JP2022095820A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とcd38阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み入れられる2016年11月23日に出願された米国仮特許出願番号62/425,980の利益を主張する。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれがOH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよく;
RはHまたはC1-6-アルキルである。
(a)式I:
(式中、
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、OH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよく;
RはHまたはC1-6-アルキルである)と;
(b)CD38阻害剤または薬学上許容できるその塩とを含む。
本明細書で使用される特定の用語は以下に記載されている。本発明の化合物は標準の命名法を用いて記載される。定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて本発明が属する当該技術の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で提供されているのは、式I:
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれがOH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよく;
RはHまたはC1-6-アルキルである。
用語「CD38阻害剤」は本明細書で使用されるとき、膜貫通糖タンパク質であるCD38の少なくとも1つの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。CD38阻害剤の非限定例には、たとえば、ダラツムマブ(HuMax-CD38)、イサツキシマブ(SAR650984)、及びMOR202(MOR03087)、または薬学上許容できるそれらの塩が挙げられる。
本明細書で提供されているのは、治療上有効な量の本明細書で提供されている医薬組み合わせ物、すなわち、
(a)式I:
(式中、
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、OH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよく;
RはHまたはC1-6-アルキルである)と、
(b)CD38阻害剤とを含む医薬組み合わせ物を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象にてがんを治療するまたは予防する方法である。
本明細書で提供されているのは、ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤とCD38阻害剤とを含む医薬組み合わせ物である。
(a)式I
(式中、
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、OH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよい)と、
(b)CD38阻害剤または薬学上許容できるその塩とを含む医薬組み合わせ物である。
(a)式I:
(式中、
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、OH、ハロ、またはC1-6-アルキルによって任意で置換されてもよく;
RはHまたはC1-6-アルキルである)と、
(b)CD38阻害剤または薬学上許容できるその塩とを含む医薬組成物である。
本明細書で提供されている開示に従ってがんを治療する方法は、任意の順序で、合わせて治療上有効な量、好ましくは相乗的に有効な量、たとえば、1日投与量または間欠投与量での同時のまたは順次の(i)(a)遊離の形態または薬学上許容できる塩の形態でのHDAC6阻害剤の投与と、(ii)(b)遊離の形態または薬学上許容できる塩の形態でのCD38阻害剤の投与とを含むことができる。本明細書で提供されている医薬組み合わせ物の個々の組み合わせ相手は、治療の経過の間の異なる時間に別々に投与することができ、または分割したもしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って、本明細書で提供されている方法は、同時治療または交互治療のそのような投薬計画すべてを含むと理解されるべきであり、用語「投与すること」はそれに応じて解釈されるべきである。式Iの化合物は単回用量または複数回用量にて1日当たり約10mg~約1000mg(約10mg~約500mgを含む)の量で経口投与することができる。従って、本明細書で提供されている治療の方法の実施形態では、式Iの化合物は、1日当たり約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、または500mgの投与量で投与される。さらなる実施形態では、式Iの化合物は1日当たり20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、または200mgの投与量で投与される。
I.2-(ジフェニルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物A)の合成
DMF(100mL)におけるアニリン(3.7g,40ミリモル)と、化合物1(7.5g,40ミリモル)と、K2CO3(11g,80ミリモル)との混合物を脱気し、N2のもとで120℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、次いで飽和ブラインで洗浄した(200mL×3)。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製して白色固形物(6.2g、64%)として所望の生成物を得た。
TEOS(200mL)における化合物2(6.2g,25ミリモル)と、ヨードベンゼン(6.12g,30ミリモル)と、CuI(955mg,5.0ミリモル)と、Cs2CO3(16.3g,50ミリモル)との混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を140℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、残留物をEtOAc(200mL)で希釈した。シリカゲル[50g,水中(1500ml)でのNH4F(100g)のシリカゲル(500g,100-200メッシュ)への添加によって予備調製した]における95%EtOH(200mL)及びNH4F-H2Oを加え、得られた混合物を室温で2時間保持した。固化した物質を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製し、黄色の固形物(3g、38%)を得た。
化合物3(3.0g,9.4ミリモル)のEtOH(200mL)溶液に2NのNaOH(200mL)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒の蒸発の後、溶液を2NのHClで中和し、白色の沈殿物を得た。懸濁液をEtOAc(2×200mL)で抽出し、有機層を分離し、水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して茶色の固形物(2.5g、92%)を得た。
化合物4(2.5g,8.58ミリモル)と、化合物5(2.52g,12.87ミリモル)と、HATU(3.91g,10.30ミリモル)と、DIPEA(4.43g,34.32ミリモル)との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製して茶色の固形物(2g、54%)を得た。
MeOH(50mL)及びDCM(25mL)における化合物6(2.0g,4.6ミリモル)、水酸化ナトリウム(2N,20mL)の混合物を0℃にて10分間撹拌した。ヒドロキシルアミン(50%)(10mL)を0℃に冷却し、混合物に加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒の除去の後、混合物を1MのHClで中和して白色の沈殿物を得た。粗生成物を濾過し、プレHPLCによって精製して白色の固形物(950mg、48%)を得た。
DMF(100mL)におけるアニリン(3.7g,40ミリモル)と、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル1(7.5g,40ミリモル)と、K2CO3(11g,80ミリモル)の混合物を脱気し、N2のもとで120℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、次いで飽和ブラインで洗浄した(200mL×3)。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製して白色固形物(6.2g、64%)として所望の生成物を得た。
DMSO(690mL)における化合物2(69.2g,1当量)と、1-クロロ-2-ヨードベンゼン(135.7g,2当量)と、Li2CO3(42.04g,2当量)と、K2CO3(39.32g,1当量)と、Cu(1当量,45μm)の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を140℃で36時間撹拌した。反応の後処理によって93%の収率で化合物3を得た。
化合物3(3.0g,9.4ミリモル)のEtOH(200ml)溶液に2NのNaOH(200mL)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒の蒸発の後、溶液を2NのHClで中和して白色の沈殿物を得た。懸濁液をEtOAc(2×200mL)で抽出し、有機層を分離し、水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して茶色の固形物(2.5g、92%)を得た。
この実施例の第I部における中間体6の合成に類似する手順を使用した。
この実施例の第I部における2-(ジフェニルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピリミジン-5-カルボキサミドの合成に類似する手順を使用した。
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(7.0Kgs)と、エタノール(60Kgs)と、2-クロロアニリン(9.5Kgs,2当量)と、酢酸(3.7Kgs,1.6当量)とを不活性雰囲気下で反応器に充填した。混合物を加熱して還流した。少なくとも5時間後、HPLC分析のために反応物から試料採取した。分析によって反応の完了が示されると混合物を70±5℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を加えた。次いで反応物を20±5℃に冷却し、混合物をさらに2~6時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エタノール(2×6Kgs)及びヘプタン(24Kgs)で洗浄した。50±5℃での減圧下で一定重量までケーキを乾燥させ、8.4Kgsの化合物11(81%の収率及び99.9%の純度)を生成した。
銅粉(0.68Kgs,1当量,<75ミクロン)と、炭酸カリウム(4.3Kgs,1.7当量)と、ジメチルスルホキシド(DMSO,12.3Kgs)とを反応器(容器A)に加えた。得られた溶液を120±5℃に加熱した。別の反応器(容器B)にて、化合物11(2.9Kgs)とヨードベンゼン(4.3Kgs,2当量)とのDMSO(5.6Kgs)溶液を40±5℃で加熱した。次いで混合物を2~3時間かけて容器Aに移した。HPLC分析が≦1%の化合物11が残っていると判定するまで、反応混合物を120±5℃にて8~24時間加熱した。
工程(2)の混合物を90~100℃に冷却し、精製水(59Kgs)を加えた。HPLCが≦1%の化合物3が残っていることを示すまで反応混合物を90~100℃で2~8時間撹拌した。反応器を25℃に冷却した。セライト、次いで0.2ミクロンのフィルターを介して反応混合物を濾過し、濾液を回収した。濾液をメチルt-ブチルエーテルで2回抽出した(2×12.8Kgs)。水性層を0~5℃に冷却し、次いで<25℃の温度を維持しながら、6Nの塩酸(HCl)でpH2~3に酸性化した。次いで反応物を5~15℃に冷却した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。減圧下にて45~55℃でケーキを一定重量まで乾燥させて90.3%のAUC純度で2.2kg(65%の収率)の化合物4を得た。
ジクロロメタン(40.3Kgs)と、DMF(33g,0.04当量)と、化合物4(2.3Kg)を反応フラスコに充填した。0.2μmのフィルターを介して溶液を濾過し、フラスコに戻した。<30℃にて30~120分かけて添加漏斗を介して塩化オキサリル(0.9Kgs,1当量)を加えた。次いで、反応の完了(化合物4≦3%)がHPLCによって確認されるまでバッチを<30℃で撹拌した。次に、ジクロロメタン溶液を濃縮し、残留塩化オキサリルを<40℃にて減圧下で取り除いた。HPLC分析が<0.10%の塩化オキサリルが残っていること示すと、濃縮物を新しいジクロロメタン(24Kgs)に溶解し、反応容器(容器A)に移し戻した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.3Kgs,10当量)及びメタノール(9.6Kgs)を反応器に充填した。得られた溶液を0~5℃に冷却し、温度を0~10℃で維持して25%のナトリウムメトキシド(11.2Kgs,11当量)をゆっくり充填した。いったん添加が完了すると、反応物を20℃で1~3時間混合し、濾過し、濾過ケーキをメタノール(2×2.1Kgs)で洗浄した。濾液(ヒドロキシルアミンを含まない塩基)を反応器に戻し、0±5℃に冷却した。化合物5(2.2Kgs)を加えた。反応が完了する(化合物5≦2%)まで反応物を撹拌した。混合物を濾過し、水(28Kgs)及び酢酸エチル(8.9Kgs)を濾液に加えた。6NのHClを用いてpHを8~9に合わせ、次いで濾過する前に3時間まで撹拌した。濾過ケーキを冷水(25.7Kgs)で洗浄し、次いで減圧下で一定重量まで乾燥させた。粗精製の固形化合物(I)を形態IV/パターンDであると判定した。
化合物を最終濃度の50倍にDMSOで希釈することによって先ず化合物Bを調べ、10点の3倍連続希釈を作った。化合物をアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKCl、0.001%のTween-20、0.05%のBSA、20μMのTCEP)で最終濃度の6倍に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciences;San Diego,CAから購入した)をアッセイ緩衝液でその最終濃度の1.5倍に希釈した。0.05μMの最終濃度でのトリペプチド基質及びトリプシンは最終濃度の6倍でアッセイ緩衝液にて希釈した。これらの酵素で使用した最終的な酵素濃度は3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)及び2ng/ml(HDAC6)であった。使用した最終的な基質濃度は16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)及び14μM(HDAC6)であった。5μLの化合物及び20μLの酵素を2つ組で黒色不透明の384穴プレートのウェルに加えた。酵素及び化合物を一緒に室温で10分間インキュベートした。5μLの基質を各ウェルに加え、プレートを60秒間振盪し、Victor2マイクロタイタープレートリーダーに入れた。蛍光の発生を60分間モニターし、反応の線形速度を算出した。4パラメータ曲線適合によるGraph Pad Prismを用いてIC50を決定した。化合物A及びBに関連するIC50については表1を参照のこと。
細胞株
MM.1S、NCI-H929、RPMI8226及びU266の細胞株はアメリカンタイプカルチャーコレクション(Manassas,VA)から入手した。細胞株はすべて10%ウシ胎児血清(FBS、Sigma Chemical Co.,St.Louis、MO)、2μMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン(GIBCO、Grand Island、NY)を含有するRPMI-1640にて培養した。
化合物A及び化合物BはAcetylon Pharmaceuticalsによって提供された。抗CD38抗体はAcetylon Pharmaceuticalsによって提供された。生体内での腫瘍異種移植試験については、ダラツムマブはCharles River Laboratoriesによって提供された。
多発性骨髄腫細胞をカルセイン-AM(Invitrogen、2μg/mL/100万個の細胞)と共に37℃で30分間インキュベートした。洗浄の後、細胞を標的細胞に使用した。単核細胞はFicoll-paque密度遠心分離によって健常志願者の末梢血から得て、エフェクター細胞に使用した。標的細胞及びエフェクター細胞(E/T=15~20)の双方を3~4時間インキュベートし、培養上清を、490nmの励起フィルターと520nmの発光フィルターを用いた蛍光の測定に供した。特異的溶解の百分率は以下のように算出した、%特異的溶解=[実験の蛍光-自然発生の蛍光(エフェクターなし]/[完全な溶解(界面活性剤による100%の溶解)-自然発生の蛍光(エフェクターなし]×100。
骨髄の吸引の後、赤血球の塩化アンモニウムに基づく溶解とそれに続くリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)による洗浄によって新鮮な骨髄単核細胞(MNC)を得た。ADCCアッセイについては、96穴プレートにおける完全培地にて化合物Aまたは化合物Bの存在下で細胞を速やかに抗CD38抗体(ダラツムマブ、1μg/mL)と共にインキュベートした。細胞を5%CO2にて37℃で72時間インキュベートした。BM MNCにおける初代MM細胞の生存率を近赤外(n-IR)生存率染料によって決定した。生存しているCD138+MM細胞をフローカウント蛍光球(Beckman Coulter,CA,USA)の存在下で数え、生存MM細胞の絶対数を決定した。次いで、以下の式:%溶解細胞=100-[(ダラツムマブの存在下での生存CD138+細胞の絶対数/対照抗体の存在下での生存CD138+細胞の絶対数)×100]を用いてダラツムマブが介在するADCCの比率を算出した。MNCの表現型分析は、CD138-PE/CD38-APC/n-IR-生存率(BioLegend,San Diego,CA,USA)を含有するモノクローナル抗体の単回5色の組み合わせを用いて行った。BM MNCにおける形質細胞は、CD138-PEとCD38の染色によって特定し、形質細胞上のCD38の発現を測定した(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)。インキュベートの後、2%BSAを含有するPBSで細胞を2回洗浄し、次いでFortessaサイトメーター(Becton Dickinson,Mountain View,CA)での解析のためにPBSに再浮遊させた。MM細胞株もいくつかの実験でこの方法に適用した。
多発性骨髄腫細胞におけるCD38の表面レベルに対する化合物A及び化合物Bの効果を判定するために、RPMI-8226細胞(図1A)及びMM.1S細胞(図1B)を種々の用量での化合物A及び化合物Bによって48時間処理した。CD38の表面レベルはFACS解析によって測定した。データは化合物A及び化合物Bの双方がCD38陽性細胞の比率を高めたことを示している。
H929細胞における抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性に対する化合物Aの効果を判定するために、細胞を0.5μM~2μMの化合物Aと共に24時間インキュベートした。細胞をカルセイン-AMで染色し、20:1の比で末梢血単核細胞と共に3時間インキュベートした。化合物Aの濃度が上昇するにつれてパーセント細胞溶解(図2A)及びパーセント増強(図2B)が上昇した。同様に、H929細胞を0.1μMもしくは1μMでのポマリドミド及び/または0.25μM、0.5μMもしくは1μMでの化合物Aと共に48時間インキュベートし、その後、抗CD38抗体の有無にてエフェクター末梢血単核細胞と共に3時間インキュベートした。抗CD38が誘導する最大の抗体依存性細胞介在性の傷害性はポマリドミドと化合物Aとの組み合わせと共にインキュベートした細胞で観察された(図5)。
自家設定における単核細胞のADCCに対する化合物Bの効果を判定するために、多発性骨髄腫患者の骨髄吸引物に由来する細胞を化合物B(0.5μM)の有無にて抗CD38抗体(0.5μM/mL)と共に72時間培養した。抗CD38抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性は化合物Bで処理した試料で上昇することが観察された(図3A)。6人の患者の試料から平均の細胞傷害性(平均±SD)を算出した(図3Bも参照のこと)。
化合物Bと抗CD38抗体の組み合わせの抗腫瘍有効性を判定するために、リンパ腫のマウスモデルにてダラツムマブを使用した。Daudi Burkittリンパ腫細胞をCB17SCIDマウスの皮下に埋め込み、腫瘍を形成させた。次いで、溶媒、非標的化IgG対照抗体と組み合わせた化合物B、ダラツムマブ単独、またはダラツムマブと組み合わせた化合物Bによる処理に対してマウスを無作為化した。化合物Bとダラツムマブによる組み合わせ処理は単剤のいずれかと比べて腫瘍増殖の大きな抑制を生じた(図4A)。さらに、組み合わせ処理は腫瘍容積によって測定したとき、さらに大きな部分応答及び完全応答を生じた(図4B)。個々の動物の腫瘍容積は投薬の完了の後でさえ高い比率の腫瘍の退縮を示した(図4C)。
H929細胞における抗CD38抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性を用いたADCCに対するポマリドミドと組み合わせた化合物Bの効果を評価するために、H929細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色し、ポマリドミド(0.1μM)、化合物B(0.25、0.5、1μM)の存在下または非存在下でPBMCと共に72時間培養した。次いで細胞を抗CD38抗体(0.5μM)と共に3時間インキュベートした。細胞傷害性はフローサイトメトリーによって評価した。ポマリドミドと組み合わせた化合物BはADCCを高めた(図6)。同様に、化合物Bは単独で、H929にて抗CD38抗体が誘導した細胞傷害性を高めた。
Claims (20)
- 前記組み合わせ物がさらに、
(c)サリドマイド、ポマリドミド、及びレナリドミドまたはそれらの類似体、または薬学上許容できるそれらの塩から成る群から選択される化合物
を含む請求項1に記載の医薬組み合わせ物。 - 前記CD38阻害剤がCD38阻害性抗体である請求項1~4のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
- 前記CD38阻害剤が、ダラツムマブ、イサツキシマブ(SAR650984)、及びMOR202(MOR03087)、または薬学上許容できるそれらの塩から成る群から選択される請求項1~5のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
- 前記CD38阻害性抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号3、4、及び5のアミノ酸配列を含む3つのCDRを含む可変領域を含み、前記軽鎖が配列番号8、9、及び10のアミノ酸配列を含む3つのCDRを含む可変領域を含む、請求項5に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記CD38阻害性抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む請求項5に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記CD38阻害性抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む請求項5に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記HDAC阻害剤及び前記CD38阻害剤が同一製剤に存在する請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物がさらに、1以上の薬学上許容できるキャリアを含む請求項10に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記HDAC阻害剤及び前記CD38阻害剤が別々の製剤に存在する請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物がさらに、デキサメタゾンを含む請求項1~12のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
- さらに、治療上有効な量の
(c)サリドマイド、ポマリドミド、及びレナリドミドまたはそれらの類似体、または薬学上許容できるそれらの塩から成る群から選択される化合物
を前記対象に投与することを含む請求項14に記載の方法。 - 前記CD38阻害剤がCD38阻害性抗体である請求項14~17のいずれかに記載の方法。
- 前記CD38阻害剤が、ダラツムマブ、イサツキシマブ(SAR650984)、及びMOR202(MOR03087)、または薬学上許容できるそれらの塩から成る群から選択される請求項14~17のいずれかに記載の方法。
- さらに、治療上有効な量のデキサメタゾンを前記対象に投与することを含む請求項14~19のいずれか1項に記載の方法。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504363A (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-12 | ゲンマブ エー/エス | Cd38発現腫瘍の併用処置法 |
JP2013539352A (ja) * | 2010-06-09 | 2013-10-24 | ゲンマブ エー/エス | ヒトcd38に対する抗体 |
JP2014524922A (ja) * | 2011-07-20 | 2014-09-25 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素6選択的阻害剤 |
WO2015084905A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
WO2015121454A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells |
WO2015181641A2 (en) * | 2014-05-01 | 2015-12-03 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Combination of lenalidomide and polypeptide construct, and uses thereof |
JP2016532667A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-10-20 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Family Cites Families (4)
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EP3227275B1 (en) * | 2014-12-03 | 2019-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Cd38 inhibitors and methods of treatment |
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Patent Citations (7)
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JP2013539352A (ja) * | 2010-06-09 | 2013-10-24 | ゲンマブ エー/エス | ヒトcd38に対する抗体 |
JP2014524922A (ja) * | 2011-07-20 | 2014-09-25 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素6選択的阻害剤 |
JP2016532667A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-10-20 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
WO2015084905A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
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