JP7100128B2 - ループスの予防または治療のための組成物 - Google Patents
ループスの予防または治療のための組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7100128B2 JP7100128B2 JP2020528455A JP2020528455A JP7100128B2 JP 7100128 B2 JP7100128 B2 JP 7100128B2 JP 2020528455 A JP2020528455 A JP 2020528455A JP 2020528455 A JP2020528455 A JP 2020528455A JP 7100128 B2 JP7100128 B2 JP 7100128B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- halogen
- lupus
- mmol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 title claims description 42
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 61
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000000660 7-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 etc. Chemical compound 0.000 description 49
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 19
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 19
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 19
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 12
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 8
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 7
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 6
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 6
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 5
- 101001066288 Gallus gallus GATA-binding factor 3 Proteins 0.000 description 5
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 5
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 5
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 5
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 5
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 5
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 5
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150012195 PREB gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 3
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- SRKFVTCSBWDXPH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)CN2CCOCC2)=C1 SRKFVTCSBWDXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRNWWSQZROEOA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCOCC1 BWRNWWSQZROEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRDEMUDLHCPQE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[[3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound FC=1C=C(C(=O)O)C=CC1CNC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F OMRDEMUDLHCPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- CJRBLOUYWXBIHL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 CJRBLOUYWXBIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJAPVGLRDFUNFH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 XJAPVGLRDFUNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZGVUUFZPJYGKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC1 ZGVUUFZPJYGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTYONHUKEOSZKP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-N-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound N1(CCOCC1)CC(=O)NC1=CC=CC=N1 FTYONHUKEOSZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONPPYRKJKEUIF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[[3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OONPPYRKJKEUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CBr ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBFRDSBUQRMMO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NCC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 SWBFRDSBUQRMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IHMJEVZNXWPKOT-UHFFFAOYSA-N N-[3-(fluoromethyl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FCc1cccc(NC(=O)N2CCOCC2)c1 IHMJEVZNXWPKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- GDZIDMSYIGBJQH-UHFFFAOYSA-N OCC1=CC=CC(NC(CN2CCOCC2)=O)=C1 Chemical compound OCC1=CC=CC(NC(CN2CCOCC2)=O)=C1 GDZIDMSYIGBJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003515 double negative t cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008269 immune-complex glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDOEEQGVQXXCI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(pyridin-2-ylamino)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CNC1=CC=CC=N1 VEDOEEQGVQXXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEDISWKSLLPRD-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F CPEDISWKSLLPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDOQKLHOCJFRM-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-[[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]methyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 QPDOQKLHOCJFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHCNKULHLKBIL-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)CN2CCOCC2)=C1 IAHCNKULHLKBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNWWTYTNMBDNI-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)NC1=CC=CC=N1 FCNWWTYTNMBDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N phorbol-12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むループスの予防または治療用の医薬組成物、前記化合物を用いた治療方法およびループスを治療するための薬剤の製造における前記化合物の用途に関する。
ループスは、結合組織を攻撃する抗体と関連した自己免疫疾患であって、循環性免疫複合体である抗核抗体の生成と補体システムの活性化と関連している。この疾患は、全身性として全ての器官システムにおいて発生しうるし、重症の組織損傷を誘発しうる。ループス患者は、抗－ＤＮＡ、抗－Ｒｏおよび抗－血小板特異性を有した自己抗体を生成したりもし、糸球体腎炎、関節炎、漿膜炎、新生児の完全心ブロックまたは血液学的異常のような疾患の発生を引き起こしたりもする。
ループスを治療しなければ、皮膚と関節攻撃から内部臓器、例えば、肺、心臓および腎臓攻撃に進むので致命的であり、その中でも最も腎臓疾患の恐れがある。尿中のタンパク尿量により測定された腎臓損傷がループスの病原性と関連した急性損傷部位のうちの一つであり、ループス疾患死亡率と発病率の５０％以上を占める。
現在、ループス患者に対する確実な治癒法はない。実際的な観点から見れば、医師は一般に数多くの免疫抑制剤、例えば、高用量のコルチコステロイド、プレドニゾン、アザチオプリンまたはシクロホスファミドを用いているが、これらの薬物の相当数は治療を受けている患者に潜在的な害になる副作用を示すという問題がある。
本発明の目的は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むループスの予防または治療用の医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物を治療学的有効量で投与するステップを含むループスの治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ループスを治療するための薬剤の製造における前記化合物の用途を提供することにある。
これを具体的に説明すれば次の通りである。一方、本発明に開示された各々の説明および実施形態は、各々に対する他の説明および実施形態にも適用可能である。すなわち、本発明に開示された様々な要素の全ての組み合わせは本発明の範疇に属する。また、下記に記された具体的な記述により本発明の範疇が制限されるものではない。
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むループスの予防または治療用の医薬組成物を提供する。
前記式において、
Ａは
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立してＣＨまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは下記グループから選択され
ＭはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよびｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２である場合、ｌおよびｍは０である。）、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－
２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
であり、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、および
Ｚは下記グループから選択され
ＰａおよびＰｂは各々独立して
水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールであり、
ここで、
はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、インダゾール、ピペラジン、キノリン、フラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは下記グループから選択された環であり
ｘ、ｙおよびｚは各々独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は各々独立して水素；ヒドロキシ；－Ｃ１－３アルキル；－ＣＦ３；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｎ（ＣＨ３）２；ハロゲン；フェニル；－Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記グループから選択される
前記式において、
Ａは
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立してＣＨまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは下記グループから選択され
ＭはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよびｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２である場合、ｌおよびｍは０である。）、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－
２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
であり、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、および
Ｚは下記グループから選択され
ＰａおよびＰｂは各々独立して
水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールであり、
ここで、
はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、インダゾール、ピペラジン、キノリン、フラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは下記グループから選択された環であり
ｘ、ｙおよびｚは各々独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は各々独立して水素；ヒドロキシ；－Ｃ１－３アルキル；－ＣＦ３；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｎ（ＣＨ３）２；ハロゲン；フェニル；－Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記グループから選択される
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉａで表される化合物でであってもよい。
前記式において、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｙは
であり、
Ｚはフェニルまたはピリジニルである（ここで、フェニルまたはピリジニルの一つ以上の水素はハロゲン、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈで置換されてもよい。）。
前記式において、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｙは
であり、
Ｚはフェニルまたはピリジニルである（ここで、フェニルまたはピリジニルの一つ以上の水素はハロゲン、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈで置換されてもよい。）。
本発明の具体例によれば、前記化学式Ｉａで表される化合物は、下記表に記載された化合物である。
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物は、大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号に開示された方法により製造できるが、これに制限されるものではない。
本発明において、薬学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホ
ン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
ン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明で用いられる用語「ループス」は、結合組織を攻撃する抗体関連の自己免疫疾患であって、自己抗体、発疹、口腔潰瘍、漿膜炎、神経疾患、低血球数、関節痛および腫れの存在を特徴とする慢性炎症性自己免疫疾患を含む。特に他の言及がなければ、本発明における用語「ループス」は、本発明が属する技術分野で通常用いられる意味を有する。本発明において、ループスは、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ
ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；ＳＬＥ）、全身性ループス、円板状ループス、薬剤誘発性ループスまたは新生児ループスなどを含むが、これらに制限されない様々な追加形態のループスをさらに含むことができる。また、ループス腎炎または糸球体腎炎のような慢性腎炎がループスにより引き起こされうる。
ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；ＳＬＥ）、全身性ループス、円板状ループス、薬剤誘発性ループスまたは新生児ループスなどを含むが、これらに制限されない様々な追加形態のループスをさらに含むことができる。また、ループス腎炎または糸球体腎炎のような慢性腎炎がループスにより引き起こされうる。
本発明における用語「全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）」は、本発明が属する技術分野で通常用いられる意味を有する。ＳＬＥは、多系統自己免疫疾患であって、ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体を含む抗核抗体が発生し、抗原－抗体免疫複合体が生成されて小血管に位置することによって、皮膚や腎臓の基底膜を含む様々な臓器に炎症および損傷を誘発する疾患である。
本発明の実施例において、化学式Ｉａで表される化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４６１、４７６、５００、５３０または５３２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＮＦαなどの炎症性分子の産生を抑制し（図１）、反応Ｔ細胞の増殖を抑制し（図２）、調節Ｔ細胞の機能を向上させる効果（図３）に優れることが確認された。
また、本発明の化合物３７４の場合、ＳＬＥ疾患マウスの生存率を向上させ（図５）、タンパク尿発生率（図６）とａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度（図８）、腎臓内ＩｇＧおよびＣ３浸潤レベルを減少させ（図１２）、血清内サイトカインのうちＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＴＮＦαおよびＩＬ－２２レベルを減少させ（図１３）、ＣＸＣＬ１０およびＣＣＬ２レベルを減少させ（図１４）、ＴＧＦ－βレベルを上昇させ（図１３）、ＣＤ４－ＣＤ８－ｄｏｕｂｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ細胞の比率、ＣＤ４－ＣＤ８＋細胞レベルに対するＣＤ４＋ＣＤ８－細胞レベルの比率（図１５）、ＣＤ４＋Ｔ－ｂｅｔ＋／ＣＤ４＋ＧＡＴＡ３＋の比率（図１６）、ＣＤ４＋細胞レベルに対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞レベルの比率（図１７）、およびＣＤ１３８＋細胞レベル（図１９）を減少させたことを確認した。
本発明の医薬組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、薬学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうちの１成分以上を混合して用いることができ、必要により、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、各疾患に応じておよび／または成分に応じて、本発明が属する技術分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示された方法により製剤化できる。
本発明の医薬組成物を用いた経口投与用製剤の非制限的な例としては、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルション、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物を経口投与用に製剤化するために、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロースまたはゼラチンなどのような結合剤；ジカルシウムホスフェートなどのような賦形剤；トウモコロシデンプンまたはサツマイモデンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールワックスなどのような潤滑油などを用いることができ、甘味剤、芳香剤、シロップ剤なども用いることができる。さらに、カプセル剤の場合は、上記で言及した物質の他に、脂肪油のような液体担体などをさらに用いることができる。
本発明の医薬組成物を用いた非経口用製剤の非制限的な例としては、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられる。本発明の医薬組成物を非経口投与用に製剤化するために、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを用いることができ、前記非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどを用いることができる。
本発明の医薬組成物を注射液に製剤化する場合、本発明の医薬組成物を安定剤または緩衝剤と共に水において混合して溶液または懸濁液に製造し、それをアンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）またはバイアル（ｖｉａｌ）の単位投与用に製剤化することができる。
本発明の医薬組成物をエアロゾル剤に製剤化する場合、水分散した濃縮物または湿潤粉末が分散するように推進剤などを添加剤と共に配合することができる。
本発明の医薬組成物を軟膏、クリーム、塗布用パウダー、オイル、皮膚外用剤などに製剤化する場合には、動物性オイル、植物性オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などを担体として用いて製剤化することができる。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは、約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これらに制限されず、１日に１回～数回に分けて投与できる。
本発明の医薬組成物の薬学的有効量、有効投与量は、医薬組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などに応じて様々であり、薬学組成物の投与により達成しようとする反応の種類と程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾病の症状や程度、性別、食餌、排泄、該個体に同時または異時に共に用いられる薬物その他の組成物の成分などをはじめとする様々な因子および医薬分野で周知の類似因子に応じて様々であり、当該技術分野における通常の知識を有した者であれば、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定し処方することができる。
本発明の医薬組成物の投与は、１日に１回投与されてもよく、数回に分けて投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、個別治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与されてもよい。前記要
素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量をもって投与することができ、これは本発明が属する技術分野における通常の技術者により容易に決定できる。
素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量をもって投与することができ、これは本発明が属する技術分野における通常の技術者により容易に決定できる。
本発明の医薬組成物は、単独で用いても優れた効果を発揮することができるが、治療効率を増加させるためにさらにホルモン治療、薬物治療などの様々な方法と併用して用いることができる。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする個体に治療学的に有効な量で投与するステップを含むループス治療方法を提供する。
本発明で用いられる用語「治療学的に有効な量」とは、ループスの治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を示す。
本発明の治療方法において、前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩の好適な総１日使用量は正しい医学的な判断範囲内で処置医によって決定され、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは、約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇ範囲の量を１日に１回～数回に分けて投与することができる。しかし、本発明の目的上、特定の患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によっては他の製剤が用いられるか否かをはじめとする具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に用いられるかまたは同時に用いられる薬物をはじめとする様々な因子と医薬分野で周知の類似因子に応じて異に適用することが好ましい。
本発明のループス治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することによって、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害するか避けることもまた含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的な用量は、疾病または状態の特性と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量用法は、このような因子を当然に考慮する本分野の通常の知識を有した者により容易に選択できる。また、本発明のループス治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物と共に疾患の治療に有用な追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加の活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物と共にシナジー効果または相加効果を示すことができる。
また、本発明は、ループスを治療するための薬剤の製造において、前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤に製造されて相乗作用を有することができる。
本発明の医薬組成物、治療方法および用途において言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、優れたループス治療効果を示し、ループスの予防または治療用
として広く活用することができる。
として広く活用することができる。
以下では、本発明について製造例および実施例を通じてより詳しく説明する。但し、これらの製造例および実施例は本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの製造例および実施例に限定されるものではない。
本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４６１、４７６、５００、５３０または５３２は大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号に記載された方法を利用して製造し、具体的な製造例は以下に記述する。各々の製造例において新たに命名された化学式は専ら該当製造例内においてのみ言及され、２以上の製造例において言及される
化学式は各々の製造例において独立に使われる。
化学式は各々の製造例において独立に使われる。
製造例１．化合物２５５ ｛Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（３－ブロモフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４０ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。温度を室温にまで下げた後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）をさらに添加し、再び温度を上げて８０℃で５時間攪拌した。反応を終了させ、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．４５ｇ、３３．６％）を透明オイルの形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．０４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１４ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を入れた。１日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ塩酸を入れて中和した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後に濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～８０％）により精製して表題化合物（０．０３６ｇ、７２％）を白色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 4 H),
7.13 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.83 (s, 2 H), 3.49 (brs,
4 H), 3.23 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 4 H),
7.13 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.83 (s, 2 H), 3.49 (brs,
4 H), 3.23 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
製造例２．化合物２８０ ｛Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
ピリジン－２－アミン（０．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、メチル４－ホルミルベンゾエート（０．３５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１２ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～３０％）により精製して表題化合物（０．１０ｇ、１９％）を透明オイルの形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 8.06 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.76 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.67 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 8.06 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.76 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.67 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3 H)
［ステップ２］メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に上げて５０℃で２日間攪拌した。反応終了後、エチルアセテート層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．０４８ｇ、７１％）を黄色オイルの形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.48 (m, 1 H), 8.24 (dd, 2 H, J = 7.0, 2.2 Hz), 8.17 (dd, 2 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (dd, 2 H, J = 7.3, 2.1 Hz), 5.39 (brs, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 408 (M+ + H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.48 (m, 1 H), 8.24 (dd, 2 H, J = 7.0, 2.2 Hz), 8.17 (dd, 2 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (dd, 2 H, J = 7.3, 2.1 Hz), 5.39 (brs, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 408 (M+ + H)
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ））メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０４０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０１３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。反応を終了させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．０２２ｇ、６３％）を淡い黄色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.95 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.94 - 6.89 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 - 3.51 (m, 4 H), 3.31 - 3.29 (m, 4 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.95 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.94 - 6.89 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 - 3.51 (m, 4 H), 3.31 - 3.29 (m, 4 H)
［ステップ４］Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ））メチル）ベンゾエート（０．０２２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、水酸化カリウム（０．０３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分程度攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０８２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。１日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ ＨＣｌを入れて中和した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して表題化合物（０．００７ｇ、３２％）を白色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.32 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.72 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.08-7.01 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.52 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z
357 (M++ H).
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.32 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.72 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.08-7.01 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.52 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z
357 (M++ H).
製造例３．化合物３７４ ｛Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート）の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート）の合成
３－（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶かした後、メチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（０．３７ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.88-6.78 (m, 4 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.88-6.78 (m, 4 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H).
［ステップ２］メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して無色オイル形態の表題化合物（０．３５ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H).
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で２日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％）により精製して表題化合物（０．１５ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
［ステップ４］Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過した後に乾燥して白色固体形態の表題化合物（０．０８２ｇ、５４％）を得た。
1HNMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J
=8.0 Hz), 7.66-7.27 (m, 6 H), 4.94 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
1HNMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J
=8.0 Hz), 7.66-7.27 (m, 6 H), 4.94 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
製造例４．化合物４１６ ｛Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（２，４－ジフルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（０．１２６ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、６０℃で２日間加熱攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して表題化合物（０．４６ｇ、１０１％）を黄色オイルの形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．２２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．１８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．７０１ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、３時間室温攪拌を行った。反応終了後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出させ、それをフィルタ乾燥して表題化合物（０．１５４ｇ、７０％）を黄色固体の形態で得た。
1HNMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J =8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H),
3.25 - 3.23 (m, 4 H), 2.24 - 2.21 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 405.1 (M+ + H).
1HNMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J =8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H),
3.25 - 3.23 (m, 4 H), 2.24 - 2.21 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 405.1 (M+ + H).
製造例５．化合物４６１ ｛４－エチル－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と１－エチルピペラジン（０．０９ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で１日間反応させた後にエチルアセテートで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％）により精製して表題化合物（０．１５ｇ、４６％）を得た。
［ステップ２］４－エチル－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体を作り、濾過した後に乾燥して黄色固体形態の表題化合物（０．０９ｇ、６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41-7.36 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 2.25, 2.22 (ABq, 2 H, J = 12.4, 7.2 Hz), 2.18-2.15 (m, 4 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 451.1 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41-7.36 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 2.25, 2.22 (ABq, 2 H, J = 12.4, 7.2 Hz), 2.18-2.15 (m, 4 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 451.1 (M+ + H).
製造例６．化合物４７６ ｛３，３－ジフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で２日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％）により精製して表題化合物（０．１４ｇ、６３％）を得た。
［ステップ２］３，３－ジフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、０．２ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過した後に乾燥して白色固体形態の表題化合物（０．０７２ｇ、５２％）を得た。
製造例７．化合物５００ ｛Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
４－（（Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）安息香酸（１．２５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．４２４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０～５０％）および濃縮して表題化合物（０．６１７ｇ、４９％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。その次に、水酸化カリウム（０．１４５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）を入れて攪拌した後に析出された固体を濾過し乾燥して表題化合物（０．０８９ｇ、８９％）を白色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.32 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.36 (d, 2 H, J = 47.5 Hz), 4.87 (s, 2 H), 3.39 (t, 4 H,
J = 4.6 Hz), 3.13 (t, 4 H, J = 4.6 Hz). MS (ESI) m/z 388 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.32 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.36 (d, 2 H, J = 47.5 Hz), 4.87 (s, 2 H), 3.39 (t, 4 H,
J = 4.6 Hz), 3.13 (t, 4 H, J = 4.6 Hz). MS (ESI) m/z 388 (M+ + H).
製造例８．化合物５３０ ｛Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１．４７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）とメタノール（５
０ｍｌ）に溶かした後、３－フルオロベンゼンアミン（１．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で３時間反応し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．５６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（１．０３ｍｌ、１７．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を常温で１日間反応した後に反応溶媒を減圧して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（１．８４ｇ、７９％）を得た。
０ｍｌ）に溶かした後、３－フルオロベンゼンアミン（１．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で３時間反応し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．５６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（１．０３ｍｌ、１７．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を常温で１日間反応した後に反応溶媒を減圧して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（１．８４ｇ、７９％）を得た。
［ステップ２］メチル４－（（（３－フルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルクロロホルメート（４．２０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．３２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して無色オイル形態の表題化合物（２．６５ｇ、６０％）を得た。
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（３－フルオロフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート）の合成
メチル４－（（（３－フルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で１日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％）により精製して表題化合物（０．１３ｇ、４５％）を得た。
［ステップ４］Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－フルオロフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１０８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。その次に、水酸化カリウム（０．１５６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し乾燥して表題化合物（０．０６２ｇ、５７％）を白色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H).
製造例９．化合物５３２ ｛Ｎ－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
［ステップ１］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
３－（トリフルオロメチル）アニリン（０．９９８ｍＬ、８．０６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かし、室温で４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２．０７２ｇ、９．６８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１４３ｍＬ、１２．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５～２０％）および濃縮して表題化合物（２．３８０ｇ、６４．４％）を黄色液体の形態で得た。
［ステップ２］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸の合成
３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（２．３１０ｇ、７．８５０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３．２９４ｇ、７８．５０５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に混ぜた反応混合物を１６時間加熱還流した後に室温に下げ、反応混合物を減圧下で濃縮した。２Ｍ塩酸水溶液を入れてｐＨ＝１に作り、析出された固体を濾過した後に乾燥して表題化合物（１．７００ｇ、６９．１％）を白色固体の形態で得た。
［ステップ３］メチル３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸（１．７００ｇ、５．４２７ｍｍｏｌ）、メタノール（４．４０２ｍＬ、１０８．５４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０８１ｇ、１０．８５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４６７ｇ、１０．８５４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（２．８８３ｍＬ、１６．２８１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（１．５００ｇ、８４．５％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ４］メチル３－フルオロ－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチ
ル）ベンゾエート（１．５００ｇ、４．５８３ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１．８４８ｇ、９．１６７ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．９００ｇ、１３．７５０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（０．９２７ｇ、４１．１％）を無色液体の形態で得た。
ル）ベンゾエート（１．５００ｇ、４．５８３ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１．８４８ｇ、９．１６７ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．９００ｇ、１３．７５０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（０．９２７ｇ、４１．１％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ５］メチル３－フルオロ－４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３－フルオロ－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．１２９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４６ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１０９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０～６０％）および濃縮して表題化合物（０．０９４ｇ、８１．５％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ６］Ｎ－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル３－フルオロ－４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．０９４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０７１ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後に析出された固体を濾過し乾燥して化合物５３２（０．０６８ｇ、７２．２％）を明るい黄色固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.13 (brs, 1 H), 7.57 - 7.42 (m,
7 H), 4.94 (s, 2 H), 3.44 - 3.34 (m, 4 H), 3.18 - 3.12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 442.1 (M++ H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.13 (brs, 1 H), 7.57 - 7.42 (m,
7 H), 4.94 (s, 2 H), 3.44 - 3.34 (m, 4 H), 3.18 - 3.12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 442.1 (M++ H).
製造例１０．ＳＬＥモデルマウスの製造
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１雌マウス８０匹（４週齢）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ａｎｄ ｍｉａｎｔａｉｎｅｄから購入して、ケージ当たり５匹ずつＳＰＦ飼育室で飼育した。２４週齢（投与直前）の時に体重および尿タンパクを測定して、激しい尿タンパクを示す個体は除き、尿タンパクおよび体重が均等に分布するように下記表２のように群分離をした。
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１雌マウス８０匹（４週齢）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ａｎｄ ｍｉａｎｔａｉｎｅｄから購入して、ケージ当たり５匹ずつＳＰＦ飼育室で飼育した。２４週齢（投与直前）の時に体重および尿タンパクを測定して、激しい尿タンパクを示す個体は除き、尿タンパクおよび体重が均等に分布するように下記表２のように群分離をした。
その次に、マウスに２４週齢から４２週齢まで約１９週間表２に記載されたような投与を毎日実施した。
マウスの新鮮尿の採取を投与前および投与後２週間隔で実施し、採血を投与前および投与後４週間隔で実施した。採集された血液は遠心分離して血清を収集した後に－７０℃に保管した。
実施例１．免疫細胞株におけるＴＮＦα分泌抑制効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
免疫反応において本発明の化合物のＴＮＦα分泌抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物３７４、４６１、５００、５３０、５３２の処理によるＴＮＦαの生成程度を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。
免疫反応において本発明の化合物のＴＮＦα分泌抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物３７４、４６１、５００、５３０、５３２の処理によるＴＮＦαの生成程度を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。
具体的には、ＴＨＰ－１細胞株（ＡＴＣＣ）の培養には１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いた。２４ウェルプレートに各々のウェル当たり１×１０５細胞を分株した後、１００ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（ｐｈｏｒｂｏｌ １２－ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３－ａｃｅｔａｔｅ）を２４時間処理してマクロファージに分化させた。その後、新しい培養培地に交替し、２４時間テスト薬物を処理し、１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｏ５５：Ｂ５）を４時間処理して細胞を刺激した。その後、上澄み液を取って、細胞
から分泌されたＴＮＦａの量をＨｕｍａｎ ＴＮＦａ Ｉｎｓｔａｎｔ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＭＳ２２３ＩＮＳＴ）を用いて、製造会社が提供したプロトコルに従って測定した。
から分泌されたＴＮＦａの量をＨｕｍａｎ ＴＮＦａ Ｉｎｓｔａｎｔ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＭＳ２２３ＩＮＳＴ）を用いて、製造会社が提供したプロトコルに従って測定した。
その結果、全ての実験群において、ＬＰＳで炎症反応を誘発した対照群に比べて、ＴＮＦα分泌レベルが減少したことが明らかになった。特に、化合物３７４、４６１および５００は、１００ｎＭおよび３００ｎＭ濃度の全てにおいてＬＰＳで炎症反応を誘発しないレベルにＴＮＦα分泌レベルが顕著に減少した。また、化合物５３０および５３２において、１００ｎＭから３００ｎＭに化合物の処理濃度を増加させる場合、ＴＮＦα分泌レベルが急激に減少した（図１）。
前記実験結果は、本発明の化合物がループスにおいて代表的に増加する炎症反応因子であるＴＮＦαの分泌を非常に効果的に抑制することにより、ループスに現れる炎症反応を効果的に抑制することを示す。
実施例２．反応Ｔ細胞増殖抑制効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の化合物の免疫反応において反応Ｔ細胞増殖抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６を反応Ｔ細胞と調節Ｔ細胞と共に培養した後の調節Ｔ細胞の増殖抑制効能を測定した。
本発明の化合物の免疫反応において反応Ｔ細胞増殖抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６を反応Ｔ細胞と調節Ｔ細胞と共に培養した後の調節Ｔ細胞の増殖抑制効能を測定した。
具体的には、６週齢のＣ５７ＢＬ６雄マウスを中央実験動物（株）から供給を受けて１週間馴化した後に実験に用いた。マウスから脾臓を分離した後、ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ
Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５－）とＴｅｆｆ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋）を製造会社が提供したプロトコルに従って分離し出した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０（Ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒＲ６７０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で３７℃で１０分間Ｔｅｆｆ細胞を培養して細胞膜を染色した。９６ウェルプレートにＴｅｆｆとＴｒｅｇを２：１の比率で分株し、ａｎｔｉ－ＣＤ３εとａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）を用いて３日間Ｔ細胞を活性化させてＴｒｅｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓａｙを行った。テスト薬物は、ａｓｓａｙが行われる３日間同時処理された。Ｔｅｆｆ細胞膜にｌａｂｅｌｉｎｇされたｅＦｌｕｏｒＲ６７０の分割された量を測定してＴ細胞の増殖度を評価した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０－ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｐｌｏｔは、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて測定した（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。Ｔ細胞増殖抑制能は、次のような数式によって計算した。
Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５－）とＴｅｆｆ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋）を製造会社が提供したプロトコルに従って分離し出した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０（Ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒＲ６７０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で３７℃で１０分間Ｔｅｆｆ細胞を培養して細胞膜を染色した。９６ウェルプレートにＴｅｆｆとＴｒｅｇを２：１の比率で分株し、ａｎｔｉ－ＣＤ３εとａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）を用いて３日間Ｔ細胞を活性化させてＴｒｅｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓａｙを行った。テスト薬物は、ａｓｓａｙが行われる３日間同時処理された。Ｔｅｆｆ細胞膜にｌａｂｅｌｉｎｇされたｅＦｌｕｏｒＲ６７０の分割された量を測定してＴ細胞の増殖度を評価した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０－ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｐｌｏｔは、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて測定した（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。Ｔ細胞増殖抑制能は、次のような数式によって計算した。
その結果、全ての実験群において、反応Ｔ細胞増殖が抑制されることが明らかになった。実験に用いられた本発明の化合物は、２００ｎＭの処理時に最大２倍を越える反応Ｔ細胞増殖抑制率（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｏ）を示し、５００ｎＭの処理時に最大４倍に達する顕著なＴ細胞増殖抑制効果を示した（図２）。
前記実験結果は、本発明の化合物がループスにおいて過度に活性化した反応Ｔ細胞の分化を効果的に抑制することを示す。
実施例３．調節Ｔ細胞機能調節効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の化合物が免疫反応において調節Ｔ細胞の機能を調節するかを確認するために、化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６の処理後、調節Ｔ細胞において免疫チェックポイント受容体ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）の発現レベルをフローサイトメトリーにより測定した。
本発明の化合物が免疫反応において調節Ｔ細胞の機能を調節するかを確認するために、化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６の処理後、調節Ｔ細胞において免疫チェックポイント受容体ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）の発現レベルをフローサイトメトリーにより測定した。
具体的には、６週齢のＣ５７ＢＬ６雄マウスを中央実験動物から供給を受けて１週間馴化した後に実験に用いた。マウスから脾臓を分離した後、ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞を分離し、５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞を６日間ａｎｔｉ－ＣＤ３ε／ａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）とマウス組み換えＴＧＦ－β２を６日間処理してｉＴｒｅｇに分化させた。テスト薬物は、ｉＴｒｅｇに分化する６日間同時処理された。その後、ａｎｔｉ－ＣＤ４／ａｎｔｉ－ＣＤ２５ ｍＡｂ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２５－００４２－８２、１７－０２５１－８２）を用いて４℃で２０分間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎしてｌａｂｅｌｉｎｇした。細胞質内染色のために、Ｆｉｘ／ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、００－５５２３－００）を用いてｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎし、ａｎｔｉ－ＦＯＸＰ３－Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、５３－５７７３－８２）とａｎｔｉ－ＣＴＬＡ４－ＰＥ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２－１５２２－８２）を用いてｌａｂｅｌｉｎｇした後、ＦＡＣＳ ＬＳＲ
Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてフローサイトメトリーを行った。
Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてフローサイトメトリーを行った。
その結果、本発明の化合物の処理後、Ｔ細胞のＣＴＬＡ４発現レベルが増加したことを確認した。特に化合物２５５、３７４および４７６化合物の場合、５００ｎＭ以上の濃度において４０％以上のＴ細胞がＣＴＬＡ４発現が増加したことが明らかになった。化合物２５５は、１０００ｎＭの処理時、細胞毒性が激しくてデータ分析を進めることができなかった（図３）。
前記実験結果は、本発明の化合物が調節Ｔ細胞の機能を向上させることによって、ループスに現れる反応Ｔ細胞の過度な活性が効果的に調節できることを示す。
実施例４．動物モデルでの体重回復効果
マウスの体重変化を確認した結果、初めての４週間は投与後に体重が全体的に減少する様相を示したが（エタノール＋Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ＋ｓａｌｉｎｅからなる溶媒による作用であると考えられる）、３６週齢以後には、陰性対照群より陽性対照群の方が明らかな体重回復効果を示した。実験群の場合、１０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は４０週付近から陽性対照群と同じレベルに体重が回復し、３０および５０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は陽性対照群よりも優れた体重回復効果を示した（図４）。
マウスの体重変化を確認した結果、初めての４週間は投与後に体重が全体的に減少する様相を示したが（エタノール＋Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ＋ｓａｌｉｎｅからなる溶媒による作用であると考えられる）、３６週齢以後には、陰性対照群より陽性対照群の方が明らかな体重回復効果を示した。実験群の場合、１０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は４０週付近から陽性対照群と同じレベルに体重が回復し、３０および５０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は陽性対照群よりも優れた体重回復効果を示した（図４）。
実施例５．動物モデルでの生存率改善効果
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１雌マウスは、ヒトＳＬＥ疾患モデルとして用いられ、何の治療もしな
ければ、免疫複合体性糸球体腎炎によって１２ヶ月頃（約５２週齢）にいずれも死亡することが知られている。
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１雌マウスは、ヒトＳＬＥ疾患モデルとして用いられ、何の治療もしな
ければ、免疫複合体性糸球体腎炎によって１２ヶ月頃（約５２週齢）にいずれも死亡することが知られている。
本発明の医薬組成物がＳＬＥ動物モデルにおいて生存率改善効果を発揮するかを確認するために、２４週齢から４２週齢まで毎日ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１雌マウスの生存率を測定した。
その結果、約３２週齢以前までは全ての群において生存率に変化がなく、何の薬物処理もしていない陰性対照群の場合、３５週齢以後からマウス生存率が急激に減少して、４２週齢に達しては１５匹のうち７匹のマウスが死亡した（生存率が約５３．３％）。その反面、陽性対照群と実験群は、いずれも陰性対照群より優れた生存率回復様相を示した。特に、４２週齢において、１０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は１５匹のうち４匹（生存率が約７３．３％）だけが死亡し、３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ用量投与群は驚くべきことに１匹（生存率が約９３．３％）のみが死亡しており、本発明の医薬組成物がＳＬＥ動物モデルにおいて顕著に優れた生存率改善効果を発揮することを確認した（図５）。
実施例６．動物モデルでのタンパク尿減少効果
ＳＬＥ疾患の代表的な症状であるタンパク尿の生成に本発明の医薬組成物が治療的効果を発揮するかを確認するために、２週間隔でマウスの尿を採取してＣＢＢ（Ｃｏｍｍａｓｓｉｅ ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｂｌｕｅ）方法によりＵＰ／Ｃ（尿タンパク：クレアチン比率）を測定した。尿クレアチニン濃度は、尿を１００倍薄めて、血清化学分析機器（Ｄｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｆｕｊｉｆｉｌｍ）により測定した後に希釈倍数を補正して求めた。
ＳＬＥ疾患の代表的な症状であるタンパク尿の生成に本発明の医薬組成物が治療的効果を発揮するかを確認するために、２週間隔でマウスの尿を採取してＣＢＢ（Ｃｏｍｍａｓｓｉｅ ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｂｌｕｅ）方法によりＵＰ／Ｃ（尿タンパク：クレアチン比率）を測定した。尿クレアチニン濃度は、尿を１００倍薄めて、血清化学分析機器（Ｄｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｆｕｊｉｆｉｌｍ）により測定した後に希釈倍数を補正して求めた。
その結果、陰性対照群の場合は２４週齢から４２週齢まで３００ｍｇ／ｄｌ以上の激しいタンパク尿発生率を示す比率が急激に増加したのに対し、実験群の場合はこのような激しいタンパク尿発生率が顕著に改善されたことを確認した。特に４２週齢において３００ｍｇ／ｄｌ以上の激しいタンパク尿発生率は、陰性対照群は８０％であるのに対し、陽性対照群は２０％であり、１０、３０および５０ｍｇ／ｋｇの投与群は各々６０％、６．７％および０％として顕著に優れたタンパク尿減少効果を示した（図６）。
一方、３６週齢のマウスにおけるＵＰ／Ｃは全ての実験群において顕著に減少し、４２週齢のマウスの場合も１０ｍｇ／ｋｇ投与群を除いた全ての実験群において陰性対照群よりＵＰ／Ｃ数値が減少したことを確認した（図７）。
実施例７．動物モデルでの血清内ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度減少効果
本発明の医薬組成物がＳＬＥモデル動物に現れる増加したａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度を減少できるかを確認するために、マウスａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）ｋｉｔ（Ｓｈｉｂａｙａｇｉ）を用いて、マウス血清内ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度を測定した。
本発明の医薬組成物がＳＬＥモデル動物に現れる増加したａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度を減少できるかを確認するために、マウスａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）ｋｉｔ（Ｓｈｉｂａｙａｇｉ）を用いて、マウス血清内ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度を測定した。
その結果、全ての実験群において約２８週齢以後に血清内ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度が陰性対照群より減少する傾向を示し、特に５０ｍｇ／ｋｇ投与群の場合、血清内ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度が陰性対照群より最大２倍以上顕著に減少することを確認した（図８）。
実施例８．動物モデルでのＢＵＮおよび血清クレアチニン濃度減少効果
ＳＬＥモデルマウスでの腎臓機能を評価するために、１ヶ月間隔で採取されたマウス血清（２４、２８、３２、３６、４０週齢および剖検時）におけるＢＵＮおよびクレアチン濃度をＤｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｆ
ｕｊｉ ｆｉｌｍ）を用いて測定した。
ＳＬＥモデルマウスでの腎臓機能を評価するために、１ヶ月間隔で採取されたマウス血清（２４、２８、３２、３６、４０週齢および剖検時）におけるＢＵＮおよびクレアチン濃度をＤｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｆ
ｕｊｉ ｆｉｌｍ）を用いて測定した。
その結果、実験群はＢＵＮおよび血清クレアチン濃度が対照群に比べて向上したことを確認し、特に４０週齢において顕著に優れたＢＵＮおよび血清クレアチン濃度減少効果を確認した（図９）。
実施例９．動物モデルでの腎臓組織学的変化
ＳＬＥ疾患モデルでの本発明の医薬組成物が腎臓に及ぼす影響を調査するために、組織病理学的評価を行った。
ＳＬＥ疾患モデルでの本発明の医薬組成物が腎臓に及ぼす影響を調査するために、組織病理学的評価を行った。
先ず、剖検時に収集したマウス左側腎臓の１／２は１０％ ｎｅｕｔｒａｌ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒｍａｌｉｎに固定し、パラフィンブロックに作製した。その次に、ヘマトキシリンおよびエオシン染色（Ｈ＆Ｅ、ＢＢＣ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｏｕｎｔ
Ｖｅｒｎｏｎ、ＷＡ、ＵＳＡ）、ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ－ｓｃｈｉｆｆ染色（ＰＡＳ、ＢＢＣ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）、およびＭａｓｓｏｎ’ｓ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色（ＢＢＣ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を実施して組織病理学的評価を行った。
Ｖｅｒｎｏｎ、ＷＡ、ＵＳＡ）、ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ－ｓｃｈｉｆｆ染色（ＰＡＳ、ＢＢＣ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）、およびＭａｓｓｏｎ’ｓ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色（ＢＢＣ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を実施して組織病理学的評価を行った。
その結果、陰性対照群は多くの炎症細胞浸潤とｍｅｓａｎｇｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ所見が観察され、ＰＡＳ染色時、拡張されたｔｕｂｕｌｅとｔｕｂｕｌｅ内ｃａｓｔが多く観察され、Ｍａｓｓｉｏｎ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色時、ｆｉｂｒｏｓｉｓパターンが顕著に観察された（図１０）。
次に、炎症細胞浸潤程度に応じて０～４まで点数を付けた時（０：ｎｏ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、４：ｓｅｖｅｒｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、実験群マウスの腎臓の場合、炎症細胞浸潤程度が減少し、特に３０および５０ｍｇ／ｋｇ投与群の場合、顕著に優れた炎症細胞浸潤減少効果を確認した（図１１）。
実施例１０．動物モデルでの腎臓内ＩｇＧおよびＣ３沈着減少効果の確認
ＳＬＥ疾患モデルでの腎臓に対する本発明の医薬組成物の治療的効果を確認するために、糸球体内ＩｇＧおよびＣ３の沈着程度を測定した。
ＳＬＥ疾患モデルでの腎臓に対する本発明の医薬組成物の治療的効果を確認するために、糸球体内ＩｇＧおよびＣ３の沈着程度を測定した。
実施例９で行われた剖検時に収集した左側腎臓の残りの１／２に対し、ＯＣＴ ｃｏｍｐｏｕｎｄを用いて、ｆｒｏｚｅｎ ｓｅｃｔｉｏｎのための凍結組織ブロックを準備し、本発明が属する技術分野で公知の方法によりＩｇＧとＣ３蛍光免疫染色を実施した。
具体的には、凍結組織を４μｍの厚さにセクションして、冷たいアセトンに５分間固定させた後、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）で５分間２回洗浄した。非特異的反応を無くすために１％牛血清アルブミンと０．０５％のｔｗｅｅｎ－２０が添加されたＰＢＳ溶液で３０分間ブロッキングした後、ＦＩＴＣ－コンジュゲートしたヤギａｎｔｉ－マウスＩｇＧ抗体（１：２００、ＡＰ３０８Ｆ、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはＦＩＴＣ－コンジュゲートしたヤギａｎｔｉ－マウスＣ３抗体（１：１００、Ｃａｐｐｅｌ ５５５００、ＭＰ Ｂｉｏ）を用いて常温で１時間反応させた。その次に、ＰＢＳで５分間３回洗浄した後、ＤＡＰＩを含むｍｏｕｎｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍでカバーガラスを覆い、共焦点レーザー走査型顕微鏡（ＬＳＭ ７００、ＺＥＩＳＳ）を用いて観察した。
その結果、実験群はＩｇＧおよびＣ３沈着レベルが減少し、特に５０ｍｇ／ｋｇ投与群は顕著な沈着減少レベルが確認された（図１２）。
実施例１１．動物モデルでの血清サイトカイン濃度
ＳＬＥ疾患マウスでの、本発明の医薬組成物が血清内サイトカインレベルの変化に及ぼす影響を分析するために、Ｍｏｕｓｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭＡＰ
ｋｉｔ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、血清内ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３レベルを測定した。その結果を表３に示す。
ＳＬＥ疾患マウスでの、本発明の医薬組成物が血清内サイトカインレベルの変化に及ぼす影響を分析するために、Ｍｏｕｓｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭＡＰ
ｋｉｔ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、血清内ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３レベルを測定した。その結果を表３に示す。
群から得られたデータは、クラスカル・ウォリス検定（†ｐ＜０．０５）、＊Ｐ＜０．０５対Ｃグループ（マン・ホイットニーのＵ検定）を使用して比較した。
表３を参照すれば、陽性対照群は陰性対照群に比べてＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７およびＴＮＦ－αが減少する傾向を示し、実験群マウスにおいて血清内ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－２２濃度が減少した反面、ＴＧＦ－βレベルは上昇したことを確認した。特に、対照群に比べて、５０ｍｇ／ｋｇの用量投与実験群はＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－２２が有意に低く、ＴＧＦ－βが有意に高いことを確認した（図１３）。
これと関連し、ＳＬＥ患者の場合、健康な人よりＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＩＬ－２３およびＩＦＮ－γの血清濃度が有意に高く、ＴＧＦ－βの血清濃度は有意に低いことが報告されている（文献［Ｚｉｃｋｅｒｔ Ａ ｅｔ ａｌ．、２０１５］）。
一方、３６週齢の血清においてＣＸＣＬ１０（ＩＦＮ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １０、ＩＰ－１０）とＣＣＬ２（ＭＣＰ－１）レベルを測定した時、血清内ＣＸＣＬ１０レベルは全ての実験群において減少し、ＣＣＬ２レベルは５０ｍｇ／ｋｇ用量投与群において減少したことを確認した（図１４）。
実施例１２．動物モデルでの脾臓内Ｔ細胞発現様相
ＳＬＥ疾患マウスでの脾臓内免疫Ｔ細胞の発現様相を評価するために、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＴＬＡ４発現比率およびＴｒｅｇ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ／Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ（Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ－３、ＲＯＲ－γｔ、Ｆｏｘｐ３）発現様相を測定した。
ＳＬＥ疾患マウスでの脾臓内免疫Ｔ細胞の発現様相を評価するために、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＴＬＡ４発現比率およびＴｒｅｇ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ／Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ（Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ－３、ＲＯＲ－γｔ、Ｆｏｘｐ３）発現様相を測定した。
このために、先ず、マウス剖検時に得た脾臓に対して７０μｍ ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒ（ＢＤ）を用いて脾臓細胞を得て、赤血球をＥＬ ｂｕｆｆｅｒを用いて溶血させた後、ＦＡＣＳ緩衝液（５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ）で洗浄した。その次に、ＰｅｒＣＰ－ｃｙ５．５－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＤ３（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＰＥ－Ｃｙａｎｉｎｅ７－コンジュゲートしたａｎｔｉ
－マウスＣＤ８ａ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＦＩＴＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－ＣＤ４（ＢＤ）、ＡＰＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＤ２５（ＢＤ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＦｏｘＰ３（ＢＤ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＲＯＲγｔ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＴ－ｂｅｔ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＧＡＴＡ３（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＴＬＡ４（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）抗体を用いて製造会社が推薦する濃度で染色した。
－マウスＣＤ８ａ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＦＩＴＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－ＣＤ４（ＢＤ）、ＡＰＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＤ２５（ＢＤ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＦｏｘＰ３（ＢＤ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＲＯＲγｔ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＴ－ｂｅｔ（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＧＡＴＡ３（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＴＬＡ４（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）抗体を用いて製造会社が推薦する濃度で染色した。
脾臓細胞とｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒ抗体は直ちに反応させ、ＦｏｘＰ３、ＲＯＲγｔ、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ３抗体を反応させる前にはＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ ｓｅｔを用いて、脾臓細胞を固定し、ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎさせた後に抗体と反応させた。ＣＤ３細胞中のＣＤ４：ＣＤ８比率およびＣＤ４＋ＣＤ８－細胞、ＣＤ４－ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞、ｄｏｕｂｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ細胞の比率を測定して群間比較をし、Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７、Ｔｈ１、Ｔｈ２のｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒであるＦｏｘＰ３、ＲＯＲγｔ、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ３比率を調査するために、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＲＯＲγｔ＋細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ－ｂｅｔ＋細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＧＡＴＡ３＋細胞の比率を測定した。
ＣＤ４、ＣＤ８発現パターンの分析
ＳＬＥ患者の末梢血液単核球においてＣＤ４－ＣＤ８－ｄｏｕｂｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ細胞の比率が増加しており、この細胞が炎症性サイトカインであるＩＬ－１７とＩＦＮ－γを産生することによって、ＳＬＥ患者の腎損傷の病因論に寄与することが報告されている（文献［Ｓｈｉｖａｋｕｍａｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．、１９８９］；文献［Ｃｒｉｓｐｉｎ ＪＣ ｅｔ ａｌ．、２００８］）。
ＳＬＥ患者の末梢血液単核球においてＣＤ４－ＣＤ８－ｄｏｕｂｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ細胞の比率が増加しており、この細胞が炎症性サイトカインであるＩＬ－１７とＩＦＮ－γを産生することによって、ＳＬＥ患者の腎損傷の病因論に寄与することが報告されている（文献［Ｓｈｉｖａｋｕｍａｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．、１９８９］；文献［Ｃｒｉｓｐｉｎ ＪＣ ｅｔ ａｌ．、２００８］）。
ＣＤ３＋ｃｅｌｌｓをｇａｔｉｎｇしてＣＤ４とＣＤ８の発現を測定した結果、ＣＤ４－ＣＤ＋Ｔ細胞の比率は実験群において増加し、ＣＤ４－ＣＤ８－Ｔ細胞の比率はその逆に減少した。ＣＤ４＋ＣＤ８－：ＣＤ４－ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率は、実験群において投与用量が増加するほど減少する傾向を示した（図１５）。
Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７、Ｔｈ１およびＴｈ２ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ発現パターンの分析
Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７、Ｔｈ１、Ｔｈ２ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒのＦｏｘｐ３、ＲＯＲ－γｔ、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ－３の発現程度を調査するために、脾臓においてＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＲＯＲγｔ＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ－ｂｅｔ＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＧＡＴＡ－３＋細胞の比率を比較分析した時、群間有意性は見られなかった（図１６）。
Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７、Ｔｈ１、Ｔｈ２ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒのＦｏｘｐ３、ＲＯＲ－γｔ、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ－３の発現程度を調査するために、脾臓においてＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＲＯＲγｔ＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ－ｂｅｔ＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＧＡＴＡ－３＋細胞の比率を比較分析した時、群間有意性は見られなかった（図１６）。
一方、ＣＤ２５＋細胞比率は５０ｍｇ／ｋｇ投与用量の実験群において対照群より有意に低く、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞／ＣＤ４＋細胞比率も有意に低かった（図１７）。
ＣＤ４＋細胞にｇａｔｉｎｇして、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ－３、Ｆｏｘｐ３、ＲＯＲγｔの発現を調査した結果、Ｔ－ｂｅｔ発現は、５０ｍｇ／ｋｇ投与用量の実験群において対照群より有意に低かった。また、ＣＤ４＋Ｔ－ｂｅｔ＋／ＣＤ４＋ＧＡＴＡ－３＋比率（ＣＤ４細胞でのＴｈ１／Ｔｈ２ ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒの発現比率）も３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ投与用量の実験群において対照群より有意に減少したことを確認した（図１８）。
ＣＤ１３８発現パターンの分析
ＣＤ１３８＋細胞の比率は、陰性対照群に比べて陽性対照群は１６．３％減少した反面、１０ｍｇ／ｋｇ用量では２１．２％、３０ｍｇ／ｋｇ用量では２５．２％、そして５０ｍｇ／ｋｇ用量では３１．６％減少したことを確認した（図１９）。
ＣＤ１３８＋細胞の比率は、陰性対照群に比べて陽性対照群は１６．３％減少した反面、１０ｍｇ／ｋｇ用量では２１．２％、３０ｍｇ／ｋｇ用量では２５．２％、そして５０ｍｇ／ｋｇ用量では３１．６％減少したことを確認した（図１９）。
実施例１３．動物モデルでの骨髄内ＰｒｅＢおよびＰｒｏＢ細胞比率
マウス骨髄細胞においてｐｒｏ Ｂ（Ｂ２２０＋、ＣＤ４３＋）およびｐｒｅ Ｂ（Ｂ２２０＋、ＣＤ４３－）細胞の比率をＦＡＣＳを用いて測定した。このために、先ず、Ｆｅｍｕｒを５％ ＢＳＡを含有したＰＢＳでｆｌｕｓｈｉｎｇして、骨髄細胞を得た。その次に、赤血球をＥＬ ｂｕｆｆｅｒを用いて溶血させ、ＦＡＣＳ ｂｕｆｆｅｒ（５％
ＢＳＡ／ＰＢＳ）で洗浄して、ＦＩＴＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ４３抗体（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）とＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＤ２２０抗体（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色して、Ｐｒｅ Ｂ（Ｂ２２０＋ＣＤ４３－）とＰｒｏ Ｂ（Ｂ２２０＋ＣＤ４３＋）細胞の比率を測定した。
マウス骨髄細胞においてｐｒｏ Ｂ（Ｂ２２０＋、ＣＤ４３＋）およびｐｒｅ Ｂ（Ｂ２２０＋、ＣＤ４３－）細胞の比率をＦＡＣＳを用いて測定した。このために、先ず、Ｆｅｍｕｒを５％ ＢＳＡを含有したＰＢＳでｆｌｕｓｈｉｎｇして、骨髄細胞を得た。その次に、赤血球をＥＬ ｂｕｆｆｅｒを用いて溶血させ、ＦＡＣＳ ｂｕｆｆｅｒ（５％
ＢＳＡ／ＰＢＳ）で洗浄して、ＦＩＴＣ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ４３抗体（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）とＰＥ－コンジュゲートしたａｎｔｉ－マウスＣＤ２２０抗体（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色して、Ｐｒｅ Ｂ（Ｂ２２０＋ＣＤ４３－）とＰｒｏ Ｂ（Ｂ２２０＋ＣＤ４３＋）細胞の比率を測定した。
その結果、対照群に比べて、実験群はｐｒｅ Ｂとｐｒｏ Ｂ細胞の有意な比率変化は観察されなかった（図２０）。
実施例１４．動物モデルでの血清内免疫グロブリンアイソタイプの変化
マウス剖検時に得た血清において免疫グロブリンアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＭ）濃度をマウスアイソタイプ用Ｌｕｍｉｎｅｘ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いて測定した（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）。
マウス剖検時に得た血清において免疫グロブリンアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＭ）濃度をマウスアイソタイプ用Ｌｕｍｉｎｅｘ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いて測定した（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）。
その結果、５０ｍｇ／ｋｇ用量投与群においてＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＭ濃度は陰性対照群に比べて減少し、特にＩｇＭの濃度は顕著に減少したことを確認した（図２１）。
実施例１５．動物モデルでの血清化学の変化
ＳＬＥ動物モデルでの長期間の薬物投与に応じた血清化学的な変化有無を確認するために、剖検時に得た血清においてＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、総タンパク質、アルブミン、総コレステロール、ＴＧ、ＣＰＫ、総ビリルビンおよびＣａ濃度をＤｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ）を用いて測定した。その結果は表４に示す。
ＳＬＥ動物モデルでの長期間の薬物投与に応じた血清化学的な変化有無を確認するために、剖検時に得た血清においてＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、総タンパク質、アルブミン、総コレステロール、ＴＧ、ＣＰＫ、総ビリルビンおよびＣａ濃度をＤｒｉ－ＣＨＥＭ ３０００ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ）を用いて測定した。その結果は表４に示す。
群から得られたデータは、クラスカル・ウォリス検定（†ｐ＜０．０５）、＊Ｐ＜０．０５対Ｃグループ（マン・ホイットニーのＵ検定）を使用して比較した,（ＡＬＴ：ａｌ
ａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＬＰ：ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、ＴＢＩＬ：ｔｏｔａｌ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ、ＴＣＨＯＬ：ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＴＧ：ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＴＰ：ｔｏｔａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＣＰＫ：ｃｒｅａｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅ）
ａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＬＰ：ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、ＴＢＩＬ：ｔｏｔａｌ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ、ＴＣＨＯＬ：ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＴＧ：ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＴＰ：ｔｏｔａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＣＰＫ：ｃｒｅａｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅ）
以上、実施例において調べてみた通り、本発明の医薬組成物は、ＳＬＥ疾患マウスの生存率を向上させ（図５）、タンパク尿発生率（図６）とａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ抗体濃度（図８）、腎臓内ＩｇＧおよびＣ３浸潤レベルを減少させ（図１２）、血清内サイトカインのうちＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＴＮＦαおよびＩＬ－２２レベル（図１３）とＣＸＣＬ１０およびＣＣＬ２レベル（図１４）を減少させ、ＴＧＦ－βレベルを上昇させ（図１３）、ＣＤ４－ＣＤ８－ｄｏｕｂｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ細胞の比率、ＣＤ４－ＣＤ８＋細胞レベルに対するＣＤ４＋ＣＤ８－細胞レベルの比率（図１５）、ＣＤ４＋Ｔ－ｂｅｔ＋／ＣＤ４＋ＧＡＴＡ３＋の比率（図１６）、ＣＤ４＋細胞レベルに対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞レベルの比率（図１７）、およびＣＤ１３８＋細胞レベル（図１９）を減少させたことを確認したところ、前記結果から、本発明の医薬組成物は、ＳＬＥを含むループスの治療に顕著に優れた効果があることが分かる。
以上で本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当該技術分野における通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は添付の請求の範囲とその等価物により定義される。
Claims (9)
- 下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ループスの予防または治療用の医薬組成物。
前記式において、
Ａは
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立してＣＨであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｙは
であり、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
であり、
Ｒ ｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、および
Ｚは
であり、
ＰａおよびＰｂは各々独立して水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－ＣＨ２Ｆである。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉａで表される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物：
前記式において、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｙは
であり、
Ｒａ１、Ｒａ２およびＲｂは各々独立して請求項１に定義された通りであり、
Ｚはフェニルまたはピリジニルである（ここで、フェニルまたはピリジニルの一つ以上の水素はハロゲン、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆで置換されてもよい。）。 - 前記化学式Ｉａで表される化合物は、下記表に記載された化合物である、請求項２に記載の医薬組成物：
- 前記ループスは、全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；ＳＬＥ）、全身性ループス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ）、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスおよび慢性腎炎からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記慢性腎炎は、ループス腎炎または糸球体腎炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、血清内抗－ｄｓＤＮＡ抗体濃度を減少させる、請求項１に記載の医
薬組成物。 - 前記医薬組成物は、タンパク尿の生成を抑制する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、炎症反応においてＴＮＦαの生成を抑制する、請求項１に記載の医薬組成物。
- ループス治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0158867 | 2017-11-24 | ||
| KR1020170158867A KR102236356B1 (ko) | 2017-11-24 | 2017-11-24 | 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
| PCT/KR2018/014524 WO2019103524A1 (en) | 2017-11-24 | 2018-11-23 | Compositions for preventing or treating lupus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021504368A JP2021504368A (ja) | 2021-02-15 |
| JP7100128B2 true JP7100128B2 (ja) | 2022-07-12 |
Family
ID=66631657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020528455A Active JP7100128B2 (ja) | 2017-11-24 | 2018-11-23 | ループスの予防または治療のための組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11571426B2 (ja) |
| EP (1) | EP3713578A4 (ja) |
| JP (1) | JP7100128B2 (ja) |
| KR (1) | KR102236356B1 (ja) |
| CN (1) | CN111372589A (ja) |
| AU (1) | AU2018372397B2 (ja) |
| BR (1) | BR112020010139A2 (ja) |
| CA (1) | CA3080111A1 (ja) |
| MX (1) | MX2020005222A (ja) |
| PH (1) | PH12020550549A1 (ja) |
| RU (1) | RU2757014C1 (ja) |
| WO (1) | WO2019103524A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024049227A1 (ko) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | (주)지바이오로직스 | 재조합 안정화 갈렉틴 9 단백질을 포함하는 루푸스 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013542994A (ja) | 2010-11-16 | 2013-11-28 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 蛋白質脱アセチル化酵素抑制剤としてのピリミジン水酸基アミド化合物およびその利用方法 |
| JP2016524597A (ja) | 2013-04-29 | 2016-08-18 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 |
| JP2016531163A (ja) | 2013-09-20 | 2016-10-06 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | Ｈｄａｃ６阻害物質を用いた、異常なリンパ球の機能に起因する疾患の治療 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK6432002A3 (en) | 1999-11-10 | 2003-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5-Membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity |
| AU2002243231A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-07-24 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
| ES2334990T3 (es) | 2002-02-14 | 2010-03-18 | Pharmacia Corporation | Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. |
| DE60320957D1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
| DE10233412A1 (de) | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
| RU2352337C2 (ru) | 2002-11-12 | 2009-04-20 | Алькон, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения офтальмологических неоваскулярных нарушений и заболеваний |
| WO2005065681A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer |
| US7923471B2 (en) | 2004-05-14 | 2011-04-12 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders and uveitis |
| EA010652B1 (ru) | 2004-07-28 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы |
| CA2587888A1 (en) | 2004-11-25 | 2006-06-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel 4-aminopiperidine derivatives as plasmepsin ii inhibitors |
| WO2007039322A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-04-12 | Bioxell Spa | Use of vitamin d3 compounds for the treatment of uveitis |
| GB0521244D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Benzamide compounds |
| AR058296A1 (es) | 2005-12-09 | 2008-01-30 | Kalypsys Inc | Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica |
| ES2529147T3 (es) | 2006-12-26 | 2015-02-17 | Pharmacyclics, Inc. | Método para usar los inhibidores de la histona deacetilasa y monitorear biomarcadores en la terapia de combinación |
| KR101168801B1 (ko) | 2009-03-27 | 2012-07-25 | 주식회사종근당 | 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US20120282167A1 (en) | 2009-08-10 | 2012-11-08 | Institut Curie | Method for predicting the sensitivity of a tumor to an epigenetic treatment |
| EP3091004B1 (en) | 2010-01-22 | 2017-12-13 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| US20130317040A1 (en) * | 2010-12-22 | 2013-11-28 | The Feinstein Institute Of Medical Research | Methods for treating systemic lupus erythematosus using hiv protease inhibitors |
| TW201245115A (en) | 2011-01-24 | 2012-11-16 | Chdi Foundation Inc | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
| US9249087B2 (en) | 2011-02-01 | 2016-02-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same |
| CA2880117C (en) | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CN105940001B (zh) | 2013-12-12 | 2018-02-06 | 株式会社钟根堂 | 作为选择性组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的新型氮杂吲哚衍生物及包含其的药物组合物 |
| TW201643139A (zh) | 2015-04-17 | 2016-12-16 | 佛瑪治療公司 | 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿 |
| WO2017040564A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
| GB201609786D0 (en) | 2016-06-03 | 2016-07-20 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
| AU2018258338B2 (en) | 2017-04-26 | 2022-07-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nrf and HIF activators/HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same |
| KR20190099952A (ko) | 2018-02-20 | 2019-08-28 | 주식회사 종근당 | 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
| KR20190118251A (ko) | 2018-04-10 | 2019-10-18 | 주식회사 종근당 | 건성안의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
-
2017
- 2017-11-24 KR KR1020170158867A patent/KR102236356B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-11-23 MX MX2020005222A patent/MX2020005222A/es unknown
- 2018-11-23 CN CN201880075639.2A patent/CN111372589A/zh active Pending
- 2018-11-23 AU AU2018372397A patent/AU2018372397B2/en not_active Ceased
- 2018-11-23 EP EP18881572.4A patent/EP3713578A4/en not_active Withdrawn
- 2018-11-23 CA CA3080111A patent/CA3080111A1/en active Pending
- 2018-11-23 US US16/766,578 patent/US11571426B2/en active Active
- 2018-11-23 WO PCT/KR2018/014524 patent/WO2019103524A1/en unknown
- 2018-11-23 JP JP2020528455A patent/JP7100128B2/ja active Active
- 2018-11-23 BR BR112020010139-7A patent/BR112020010139A2/pt active Search and Examination
- 2018-11-23 RU RU2020120706A patent/RU2757014C1/ru active
-
2020
- 2020-04-30 PH PH12020550549A patent/PH12020550549A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013542994A (ja) | 2010-11-16 | 2013-11-28 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 蛋白質脱アセチル化酵素抑制剤としてのピリミジン水酸基アミド化合物およびその利用方法 |
| JP2016524597A (ja) | 2013-04-29 | 2016-08-18 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 |
| JP2016531163A (ja) | 2013-09-20 | 2016-10-06 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | Ｈｄａｃ６阻害物質を用いた、異常なリンパ球の機能に起因する疾患の治療 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Molecular Medicine，2011年，Vol.17，No.5-6，p.417-425 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3713578A4 (en) | 2021-08-04 |
| KR102236356B1 (ko) | 2021-04-05 |
| CA3080111A1 (en) | 2019-05-31 |
| AU2018372397B2 (en) | 2021-10-14 |
| PH12020550549A1 (en) | 2021-03-22 |
| EP3713578A1 (en) | 2020-09-30 |
| RU2757014C1 (ru) | 2021-10-08 |
| BR112020010139A2 (pt) | 2020-11-10 |
| US11571426B2 (en) | 2023-02-07 |
| CN111372589A (zh) | 2020-07-03 |
| AU2018372397A1 (en) | 2020-05-28 |
| JP2021504368A (ja) | 2021-02-15 |
| WO2019103524A1 (en) | 2019-05-31 |
| MX2020005222A (es) | 2020-08-24 |
| US20200368245A1 (en) | 2020-11-26 |
| KR20190060550A (ko) | 2019-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107172879B (zh) | 抗白细胞介素-33抗体及其用途 | |
| KR102547834B1 (ko) | 동물에서의 알레르기성 및/또는 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용한 치환된 인다졸 | |
| RU2627268C2 (ru) | Аза-арил-1Н-пиразол-1-ил-сульфонамиды | |
| EP2854850B1 (en) | Compositions for treating or preventing radiation disease and gi syndrome | |
| JP2017137334A (ja) | 羞明または光嫌悪症を予防または抑制する抗ｃｇｒｐ抗体および抗体断片のそれを必要とする対象、特に片頭痛患者における使用 | |
| EA032509B1 (ru) | Замещенные индазолы, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для получения лекарственных средств | |
| JP2020143099A (ja) | ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）の阻害剤と抗α４β７インテグリン遮断抗体の併用療法 | |
| JP2010534664A (ja) | Ｉｌ−１７拮抗薬を用いた線維症関連疾患治療の方法及び組成物 | |
| JP7058745B2 (ja) | ブドウ膜炎の予防または治療のための組成物 | |
| JP7100128B2 (ja) | ループスの予防または治療のための組成物 | |
| TW201736345A (zh) | 2-羥吲哚化合物 | |
| CN111108083B (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| KR101834005B1 (ko) | 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2023526444A (ja) | Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法 | |
| RU2798874C1 (ru) | Композиции для предупреждения или лечения хронических обструктивных заболеваний легких (copd) | |
| KR20210048431A (ko) | 만성폐쇄성폐질환(copd)의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TW202328118A (zh) | 用於預防或治療特發性肺纖維化（ｉｐｆ）之組合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200525 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220502 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220614 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220630 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7100128 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |