JP7058745B2 - ブドウ膜炎の予防または治療のための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むブドウ膜炎の予防または治療用の医薬組成物、前記化合物を用いた治療方法およびブドウ膜炎を治療するための薬剤の製造における前記化合物の用途に関する。
ブドウ膜は、眼球の最外膜である角膜、強膜の中にある中間膜であって、虹彩、毛様体、脈絡膜で構成され、そこに発生する炎症をブドウ膜炎（ｕｖｅｉｔｉｓ）と定義する。ブドウ膜は、血管が豊富で結合組織が多くて炎症が起き易く、様々な原因と炎症の程度に応じて様々な症状が現れる。ブドウ膜炎の代表的な症状としては、視力低下と飛蚊症、痛みと出血、流涙と眩しさなどが知られている。
ブドウ膜炎は、炎症の位置に応じて、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎に分類することができる。また、ブドウ膜炎は、ウイルスや細菌による感染性ブドウ膜炎および自己免疫体系の異常による非感染性ブドウ膜炎に分けることができ、大半は免疫学的な要因の場合が多い。しかし、現在のところ、ブドウ膜炎の正確な発病メカニズムについては未だに明らかになっていない。
ブドウ膜炎の代表的な治療剤としては、ステロイドや免疫抑制剤が用いられる。しかし、ステロイド点眼剤の場合、ブドウ膜組織への薬物浸透のために高用量を使うようになり、白内障、眼圧の上昇、感染の増加などの深刻な副作用が現れる場合が多い。また、長期的な経口ステロイドの服用は、骨粗鬆症、骨壊死、視床下部－脳下垂体－副腎軸の抑制、感染の増加、代謝および電解質、消化器系の異常などの様々な副作用を誘発しうる。一方、ステロイドの代替療法として用いられている免疫抑制剤も骨髄の抑制、腎臓機能および肝機能の損傷などの副作用をもたらす可能性がある。このため、ステロイドおよび免疫抑制剤の十分な治療にもかかわらず、５～１０％の患者は失明に至るなど、患者の人生に多くの問題を引き起こしている。そこで、ターゲット組織に円滑に浸透し副作用の少ないブドウ膜炎治療剤の開発が至急に求められている。
この背景下、本発明者らは、ブドウ膜炎の治療剤を開発するために鋭意努力した結果、本発明に係る化合物がブドウ膜炎の予防または治療に有用に使用できることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むブドウ膜炎の予防または治療用の医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物を治療学的有効量で投与するステップを含むブドウ膜炎の治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ブドウ膜炎を治療するための薬剤の製造における前記化合物の用途を提供することにある。
これを具体的に説明すれば次の通りである。一方、本発明に開示された各々の説明および実施形態は、各々に対する他の説明および実施形態にも適用可能である。すなわち、本発明に開示された様々な要素の全ての組み合わせは本発明の範疇に属する。また、下記に記された具体的な記述により本発明の範疇が制限されるものではない。
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むブドウ膜炎の予防または治療用の医薬組成物を提供する。
前記式において、
Ａは
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立してＣＨまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素、ハロゲン、－ＣＦ３または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは下記グループから選択され
ＭはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよび
ｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２である場合、ｌおよびｍは０である。）、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上のハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物で置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；Ｎ、Ｏ、Ｓ中の１～３個のヘテロ原子を環員として含む飽和もしくは不飽和の５～７員複素環式化合物（この時、複素環式化合物は非置換もしくは一つ以上の水素が任意にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンで置換されてもよい。）；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたフェニル；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－２アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンジル；－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；ハロゲン；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６アルコキシアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－３アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
であり、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒｂは水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシアルキル；－ＣＦ３；ハロゲン；または
であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素または－Ｃ１－３直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、および
Ｚは下記グループから選択され
ＰａおよびＰｂは各々独立して
水素；ヒドロキシ；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；ハロゲン；－ＣＦ３；－ＯＣＦ３；－ＣＮ；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－ＣＨ２Ｆ；または－Ｃ１－３アルコールであり、
ここで、
はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、インダゾール、ピペラジン、キノリン、フラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは下記グループから選択された環であり
ｘ、ｙおよびｚは各々独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は各々独立して水素；ヒドロキシ；－Ｃ１－３アルキル；－ＣＦ３；－Ｃ１－６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ；－Ｃ２－６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアルコキシ；－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル；－Ｎ（ＣＨ３）２；ハロゲン；フェニル；－Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記グループから選択される
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉａで表される化合物でであってもよい。
前記式において、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｙは
であり、
Ｚはフェニルまたはピリジニルである（ここで、フェニルまたはピリジニルの一つ以上の水素はハロゲン、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈで置換されてもよい。）。
本発明の具体例によれば、前記化学式Ｉａで表される化合物は、下記表１に記載された化合物である。
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物は、大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号に開示された方法により製造できるが、これに制限されるものではない。
本発明において、薬学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン
、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明で用いられる用語「ブドウ膜炎」は、目の内部部分の炎症、特に目の中間層（ブドウ膜）の炎症を意味する。より具体的には、本発明に係るブドウ膜炎は、虹彩の炎症（虹彩炎）および虹彩と毛様体（ｃｉｌｉａｒｙ ｂｏｄｙ）の炎症（毛様体炎）をはじめとするブドウ膜系の前半部の炎症である前部ブドウ膜炎；ガラス質（ｖｉｔｒｅｏｕｓ）での炎症である中間部ブドウ膜炎（周辺性ブドウ膜炎または慢性毛様体炎）；そして脈絡膜（ｃｈｏｒｏｉｄ）の炎症（脈絡膜炎）および脈絡膜と網膜の炎症（脈絡網膜炎）をはじめとする目の水晶体の後ろでのブドウ膜系の一部の炎症である後部ブドウ膜炎だけでなく、全ブドウ膜系に影響を与えるブドウ膜炎である全ブドウ膜炎を含む。また、本発明において、ブドウ膜炎は、ウイルスまたは細菌による感染性ブドウ膜炎、および自己免疫疾患による非感染性ブドウ膜炎を含む。
本発明の実施例において、化学式Ｉａで表される化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４６１、４７６、５００、５３０または５３２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＮＦαなどの炎症性分子の産生を抑制し（図１）、反応Ｔ細胞の増殖を抑制し（図２）、調節Ｔ細胞の機能を向上させる効果（図３）に優れることが確認された。
また、本発明の化合物３７４の場合、ブドウ膜炎疾患誘発動物モデルでのブドウ膜炎の病変を減少させ（図４～図６）、炎症細胞の浸潤を抑制させるだけでなく（図７～図１０）、脾臓および炎症部位の炎症性サイトカインの発現を抑制し（図１１および図１２）、網膜およびリンパ節での免疫細胞数を減少させる効果（図１３～図２１）に優れることが確認された。
本発明の医薬組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、薬学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうちの１成分以上を混合して用いることができ、必要により、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、各疾患に応じておよび／または成分に応じて、本発明が属する技術分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示された方法により製剤化できる。
本発明の医薬組成物を用いた経口投与用製剤の非制限的な例としては、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルション、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物を経口投与用に製剤化するために、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロースまたはゼラチンなどのような結合剤；ジカルシウムホスフェートなどのような賦形剤；トウモロコシデンプンまたはサツマイモデンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールワックスなどのような潤滑油などを用いることができ、甘味剤、芳香剤、シロップ剤なども用いることができる。さらに、カプセル剤の場合は、上記で言及した物質の他に、脂肪油のような液体担体などをさらに用いることができる。
本発明の医薬組成物を用いた非経口用製剤の非制限的な例としては、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられる。本発明の医薬組成物を非経口投与用に製剤化するために、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを用いることができ、前記非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどを用いることができ、例えば、点眼用組成物を含む眼科用溶液またはエマルション、眼科用ゲル、眼科用軟膏または油性ローションを用いることができるが、これらに制限されるものではない。
本発明の医薬組成物は、経口投与または非経口投与してもよく、好ましくは非経口投与、例えば、点眼投与または腹腔内投与してもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の医薬組成物が点眼用組成物の形態で用いられる場合、前記点眼用組成物は、本発明に係る化学式Ｉの化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を無菌水性溶液、例えば、塩水、緩衝溶液などに懸濁させることによって、またはその利用に先立ち、溶解する粉末組成物を化合させることによって製造できる。他の添加剤、例えば、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、濃厚剤（例えば、糖類、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなど；例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど；例えば、ムコ多糖類（ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、例えば、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）など；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニル重合体、架橋ポリアクリル酸塩など）が点眼用組成物内に含まれうる。
本発明の実施例において、化学式Ｉで表される化合物は、ブドウ膜炎疾患誘発マウスに点眼投与時に炎症部位および全身性炎症の抑制効果に優れており、効果的なブドウ膜炎の治療効果を示すことが確認された。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体または薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは、約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これらに制限されず、１日に１回～数回に分けて投与できる。
本発明の医薬組成物の薬学的有効量、有効投与量は、医薬組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などに応じて様々であり、医薬組成物の投与により達成しようとする反応の種類と程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾病の症状や程度、性別、食餌、排泄、該個体に同時または異時に共に用いられる薬物その他の組成物の成分などをはじめとする様々な因子および医薬分野で周知の類似因子に応じて様々であり、当該技術分野における通常の知識を有した者であれば、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定し処方することができる。
本発明の医薬組成物の投与は、１日に１回投与されてもよく、数回に分けて投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、個別治療剤として投与されるか、または他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与されてもよい。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量をもって投与することができ、これは本発明が属する技術分野における通常の技術者により容易に
決定できる。
決定できる。
本発明の医薬組成物は、単独で用いても優れた効果を発揮することができるが、治療効率を増加させるためにさらにホルモン治療、薬物治療などの様々な方法と併用して用いることができる。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする個体に治療学的に有効な量で投与するステップを含むブドウ膜炎の治療方法を提供する。
本発明で用いられる用語「治療学的に有効な量」とは、ブドウ膜炎の治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の量を示す。
本発明の治療方法において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の好適な総１日使用量は正しい医学的な判断範囲内で処置医によって決定でき、例えば、約０．１～１０，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１０～４，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、好ましくは、約５０～２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲の量を１日に１回～数回に分けて投与することができる。しかし、本発明の目的上、特定の患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によっては他の製剤が用いられるか否かをはじめとする具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に用いられるかまたは同時に用いられる薬物をはじめとする様々な因子と医薬分野で周知の類似因子に応じて異に適用することが好ましい。
本発明のブドウ膜炎の治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害するか避けることもまた含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的な用量は、疾病または状態の特性と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量用法は、このような因子を当然に考慮する本分野の通常の知識を有した者により容易に選択できる。また、本発明のブドウ膜炎の治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩と共に疾患の治療に有用な追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加の活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩と共にシナジー効果または相加効果を示すことができる。
また、本発明は、ブドウ膜炎を治療するための薬剤の製造において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤に製造されて相乗作用を有することができる。
本発明の医薬組成物、治療方法および用途において言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、優れたブドウ膜炎治療効果を示し、ブドウ膜炎の予防または治
療用として広く活用することができる。
療用として広く活用することができる。
以下では、本発明について製造例および実施例を通じてより詳しく説明する。但し、これらの製造例および実施例は本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの製造例および実施例に限定されるものではない。
本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４６１、４７６、５００、５３０または５３２は大韓民国公開特許公報第２０１４－０１２８８８６号に記載された方法を利用して製造し、具体的な製造例は以下に記述する。各々の製造例において新たに命名された化学式は専ら該当製造例内においてのみ言及され、２以上の製造例において言及される化学式は各々の製造例において独立に使われる。
製造例１．化合物２５５ ｛Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（３－ブロモフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４０ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。温度を室温にまで下げた後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）をさらに添加し、再び温度を上げて８０℃で５時間攪拌した。反応を終了させ、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．４５ｇ、３３．６％）を透明オイルの形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．０４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を
入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を入れた。１日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ塩酸を入れて中和した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後に濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～８０％）により精製して表題化合物（０．０３６ｇ、７２％）を白色固体の形態で得た。
入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を入れた。１日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ塩酸を入れて中和した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後に濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～８０％）により精製して表題化合物（０．０３６ｇ、７２％）を白色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ６） δ ７．６３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｂｒｓ， ４ Ｈ），
３．２３ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
３．２３ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例２．化合物２８０ ｛Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
ピリジン－２－アミン（０．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、メチル４－ホルミルベンゾエート（０．３５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～３０％）により精製して表題化合物（０．１０ｇ、１９％）を透明オイルの形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６６ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝
８．０ Ｈｚ）， ６．７６ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．５８
（ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ４．６７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）
８．０ Ｈｚ）， ６．７６ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．５８
（ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ４．６７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）
［ステップ２］メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に上げて５０℃で２日間攪拌した。反応終了後、エチルアセテート層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．０４８ｇ、７１％）を黄色オイルの形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ － ８．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．０， ２．２ Ｈｚ），
８．１７ （ｄｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７８ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ３．８ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄｄ，
２ Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ２．１ Ｈｚ）， ５．３９ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８ （Ｍ＋＋ Ｈ）
８．１７ （ｄｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７８ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ３．８ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄｄ，
２ Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ２．１ Ｈｚ）， ５．３９ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８ （Ｍ＋＋ Ｈ）
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ））メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０４０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。反応を終了させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝０～５０％）により精製して表題化合物（０．０２２ｇ、６３％）を淡い黄色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ － ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６０ －
７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９４ － ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３１
－ ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ）
７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９４ － ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３１
－ ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ）
［ステップ４］Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ））メチル）ベンゾエート（０．０２２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、水酸化カリウム（０．０３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分程度攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０８２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。１日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ ＨＣｌを入れて中和した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して表題化合物（０．００７ｇ、３２％）を白色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ３） δ ８．３２ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．７２ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．６７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．０８－７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｓ，
２ Ｈ）， ３．５２ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．２９ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
２ Ｈ）， ３．５２ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．２９ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例３．化合物３７４ ｛Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート）の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート）の合成
３－（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ
）に溶かした後、メチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（０．３７ｇ、６５％）を得た。
）に溶かした後、メチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（０．３７ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．４９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ），
７．２４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ６．８８－６．７８ （ｍ，
４ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
７．２４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ６．８８－６．７８ （ｍ，
４ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
［ステップ２］メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して無色オイル形態の表題化合物（０．３５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， ２ Ｈ，
Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ５．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ５．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で２日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％）により精製して表題化合物（０．１５ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．２５ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋＋
Ｈ）．
Ｈ）．
［ステップ４］Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過した後に乾燥して白色固体形態の表題化合物（０．０８２ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ３） δ １１．１４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６６－７．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２ Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例４．化合物４１６ ｛Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（２，４－ジフルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（０．１２６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で２日間加熱攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して表題化合物（０．４６ｇ、１０１％）を黄色オイルの形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．２２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸（０．１８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．７０１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、３時間室温攪拌を行った。反応終了後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出させ、それをフィルタ乾燥して表題化合物（０．１５４ｇ、７０％）を黄色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ３） δ ７．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４０ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２６ － ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２５ － ３．２３ （ｍ， ４ Ｈ），
２．２４ － ２．２１ （ｍ， ７ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１
（Ｍ＋＋ Ｈ）．
２．２４ － ２．２１ （ｍ， ７ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１
（Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例５．化合物４６１ ｛４－エチル－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と１－エチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で１日間反応させた後にエチルアセテートで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％）により精製して表題化合物（０．１５ｇ、４６％）を得た。
［ステップ２］４－エチル－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（４－エチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体を作り、濾過した後に乾燥して黄色固体形態の表題化合物（０．０９ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１７－３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５， ２．２２ （ＡＢｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝ １２．４， ７．２ Ｈｚ）， ２．１８－２．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１７－３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５， ２．２２ （ＡＢｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝ １２．４， ７．２ Ｈｚ）， ２．１８－２．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例６．化合物４７６ ｛３，３－ジフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で２日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％）により精製して表題化合物（０．１４ｇ、６３％）を得た。
［ステップ２］３，３－ジフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（３，３－ジフルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、０．２ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧蒸留して除去し、エチルアセテートと水を用いて抽出（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて攪拌して固体生成物を作り、濾過した後に乾燥して白色固体形態の表題化合物（０．０７２ｇ、５２％）を得た。
製造例７．化合物５００ ｛Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
４－（（Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）安息香酸（１．２５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．４２４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０～５０％）および濃縮して表題化合物（０．６１７ｇ、４９％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ２］Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。その次に、水酸化カリウム（０．１４５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後に析出された固体を濾過し乾燥して表題化合物（０．０８９ｇ、８９％）を白色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３６ － ７．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ，
１ Ｈ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．３６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ４７．５ Ｈｚ）， ４．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．６
Ｈｚ）， ３．１３ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
１ Ｈ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．３６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ４７．５ Ｈｚ）， ４．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．６
Ｈｚ）， ３．１３ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例８．化合物５３０ ｛Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
［ステップ１］メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１．４７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、３－フルオロベンゼンアミン（１．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で３時間反応し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．５６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（１．０３ｍＬ、１７．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を常温で１日間反応した後に反応溶媒を減圧して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して表題化合物（１．８４ｇ、７９％）を得た。
［ステップ２］メチル４－（（（３－フルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（（３－フルオロフェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルクロロホルメート（４．２０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．３２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１日間反応し、エチルアセテートで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝２０％）により精製して無色オイル形態の表題化合物（２．６５ｇ、６０％）を得た。
［ステップ３］メチル４－（（Ｎ－（３－フルオロフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート）の合成
メチル４－（（（３－フルオロフェニル）（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で１日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。エチルアセテートで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０％）により精製して表題化合物（０．１３ｇ、４５％）を得た。
［ステップ４］Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル４－（（Ｎ－（３－フルオロフェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．１０８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。その次に、水酸化カリウム（０．１５６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。析出された固体を濾過し乾燥して表題化合物（０．０６２ｇ、５７％）を白色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｂｒｓ，
１ Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３８－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
１ Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３８－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋＋ Ｈ）．
製造例９．化合物５３２ ｛Ｎ－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）｝の合成
［ステップ１］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
［ステップ１］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
３－（トリフルオロメチル）アニリン（０．９９８ｍＬ、８．０６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かし、室温で４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２．０７２ｇ、９．６８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１４３ｍＬ、１２．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝５～２０％）および濃縮して表題化合物（２．３８０ｇ、６４．４％）を黄色液体の形態で得た。
［ステップ２］３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸の合成
３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（２．３１０ｇ、７．８５０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３．２９４ｇ、７８．５０５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に混ぜた反応混合物を１６時間加熱還流した後に室温に下げ、反応混合物を減圧下で濃縮した。２Ｍ塩酸水溶液を入れてｐＨ＝１に作り、析出された固体を濾過した後に乾燥して表題化合物（１．７００ｇ、６９．１％）を白色固体の形態で得た。
［ステップ３］メチル３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸（１．７００ｇ、５．４２７ｍｍｏｌ）、メタノール（４．４０２ｍＬ、１０８．５４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０８１ｇ、１０．８５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４６７ｇ、１０．８５４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（２．８８３ｍＬ、１６．２８１ｍ
ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（１．５００ｇ、８４．５％）を無色液体の形態で得た。
ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（１．５００ｇ、８４．５％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ４］メチル３－フルオロ－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３－フルオロ－４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．５００ｇ、４．５８３ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１．８４８ｇ、９．１６７ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．９００ｇ、１３．７５０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝１０～４０％）および濃縮して表題化合物（０．９２７ｇ、４１．１％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ５］メチル３－フルオロ－４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル３－フルオロ－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．１２９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４６ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１０９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０～６０％）および濃縮して表題化合物（０．０９４ｇ、８１．５％）を無色液体の形態で得た。
マトグラフィー法により精製（二酸化珪素；エチルアセテート／ヘキサン＝３０～６０％）および濃縮して表題化合物（０．０９４ｇ、８１．５％）を無色液体の形態で得た。
［ステップ６］Ｎ－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
メチル３－フルオロ－４－（（Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）メチル）ベンゾエート（０．０９４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０７１ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後に析出された固体を濾過し乾燥して化合物５３２（０．０６８ｇ、７２．２％）を明るい黄色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， ９．１３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．５７ － ７．４２ （ｍ， ７ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ４ Ｈ），
３．１８ － ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．１
（Ｍ＋＋ Ｈ）．
Ｈ）， ９．１３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．５７ － ７．４２ （ｍ， ７ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ４ Ｈ），
３．１８ － ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．１
（Ｍ＋＋ Ｈ）．
実施例１．免疫細胞株におけるＴＮＦα分泌抑制効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
免疫反応において本発明に係る化合物のＴＮＦα分泌抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物３７４、４６１、５００、５３０、５３２の処理によるＴＮＦαの生成程度を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。
免疫反応において本発明に係る化合物のＴＮＦα分泌抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物３７４、４６１、５００、５３０、５３２の処理によるＴＮＦαの生成程度を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。
具体的には、ＴＨＰ－１細胞株（ＡＴＣＣ）の培養には１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いた。２４ウェルプレートにウェル当たり１×１０５細胞を分株した後、１００ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（ｐｈｏｒｂｏｌ １２－ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３－ａｃｅｔａｔｅ）を２４時間処理してマクロファージに分化させた。その後、新しい培養培地に交替し、２４時間テスト薬物を処理し、１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｏ５５：Ｂ５）を４時間処理して細胞を刺激した。その後、上澄み液を取って、細胞から分泌されたＴＮＦａの量をＨｕｍａｎ ＴＮＦａ Ｉｎｓｔａｎｔ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＭＳ２２３ＩＮＳＴ）を用いて、製造会社が提供したプロトコルに従って測定した。
その結果、全ての実験群において、ＬＰＳで炎症反応を誘発した対照群に比べて、ＴＮＦα分泌レベルが減少したことが明らかになった。特に、化合物３７４、４６１および５００は、１００ｎＭおよび３００ｎＭ濃度の全てにおいてＬＰＳで炎症反応を誘発しない
レベルにＴＮＦα分泌レベルが顕著に減少した。また、化合物５３０および５３２において、１００ｎＭから３００ｎＭに化合物の処理濃度を増加させる場合、ＴＮＦα分泌レベルが急激に減少した（図１）。
レベルにＴＮＦα分泌レベルが顕著に減少した。また、化合物５３０および５３２において、１００ｎＭから３００ｎＭに化合物の処理濃度を増加させる場合、ＴＮＦα分泌レベルが急激に減少した（図１）。
前記実験結果は、本発明の化合物がブドウ膜炎において増加する炎症反応因子であるＴＮＦαの分泌を非常に効果的に抑制することにより、ブドウ膜炎に現れる炎症反応を効果的に抑制することを示す。
実施例２．反応Ｔ細胞増殖抑制効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明に係る化合物の免疫反応時における反応Ｔ細胞増殖抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６を反応Ｔ細胞と調節Ｔ細胞と共に培養した後の調節Ｔ細胞の増殖抑制効能を測定した。
具体的には、６週齢のＣ５７ＢＬ６雄マウスを中央実験動物（株）から供給を受けて１週間馴化した後に実験に用いた。マウスから脾臓を分離した後、ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ
Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５－）とＴｅｆｆ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋）を製造会社が提供したプロトコルに従って分離し出した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０（Ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒＲ６７０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で３７℃で１０分間Ｔｅｆｆ細胞を培養して細胞膜を染色した。９６ウェルプレートにＴｅｆｆとＴｒｅｇを２：１の比率で分株し、ａｎｔｉ－ＣＤ３εとａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）を用いて３日間Ｔ細胞を活性化させてＴｒｅｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓａｙを行った。テスト薬物は、ａｓｓａｙが行われる３日間同時処理された。Ｔｅｆｆ細胞膜にｌａｂｅｌｉｎｇされたｅＦｌｕｏｒＲ６７０の分割された量を測定してＴ細胞の増殖度を評価した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０－ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｐｌｏｔは、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて測定した（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。Ｔ細胞増殖抑制能は、次のような数式によって計算した。
本発明に係る化合物の免疫反応時における反応Ｔ細胞増殖抑制効能を確認するために、ＬＰＳで刺激されたヒト単核白血球細胞株（ＴＨＰ－１）における本発明の化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６を反応Ｔ細胞と調節Ｔ細胞と共に培養した後の調節Ｔ細胞の増殖抑制効能を測定した。
具体的には、６週齢のＣ５７ＢＬ６雄マウスを中央実験動物（株）から供給を受けて１週間馴化した後に実験に用いた。マウスから脾臓を分離した後、ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ
Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５－）とＴｅｆｆ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋）を製造会社が提供したプロトコルに従って分離し出した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０（Ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒＲ６７０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で３７℃で１０分間Ｔｅｆｆ細胞を培養して細胞膜を染色した。９６ウェルプレートにＴｅｆｆとＴｒｅｇを２：１の比率で分株し、ａｎｔｉ－ＣＤ３εとａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）を用いて３日間Ｔ細胞を活性化させてＴｒｅｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓａｙを行った。テスト薬物は、ａｓｓａｙが行われる３日間同時処理された。Ｔｅｆｆ細胞膜にｌａｂｅｌｉｎｇされたｅＦｌｕｏｒＲ６７０の分割された量を測定してＴ細胞の増殖度を評価した。ｅＦｌｕｏｒＲ６７０－ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｐｌｏｔは、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて測定した（ＦＡＣＳ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。Ｔ細胞増殖抑制能は、次のような数式によって計算した。
その結果、全ての実験群において、反応Ｔ細胞増殖が抑制されることが明らかになった。実験に用いられた本発明の化合物は、２００ｎＭの処理時に最大２倍を越える反応Ｔ細胞増殖抑制率（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｏ）を示し、５００ｎＭの処理時に最大４倍に達する顕著なＴ細胞増殖抑制効果を示した（図２）。
前記実験結果は、本発明の化合物がブドウ膜炎において過活性化した反応Ｔ細胞の分化を効果的に抑制することを示す。
実施例３．調節Ｔ細胞機能調節効果の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
本発明の化合物が免疫反応において調節Ｔ細胞の機能を調節するかを確認するために、化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６の処理後、調節Ｔ細胞において免疫チェックポイント受容体ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）の発現レベルをフローサイトメトリーにより測定した。
本発明の化合物が免疫反応において調節Ｔ細胞の機能を調節するかを確認するために、化合物２５５、２８０、３７４、４１６、４７６の処理後、調節Ｔ細胞において免疫チェックポイント受容体ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）の発現レベルをフローサイトメトリーにより測定した。
具体的には、６週齢のＣ５７ＢＬ６雄マウスを中央実験動物から供給を受けて１週間馴化した後に実験に用いた。マウスから脾臓を分離した後、ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ Ｄ（Ｒｏｃｈｅ、１１０８８８６６００１）を処理してｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅに分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９１－０４１）を用いてＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞を分離し、５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞を６日間ａｎｔｉ－ＣＤ３ε／ａｎｔｉ－ＣＤ２８ ｍＡｂ ｂｅａｄ（Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３６２７）とマウス組み換えＴＧＦ－β２を６日間処理してｉＴｒｅｇに分化させた。テスト薬物は、ｉＴｒｅｇに分化する６日間同時処理された。その後、ａｎｔｉ－ＣＤ４／ａｎｔｉ－ＣＤ２５ ｍＡｂ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２５－００４２－８２、１７－０２５１－８２）を用いて４℃で２０分間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎしてｌａｂｅｌｉｎｇした。細胞質内染色のために、Ｆｉｘ／ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、００－５５２３－００）を用いてｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎし、ａｎｔｉ－ＦＯＸＰ３－Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、５３－５７７３－８２）とａｎｔｉ－ＣＴＬＡ４－ＰＥ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２－１５２２－８２）を用いてｌａｂｅｌｉｎｇした後、ＦＡＣＳ ＬＳＲ
Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてフローサイトメトリーを行った。
Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてフローサイトメトリーを行った。
その結果、本発明の化合物の処理後、Ｔ細胞のＣＴＬＡ４発現レベルが増加したことを確認した。特に化合物２５５、３７４および４７６化合物の場合、５００ｎＭ以上の濃度において４０％以上のＴ細胞がＣＴＬＡ４発現が増加したことが明らかになった。化合物２５５は、１０００ｎＭの処理時、細胞毒性が激しくてデータ分析を進めることができなかった（図３）。
前記実験結果は、本発明の化合物が調節Ｔ細胞の機能を向上させることによって、ブドウ膜炎に現れる反応Ｔ細胞の過度な活性が効果的に調節できることを示す。
製造例１０．ＥＡＵ（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｉｔｉｓ）誘発動物モデルの確立
実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｉｔｉｓ；ＥＡＵ）誘発動物モデルは、ブドウ膜炎に対する臨床学的モデルに考慮できる。前記ＥＡＵ動物として、ＩＲＢＰ（ｉｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）で免疫化されたマウスが用いられた。
実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｉｔｉｓ；ＥＡＵ）誘発動物モデルは、ブドウ膜炎に対する臨床学的モデルに考慮できる。前記ＥＡＵ動物として、ＩＲＢＰ（ｉｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）で免疫化されたマウスが用いられた。
具体的には、生後６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ：ｓｅｖｅｒｅ）に２５０μｇのＩＲＢＰ ｈｕｍａｎ ｐｅｐｔｉｄｅ（６５１－６７０）および２５０μｇの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）をＣＦＡ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ａｄｊｕｖａｎｔ）と１：１で混合した後、２３Ｇニードルを用いてマウスの足蹠（ｆｏｏｔｐａｄ）の両側に各々０．１ｍｌ注射した。同日（Ｄａｙ ０）および２日後（Ｄａｙ ２）、アジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）として０．５μｇ／０．２ｍｌのＰＴＸ（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ ｔｏｘｉｎ）を腹腔内注射した。前記マウスを本発明に係る化合物（ＣＫＤ４）の投与有無および投与経路（点眼または腹腔内投与）に応じて、下記表のように群を分離した（表２）。
本発明の化合物（ＣＫＤ４）投与群の場合、水相部に溶かした０．３％のＣＫＤ４化合物をＤａｙ １１から１日２回に点眼投与するか（点眼投与群）、または１０または３０ｍｇ／ｋｇずつ１日１回に腹腔投与（腹腔投与群）した。Ｄａｙ ２１に臨床的等級評価（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｒａｄｉｎｉｎｇ）を行い、マウスを犠牲死させた後、眼球および標的臓器を摘出して後続実験を行った。
実施例４．ＥＡＵマウスでの臨床的等級改善効果の確認（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｒａｄｉｎｇ）
Ｄａｙ ２１にＦｕｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｃａｍｅｒａでマウスの視神経周辺部を撮影し、ブドウ膜炎に対する臨床指標を観察した。ブドウ膜炎の重症度は、文献［Ｒｏｄｅｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｅｌ Ｂｏｏｋ；Ｃｈａｐｔｅｒ２２；Ｆｉｇ．２］に記載されているように、Ｇｒａｄｅ ０（正常）、Ｇｒａｄｅ ０．５（非常に軽症）、Ｇｒａｄｅ １（軽症）、Ｇｒａｄｅ ２（中等症）、Ｇｒａｄｅ ３（重症）またはＧｒａｄｅ ４（非常に重症）に評価した。
Ｄａｙ ２１にＦｕｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｃａｍｅｒａでマウスの視神経周辺部を撮影し、ブドウ膜炎に対する臨床指標を観察した。ブドウ膜炎の重症度は、文献［Ｒｏｄｅｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｅｌ Ｂｏｏｋ；Ｃｈａｐｔｅｒ２２；Ｆｉｇ．２］に記載されているように、Ｇｒａｄｅ ０（正常）、Ｇｒａｄｅ ０．５（非常に軽症）、Ｇｒａｄｅ １（軽症）、Ｇｒａｄｅ ２（中等症）、Ｇｒａｄｅ ３（重症）またはＧｒａｄｅ ４（非常に重症）に評価した。
その結果、ＥＡＵグループでは、臨床的等級がＧｒａｄｅ ２に近く上昇したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）では臨床的等級がＧｒａｄｅ ０．５以下として顕著に改善されたことを確認した（図４および図５）。前記実験結果は、本発明の化合物の点眼投与がブドウ膜炎の治療に効果的であることを示す。
実施例５．ＥＡＵマウスでの組織学的病変の改善効果の確認
ブドウ膜炎の発生時の炎症程度を調査するために、Ｄａｙ ２１に摘出されたマウスの眼球をパラフィンブロックに製作した後、通常の方式でヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を行った。
ブドウ膜炎の発生時の炎症程度を調査するために、Ｄａｙ ２１に摘出されたマウスの眼球をパラフィンブロックに製作した後、通常の方式でヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を行った。
その結果、ＥＡＵグループの網膜組織に、厚く浸潤した炎症細胞および肉芽腫性病変、網膜組織の浮腫およびシワのような炎症性病変が観察されたが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）では、このような炎症性病変が顕著に減少したことを確認した（図６）。前記実験結果は、本発明の化合物の点眼投与が、ブドウ膜炎が発生した眼球の炎症を効果的に除去することを示す。
実施例６．ＥＡＵマウスでの免疫マーカーに対する免疫蛍光染色結果の確認
ブドウ膜炎の発生時の炎症部位への免疫細胞の浸潤有無を調査するために、実施例２で製作されたパラフィンブロックに対してＣＤ３、ＣＤ４、Ｂ２２０（Ａｂｃａｍ）、ＨＤ
ＡＣ６（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ａｃｅ α－ｔｕｂｕｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を対象に免疫蛍光染色を行った後、共焦点顕微鏡（ＬＳＭ７８０、Ｚｅｉｓｓ）で撮影した。
ブドウ膜炎の発生時の炎症部位への免疫細胞の浸潤有無を調査するために、実施例２で製作されたパラフィンブロックに対してＣＤ３、ＣＤ４、Ｂ２２０（Ａｂｃａｍ）、ＨＤ
ＡＣ６（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ａｃｅ α－ｔｕｂｕｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を対象に免疫蛍光染色を行った後、共焦点顕微鏡（ＬＳＭ７８０、Ｚｅｉｓｓ）で撮影した。
その結果、Ｔ細胞マーカーであるＣＤ３（＋）細胞はＥＡＵグループでは相当に増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）では正常マウスと類似したレベルに顕著に減少したことを確認した（図７）。その反面、Ｂ細胞マーカーであるＢ２２０もまたＥＡＵグループでは陽性の所見を示したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）では明確な変化を示さなかった（図７）。
また、ＨＤＡＣ６は、ＣＤ４と高い一致度を示した。ＥＡＵグループで網膜組織内ＣＤ４（＋）細胞は免疫細胞の浸潤が増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）では、はっきりと減少して網膜下にのみ残っていることを確認した（図８）。一方、Ｂ２２０およびα－チューブリンの免疫蛍光染色の結果は、ＨＤＡＣ６とはかなり異なるパターンに観察された（図９および図１０）。
前記実験結果は、本発明の化合物の点眼投与が、ブドウ膜炎の炎症部位への免疫細胞の浸潤を効果的に抑制することを示す。
実施例７．ＥＡＵマウスでの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を通じた炎症性サイトカインレベル減少の確認
脾臓の単核細胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ；ＭＮＣ）を得るために、ＥＡＵマウスの脾臓をｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒで破砕した後、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ １０８３を用いてＭＮＣを得た。ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ ９６ ｗｅｌｌにＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）を添加していないＲＰＭＩ １６４０培地下で５×１０５個のＭＮＣを２００μｌ／ｗｅｌｌでシード（ｓｅｅｄ）した。３０μｇ／ｍｌの濃度でＩＲＢＰ ｐｅｐｔｉｄｅで各ウェルを刺激させて３７℃、５％、ＣＯ２において７２時間反応させた。その後、上澄み液を得て、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ） ＥＬＩＳＡ ｓｅｔを用いて分析した。
脾臓の単核細胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ；ＭＮＣ）を得るために、ＥＡＵマウスの脾臓をｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒで破砕した後、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ １０８３を用いてＭＮＣを得た。ｆｌａｔ－ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ ９６ ｗｅｌｌにＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）を添加していないＲＰＭＩ １６４０培地下で５×１０５個のＭＮＣを２００μｌ／ｗｅｌｌでシード（ｓｅｅｄ）した。３０μｇ／ｍｌの濃度でＩＲＢＰ ｐｅｐｔｉｄｅで各ウェルを刺激させて３７℃、５％、ＣＯ２において７２時間反応させた。その後、上澄み液を得て、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ） ＥＬＩＳＡ ｓｅｔを用いて分析した。
その結果、ＥＡＵグループでは正常マウスに比べてＩＮＦ－γおよびＩＬ－１７Ａのレベルがいずれも相当に増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループ（点眼投与群）ではＩＮＦ－γおよびＩＬ－１７Ａのレベルが顕著に減少したことを確認した（図１１）。前記実験結果は、ブドウ膜炎での本発明の化合物の点眼投与が全身炎症性サイトカインレベルを効果的に減少させることを示す。
実施例８．ＥＡＵマウスでのＲｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを通じた炎症性サイトカインレベル減少の確認
Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを行うために、先ず、摘出されたＥＡＵマウスの眼球から網膜を分離し、トリゾール試薬（Ｔｒｉｚｏｌ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて細胞を溶解させた。その次に、ＲＮＡサンプルに対してＰｒｉｍｅＳｃｔｉｐｔ ＲＴ Ｍａｓｔｅｒ
（ＴＡＫＡＲＡ）を用いてｃＤＮＡを合成した。その後、ＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｐ（ＴＡＫＡＲＡ）と各遺伝子（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＨＤＡＣ６）に特異的なプライマーを用いてＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓＲｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によりｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを行った。実験に用いられたプライマーの塩基配列は次の通りである（表３）。
Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを行うために、先ず、摘出されたＥＡＵマウスの眼球から網膜を分離し、トリゾール試薬（Ｔｒｉｚｏｌ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて細胞を溶解させた。その次に、ＲＮＡサンプルに対してＰｒｉｍｅＳｃｔｉｐｔ ＲＴ Ｍａｓｔｅｒ
（ＴＡＫＡＲＡ）を用いてｃＤＮＡを合成した。その後、ＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｐ（ＴＡＫＡＲＡ）と各遺伝子（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＨＤＡＣ６）に特異的なプライマーを用いてＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓＲｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によりｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを行った。実験に用いられたプライマーの塩基配列は次の通りである（表３）。
その結果、ＥＡＵグループでは、ＨＤＡＣ６数値が上昇しただけでなく、炎症性因子であるＩＬ－１β、ＩＮＦ－γ、ＩＬ－１７およびＴＮＦ－αのレベルも相当に上昇したことを確認した。しかし、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループでは、点眼投与群および腹腔内投与群の両方ともＨＤＡＣ６および前記炎症因子の発現レベルが顕著に減少して、正常マウスレベルに回復したことを確認した（図１２）。前記実験結果は、ブドウ膜炎での本発明の化合物の点眼投与が炎症部位の炎症性サイトカインレベルを効果的に減少させることを示す。
実施例９．ＥＡＵマウスでのフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）を通じた免疫細胞の変化観察
フローサイトメトリー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ
ｓｏｒｔｅｒ；ＦＡＣＳ）を通じて、網膜または流入領域リンパ節（ｄｒａｉｎｉｎｇ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）でのブドウ膜炎の発生時に浸潤する免疫細胞およびサイトカインの発現変化を確認した。
フローサイトメトリー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ
ｓｏｒｔｅｒ；ＦＡＣＳ）を通じて、網膜または流入領域リンパ節（ｄｒａｉｎｉｎｇ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）でのブドウ膜炎の発生時に浸潤する免疫細胞およびサイトカインの発現変化を確認した。
具体的には、網膜または流入領域リンパ節組織を単一細胞に作った後、細胞表面マーカーであるＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、Ｆ４／８０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）などを染色し、細胞内マーカーであるＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７およびＩＬ－１β（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）は細胞を固定させ透過化（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）して染色した。その次に、フローサイトメトリー（Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｃａｎｔｏ ＩＩ）により各マーカーの発現パターンを確認した。
その結果、ＥＡＵグループのマウスの網膜組織ではＩＮＦ－γ（＋）／ＣＤ４（＋）細胞の数が増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループでは点眼投与群（図１３）および腹腔内投与群（図１４；１０および３０ｍｇ／ｋｇの両方とも該当）において顕著に減少したことを確認した（図１３および図１４）。同様に、ＥＡＵグループのマウスのリンパ節組織においてもＩＮＦ－γ（＋）／ＣＤ４（＋）細胞の数が増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４グループでは点眼投与群（図１５）および腹腔内投与群（図１６）の両方とも前記細胞数が顕著に減少したことを確認した（図１５および図１６）。
一方、ＥＡＵグループのマウスの網膜組織およびリンパ節組織の両方ともＩＬ－１β（＋）細胞数が相当に増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４投与群では点眼投与群において顕著に減少したことを確認した（図１７および図１８）。また、ＥＡＵグループのマウスのリンパ節ではＣＤ１１ｂ（＋）、ＣＤ１９（＋）およびＦ４／８０（＋）細胞数が各々相当に増加したが、ＥＡＵ＋ＣＫＤ４投与群（腹腔投与群）では減少したことを確認した（図１９～図２１）。
前記実験結果は、本発明の化合物がブドウ膜炎での優れた免疫抑制効果を発揮することによって効果的なブドウ膜炎治療剤として作用できることを示す。
以上で本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当該技術分野における通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は添付の請求の範囲とその等価物により定義される。
Claims (9)
- 下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ブドウ膜炎の予防または治療用の医薬組成物。
前記式において、
Ａは
であり、
ＸａおよびＸｂは各々独立してＣＨであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
ＱはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｙは下記グループから選択され
ＭはＣ、ＮまたはＯであり（この時、ＭがＣである場合、ｌおよびｍは１であり、ＭがＮである場合、ｌは１であり、ｍは０であり、ＭがＯである場合、ｌおよびｍは０である。）、
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して水素；非置換の－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；又はハロゲンであり、
Ｚは下記グループから選択され
ＰａおよびＰｂは各々独立して水素；非置換もしくは一つ以上の水素がハロゲンで置換された－Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；ハロゲン；または－ＣＦ３である。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉａで表される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物：
前記式において、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して水素またはハロゲンであり、
Ｙは
Ｒ ａ１ およびＲ ａ２ は各々独立して水素；非置換の－Ｃ １－４ 直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；ハロゲンであり、
Ｚはフェニルまたはピリジニルである（ここで、フェニルまたはピリジニルの一つ以上の水素はハロゲン、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆで置換されてもよい。）。 - 前記化学式Ｉａで表される化合物は、下記表に記載された化合物である、請求項２に記載の医薬組成物：
- 前記ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または全ブドウ膜炎である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記ブドウ膜炎は、感染性ブドウ膜炎または非感染性ブドウ膜炎である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、点眼投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、腹腔内投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
- ブドウ膜炎の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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