CCL2的水平(图14)，提高了TGF-β的水平(图13)，并且降低了CD4-CD8-双阴性T细胞的比率、CD4+CD8-细胞水平与CD4-CD8+细胞水平的比率(图15)、CD4+T-bet+/CD4+GATA3+的比率(图16)、CD4+CD25+细胞水平与CD4+细胞水平的比率(图17)以及CD138+细胞水平(图19)。基于上述结果，可以看出本发明的药物组合物对治疗包括SLE在内的狼疮具有非常优异的效果。
尽管已经在上文详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，这些详细描述仅用于例示优选的示例性实施方案，而并不解释为对本发明范围的限定。因此，应当理解，本发明的实际范围是由随附权利要求书及其等同物限定。
Claims (10)
1.用于预防或治疗狼疮的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐作为有效成分；
[式I]
其中
A是
Xa及Xb各自独立地是CH或N，
L1及L2各自独立地是氢、卤素、-CF3或者-C1-3直链或支链烷基，
Q是C(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)或C(＝NH)，
Y选自：
M是C、N、O、S或S(＝O)2，其中此时，如果M是C，则l及m是1；如果M是N，则l是1且m是0；并且如果M是O、S或S(＝O)2，则l及m是0，
Ra1及Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或者被至少一个卤素取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；-C1-4直链或支链烷基，其被包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；包含1至3个为N、O或S的杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中此时，所述杂环化合物可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3或卤素取代；苯基，其中所述苯基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其中所述苄基是未取代的或者至少一个氢被卤素、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S(＝O)2CH3；卤素；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷氧基烷基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；
其中Rc及Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；及
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其中所述-C1-6直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷氧基烷基；-CF3；卤素；或
Re及Rf各自独立地是氢或者-C1-3直链或支链烷基，
Z选自：
Pa及Pb各自独立地是
氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其中所述-C1-4直链或支链烷基是未取代的或者至少一个氢被卤素取代；卤素；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
其中
是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或选自以下的环：
x、y及z各自独立地是0或1的整数，
Rg1、Rg2及Rg3各自独立地是氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链羟烷基；-N(CH3)2；卤素；苯基；-S((＝O)2)CH3；或选自：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中由上文所述式I表示的所述化合物是由下式Ia表示的化合物：
[式Ia]
其中
L1及L2各自独立地是氢或卤素，
Y是
Z是苯基或吡啶基，
其中苯基或吡啶基的至少一个氢可被卤素、CF3或CF2H取代。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中由上文所述式Ia表示的所述化合物是下表中所述的化合物：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述狼疮选自：系统性红斑狼疮(SLE)、系统性狼疮、盘状狼疮、药物性狼疮、新生儿狼疮以及慢性肾炎。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述慢性肾炎是狼疮肾炎或肾小球性肾炎。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物降低抗双链DNA抗体的血清浓度。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物抑制蛋白尿的产生。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物抑制炎症反应中的TNFα的产生。
9.治疗狼疮的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学可接受的盐在制备用于治疗狼疮的药物中的用途。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40032197 Country of ref document: HK |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200703 |
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