RU2763423C1 - Композиции для предупреждения или лечения сухости глаз - Google Patents

Композиции для предупреждения или лечения сухости глаз Download PDF

Info

Publication number
RU2763423C1
RU2763423C1 RU2020136593A RU2020136593A RU2763423C1 RU 2763423 C1 RU2763423 C1 RU 2763423C1 RU 2020136593 A RU2020136593 A RU 2020136593A RU 2020136593 A RU2020136593 A RU 2020136593A RU 2763423 C1 RU2763423 C1 RU 2763423C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
straight
branched
halogen
unsubstituted
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2020136593A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоунг Ил ЧОЙ
Нина ХА
Таек Хван ШИН
Original Assignee
Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. filed Critical Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2763423C1 publication Critical patent/RU2763423C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для предупреждения или лечения сухости глаз. Для предупреждения или лечения сухости глаз применяют соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, при этом значения радикалов в формуле I такие, как указано в п. 1 формулы изобретения. Также, представлен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества указанного соединения. Кроме того, обеспечивается применение указанного соединения, для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения сухости глаз. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 14 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, а также к способу лечения с использованием соединения, и к применению соединения дли изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз.
Уровень техники
Сухость глаз представляет собой мультифакторное заболевание, сопровождающееся дискомфортом в глазах, вызываемым недостаточностью объема слезной жидкости или аномалией компонентов слезной жидкости, нарушением зрения, нестабильностью слезной пленки и повреждением поверхности глазного яблока, где известно, что сухость глаза сопровождается повышением осмолярности слезной пленки и воспалением поверхности глазного яблока (повышением уровня воспалительных цитокинов).
Сухость глаз является очень распространенным заболеванием глаз, которое, как полагают, ассоциировано с близкофокусной работой, такой как с использованием компьютера, гормональной аномалией или факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха. В частности, известно, что сухость глаз возрастает с возрастом и возникает у женщин с высокой частотой по мере снижения уровней половых гормонов после менопаузы.
Однако до настоящего времени патологический механизм сухости глаз еще не прояснен и еще не был разработан способ диагностики соответственно тяжести симптомов. Также вплоть до настоящего времени большинство терапевтических средств от сухости глаз представляют собой искусственную слезную жидкость, действие которой ограничивается только временным облегчением симптомов, и, таким образом, существует острая необходимость в разработке эффективного терапевтического средства.
С целью устранения этих недостатков авторы настоящего изобретения предприняли усилия для разработки терапевтического средства от сухости глаз и, таким образом, определили, что соединение в соответствии с настоящим изобретением можно быть полезным для предупреждения или лечения сухости глаз, тем самым осуществив настоящее изобретение.
Ссылки уровня техники
Патентный документ
(Патентный документ 1) Публикация патентной заявки Кореи № 10-2014-0128886
Описание
Техническая проблема
Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее приведенной ниже формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа лечения сухости глаз, где способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединения для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз.
Техническое решение
Оно подробно описано ниже. Между тем, каждое описание и форма вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, может быть использована для других описаний и форм вариантов осуществления, соответственно. Иными словами, все комбинации различных элементов, описанных в настоящем описании, входят в настоящего изобретения. Также не предусматривается, что объем настоящего изобретения ограничивается конкретным описанием, описанным ниже.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее следующей формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента:
[Формула I]
Figure 00000001
где в формуле I
A представляет собой
Figure 00000002
каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,
каждый L1 и L2 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3 или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Q представляет собой C(=O), S(=O)2, S(=O) или C(=NH),
Y выбран из следующей группы:
Figure 00000003
M представляет собой C, N, O, S или S(=O)2, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)2, l и m равны 0,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)2CH3; галоген; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 алкоксиалкил; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой прямой или разветвленный C1-3 алкил или C3-10 циклоалкил;
Figure 00000004
, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-3 прямой или разветвленный алкил; и
Figure 00000005
или ,
Figure 00000006
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,
Rb представляет собой водород; гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген или
Figure 00000007
,
каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Z выбран из следующей группы:
Figure 00000008
каждый из Pa и Pb независимо представляет собой
Figure 00000009
; водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт,
где
Figure 00000010
представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:
Figure 00000011
каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,
каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-3 алкил; -CF3; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH3)2; галоген; фенил; -S((=O)2)CH3; или выбран из следующей группы:
Figure 00000012
В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение, соответствующе формуле I выше, представляет собой соединение, описанное в таблицах 1-12 ниже:
Таблица 1
Соединение Структура Соединение Структура
252
Figure 00000013
 262
Figure 00000014
253
Figure 00000015
 263
Figure 00000016
254
Figure 00000017
 279
Figure 00000018
255
Figure 00000019
 280
Figure 00000020
256
Figure 00000021
 281
Figure 00000022
260
Figure 00000023
 309
Figure 00000024
261
Figure 00000025
 311
Figure 00000026
Таблица 2
Соединение Структура Соединение Структура
312
Figure 00000027
 334
Figure 00000028
313
Figure 00000029
 335
Figure 00000030
329
Figure 00000031
 336
Figure 00000032
330
Figure 00000033
 337
Figure 00000034
331
Figure 00000035
 338
Figure 00000036
332
Figure 00000037
 339
Figure 00000038
333
Figure 00000039
 340
Figure 00000040
Таблица 3
Соединение Структура Соединение Структура
341
Figure 00000041
 356
Figure 00000042
342
Figure 00000043
 357
Figure 00000044
343
Figure 00000045
 358
Figure 00000046
352
Figure 00000047
 370
Figure 00000048
353
Figure 00000049
 371
Figure 00000050
354
Figure 00000051
 372
Figure 00000052
355
Figure 00000053
 374
Figure 00000054
Таблица 4
Соединение Структура Соединение Структура
376
Figure 00000055
 385
Figure 00000056
377
Figure 00000057
 386
Figure 00000058
379
Figure 00000059
 389
Figure 00000060
380
Figure 00000061
 390
Figure 00000062
381
Figure 00000063
 391
Figure 00000064
382
Figure 00000065
 392
Figure 00000066
383
Figure 00000067
 393
Figure 00000068
Таблица 5
Соединение Структура Соединение Структура
394
Figure 00000069
 401
Figure 00000070
395
Figure 00000071
 402
Figure 00000072
396
Figure 00000073
 403
Figure 00000074
397
Figure 00000075
 404
Figure 00000076
398
Figure 00000077
 405
Figure 00000078
399
Figure 00000079
 413
Figure 00000080
400
Figure 00000081
 414
Figure 00000082
Таблица 6
Соединение Структура Соединение Структура
415
Figure 00000083
 440
Figure 00000084
416
Figure 00000085
 441
Figure 00000086
418
Figure 00000087
 450
Figure 00000088
419
Figure 00000089
 451
Figure 00000090
420
Figure 00000091
 453
Figure 00000092
438
Figure 00000093
 454
Figure 00000094
439
Figure 00000095
 455
Figure 00000096
Таблица 7
Соединение Структура Соединение Структура
456
Figure 00000097
 463
Figure 00000098
457
Figure 00000099
 464
Figure 00000100
458
Figure 00000101
 465
Figure 00000102
459
Figure 00000103
 466
Figure 00000104
460
Figure 00000105
 467
Figure 00000106
461
Figure 00000107
 468
Figure 00000108
462
Figure 00000109
 469
Figure 00000110
Таблица 8
Соединение Структура Соединение Структура
470
Figure 00000111
 482
Figure 00000112
471
Figure 00000113
 483
Figure 00000114
477
Figure 00000115
 484
Figure 00000116
478
Figure 00000117
 485
Figure 00000118
479
Figure 00000119
 486
Figure 00000120
480
Figure 00000121
 487
Figure 00000122
481
Figure 00000123
 488
Figure 00000124
Таблица 9
Соединение Структура Соединение Структура
489
Figure 00000125
 496
Figure 00000126
490
Figure 00000127
 497
Figure 00000128
491
Figure 00000129
 498
Figure 00000130
492
Figure 00000131
 499
Figure 00000132
493
Figure 00000133
 500
Figure 00000134
494
Figure 00000135
 511
Figure 00000136
495
Figure 00000137
 512
Figure 00000138
Таблица 10
Соединение Структура Соединение Структура
513
Figure 00000139
 529
Figure 00000140
514
Figure 00000141
 530
Figure 00000142
517
Figure 00000143
 531
Figure 00000144
518
Figure 00000145
 532
Figure 00000146
520
Figure 00000147
 533
Figure 00000148
521
Figure 00000149
 543
Figure 00000150
522
Figure 00000151
 544
Figure 00000152
Таблица 11
Соединение Структура Соединение Структура
545
Figure 00000153
 716
Figure 00000154
577
Figure 00000155
 717
Figure 00000156
578
Figure 00000157
 718
Figure 00000158
580
Figure 00000159
 765
Figure 00000160
651
Figure 00000161
 766
Figure 00000162
683
Figure 00000163
 771
Figure 00000164
684
Figure 00000165
 772
Figure 00000166
Таблица 12
Соединение Структура Соединение Структура
773
Figure 00000167
 801
Figure 00000168
774
Figure 00000169
 802
Figure 00000170
776
Figure 00000171
 803
Figure 00000172
778
Figure 00000173
 826
Figure 00000174
791
Figure 00000175
 827
Figure 00000176
797
Figure 00000177
 828
Figure 00000178
800
Figure 00000179
 829
Figure 00000180
В рамках настоящего изобретения, соединение, соответствующее формуле I выше, можно получать способом, описанным в публикации нерассмотренной патентной заявки Кореи № 2014-0128886, но он не ограничивается этим.
В рамках настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль означает соль, обычно используемую в медицинской промышленности, например, соль неорганического иона, полученную из кальция, калия, натрия, магния и т.п.; соль неорганической кислоты, полученную из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромной кислоты, йодной кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты и т.п.; соль органической кислоты, полученную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т.д.; соль сульфоновой кислоты, полученную из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; соль аминокислоты, полученную из глицина, аргинина, лизина и т.д.; соль амина, полученную из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д., и т.п., однако типы солей в рамках настоящего изобретения не ограничиваются этими перечисленными солями.
Как используют в рамках изобретения, термин "сухость глаз" означает заболевание слезной пленки, которые вызывает раздражение глаза, например, заболевание глаз, которое возникает вследствие недостатка слезной жидкости, чрезмерного испарения слезной жидкости или дисбаланса компонентов слезной жидкости, и демонстрирует симптомы сухости глаз, такие как ощущение раздраженности, вызываемое чужеродным материалом, ощущение жжения, зуд, раздражение, краснота глаз, боль в глазах, неясное зрение, потеря зрения и чрезмерная секреция слезной жидкости. В рамках настоящего изобретения сухость глаз может быть результатом других основных заболеваний, таких как синдром Шегрена, и может быть осложнением воспаления, т.е. офтальмодесмита, или чужеродного материала в глазу. Также в рамках настоящего изобретения сухость глаз может быть результатом инфекции или побочным эффектом медикаментозной терапии, и причиной симптома или заболевания сухости глаз может стать воздействие токсина, химических веществ или других веществ. Иными словами, в рамках настоящего изобретения сухость глаз может включать как сухость глаз, вызываемую синдромом Шегрена, и так и сухость глаз, вызываемую не синдромом Шегрена.
В рамках настоящего изобретения сухость глаз можно предупреждать или лечить посредством введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может предупреждать или лечить сухость глаз посредством опосредования иммунорегуляции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная иммунорегуляция может быть предназначена для ингибирования экспрессии воспалительных цитокинов.
В одном примере настоящего изобретения было идентифицировано, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или фармацевтически приемлемую соль, может не только вызывать улучшение при эрозии роговицы в модели индуцированной сухости глаз на животных (фиг.1 и 2), но также эффективно ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов, вовлеченных в сухость глаз (фиг.3), таким образом обладая превосходным эффектом лечения сухости глаз.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может содержать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемого носителя, в дополнение к соединению, соответствующему формуле I выше, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли для цели введения. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать физиологический раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, буферный солевой раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и комбинацию по меньшей мере из одного их компонента, где также при необходимости могут быть добавлены другие общепринятые добавки, такие как антиоксидант, буферный раствор, бактериостатическое средство и т.д. Также фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде инъекционной дозированной формы, такой как водный раствор, суспензия, эмульсия и т.д., пилюля, капсула, гранула или таблетка, таким образом, чтобы к ним дополнительно добавлять разбавитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, связующее вещество и смазывающее вещество. Таким образом, композиция в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой пластырь, жидкое лекарственное средство, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий и т.д. Эти препараты могут быть составлены посредством общепринятого способа, используемого для составления в области техники, к которой относится настоящее изобретение, в зависимости от каждого заболевания и/или компонента, или способа, описанного в Remington's Pharmaceutical Science (последняя версия), Mack Publishing Company, Easton PA.
Неограничивающим примером препарата для перорального введения с использованием фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть таблетка, троше, пастилка, растворимая в воде суспензия, масляная суспензия, готовый порошок, гранула, эмульсия, твердая капсула, мягкая капсула, сироп, эликсир и т.п. Для составления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в препарат для перорального введения также можно использовать связующее вещество, такое как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, целлюлоза, желатин и т.п.; эксципиент, такой как дикальцийфосфат и т.д.; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, сладкий картофельный крахмал и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, воск и т.п., и т.д., и также можно использовать подсластитель, вкусовую добавку, сироп и т.д. Более того, в случае капсулы, кроме того, можно использовать жидкий носитель, такой как жирное масло и т.д., в дополнение к вышеупомянутым материалам.
Неограничивающим примером парентерального препарата с использованием фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть инъекционный раствор, суппозиторий, порошок для ингаляции, препарат аэрозоля для распыления, мазь, порошок для нанесения, масло, крем и т.д. Для составления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в препарат для парентерального введения можно использовать стерилизованный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированный препарат, наружный препарат и т.д. В качестве указанного неводного растворителя и суспензии можно использовать растительное масло, такое как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и оливковое масло; инъекционный сложный эфир, такой как этилолеат; и т.д., например, в качестве неограничивающего примере можно использовать офтальмологический раствор или эмульсию, офтальмологический гель или масляный лосьон, которые содержат композицию для глазных капель.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. В случае парентерального введения такую композицию можно вводить локально, например, через глазные капли, но не ограничиваясь ими.
Если фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением используют в форме композиции глазных капель, указанную композицию глазных капель можно получать путем суспендирования соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли в стерильном водном растворе, например, соленой воде, буферном растворе и т.д., или путем составления описанных выше композиций в форме растворимого порошка для растворения в них перед применением. В композицию глазных капель могут быть включены другие добавки, например, обеспечивающее изотоничность вещество (например, хлорид натрия и т.д.), буферное вещество (например, борная кислота, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консервант (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, хлорбутанол и т.д.), загуститель (например, сахара, например, лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например гиалуроновая кислота или ее соль, например, гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахариды, например, хондроитинсульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, сшитая соль полиакриловой кислоты и т.д.).
В одном примере настоящего изобретения было идентифицировано, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль может не только вызывать улучшение при эрозии роговицы в модели сухости глаз на животных, но также эффективно ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов, вовлеченных в сухой глаз, таким образом, имея превосходный эффект лечения сухости глаз.
Суточная дозировка соединения, соответствующего формуле I, в соответствии с настоящим изобретением, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 5 до 6000 мг/кг, или в диапазоне приблизительно от 10 до 4000 мг/кг, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 50 до 2000 мг/кг, но не ограничиваясь ими, где такую дозировку также можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки.
Фармацевтически эффективное количество и эффективная дозировка фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть диверсифицированы посредством способа составления фармацевтической композиции в виде препарата, пути введения, времени введения и/или способа введения и т.д., и также они могут быть диверсифицированы в зависимости от различных факторов, включая тип и степень реакций, которые намереваются достигнуть посредством введения фармацевтической композиции, тип индивидуума, которому намереваются проводить введение, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, симптом или тяжесть заболевания, пол, рацион, экскрецию компонент других лекарственных композиций, используемых вместе в то же время или в другое время для соответствующего индивидуума, и т.д., а также других известных факторов, хорошо известных в области медицины, где специалисты в данной области могут без труда определить и назначить дозировку, эффективную для данного лечения.
В случае введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, ее можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки. Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в качестве отдельного терапевтического средства или в комбинации с другими терапевтическими средствами, а также ее можно вводить последовательно или одновременно с общепринятым терапевтическим средством. Учитывая все факторы, описанные выше, фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в количестве, которое может демонстрировать максимальный эффект при минимальном количестве без какого-либо побочного эффекта, где такое количество может быть без труда определено специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может демонстрировать превосходный эффект, когда ее используют отдельно, однако, кроме того, ее можно использовать в комбинации с различными способами, такими как гормональная терапия, медикаментозное лечение и т.д. для повышения терапевтической эффективности.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения сухости глаз, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в этом.
Как используют в рамках изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются эффективными для лечения сухости глаз.
В способе лечения в соответствии с настоящим изобретением подходящую общую суточную дозировку соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли может определять лечащий врач в рамках корректного медицинского решения, и она может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 5 до 6000 мг/кг, или в диапазоне приблизительно от 10 до 4000 мг/кг, и предпочтительно такую дозу в диапазоне приблизительно 50-2000 мг/кг можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки. Однако для цели настоящего изобретения предпочтительно, чтобы определенное терапевтически эффективное количество для определенного пациента применялось по-разному в зависимости от различных факторов, включающих тип и степень реакций, которые намереваются достигнуть, конкретную композицию, включая в некоторых случаях наличие или отсутствие применения других препаратов, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион, время введения, путь введения и скорость секреции композиции, период лечения и лекарственное средство, используемое вместе или одновременно с конкретной композицией, а также другие сходные факторы, хорошо известные в области медицины.
Способ лечения сухости глаз в соответствии с настоящим изобретением включает не только борьбу с самим заболеванием перед проявлением его симптомов, но также ингибирование или предотвращение таких симптомов путем введения соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли. При управлении течением заболевания профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьироваться в зависимости от характеристик и тяжести заболевания или состояния, и пути, посредством которого активный компонент вводят. Дозы и их частота могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакций конкретного пациента. Подходящая доза и способ применения могут быть без труда выбраны специалистами в данной области, естественно, с учетом таких факторов. Также способ лечения сухости глаз в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может включать введение терапевтически эффективной дозы дополнительного активного вещества, которое может быть полезным при лечении заболевания, вместе с соединением, соответствующим формуле I выше, его оптическим изомером или его фармацевтически приемлемой солью, где дополнительное активное вещество может демонстрировать синергический эффект или аддитивный эффект вместе с соединением формулы I выше, его оптическим изомером или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз. Соединение, соответствующее формуле I, выше, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль для изготовления лекарственного средства можно комбинировать с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем и т.д., или можно получать в виде составного средства с другими активными веществами, таким образом, обеспечивая синергическое действие.
Положения, упомянутые в отношении фармацевтической композиции по изобретению, способа лечения и применения, применимы в равной степени, если они не противоречат друг другу.
Преимущественные эффекты
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующая формуле I в соответствии с настоящим изобретением, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль, может демонстрировать превосходный эффект лечения сухости глаз, так что фармацевтическую композицию можно широко использовать для предупреждения или лечения сухости глаз.
Описание чертежей
На фиг.1 представлен результат проведения теста с эрозией роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз.
На фиг.2 представлен результат окрашивания роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз.
На фиг.3 представлен уровень экспрессии цитокинов у мышей с воспалительной сухостью глаз.
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано подробнее в соответствии с примерами получения и вариантами осуществления. Однако эти примеры получения и варианты осуществления предоставлены только для иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими.
Пример получения 1. Синтез {соединения 374} {N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид}
[Стадия 1] Синтез метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоата
Figure 00000181
3-(трифторметил)бензоламин (0,30 г, 1,84 ммоль) и карбонат калия (0,76 г, 5,53 ммоль) растворяли в диметилформамиде (DMF) (5 мл), а затем добавляли метил 4-(бромметил)бензоат (0,42 г, 1,84 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение суток и разбавляли этилацетатом. Реагирующие вещества промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 65%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,24 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 6,88-6,78 (м, 4 H), 4,42 (д, 2 H, J=6,1 Гц), 3,83 (с, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H).
[Стадия 2] Синтез метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата
Figure 00000182
Метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат (0,26 г, 0,82 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0,33 г, 1,65 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), а затем добавляли карбонат калия (0,34 г, 2,47 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение суток и разбавляли этилацетатом. Реагирующие вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 89%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, 2 H, J=10,2 Гц), 8,01 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 3 H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 5,01 (ушир. с, 2H), 3,90 (с, 3H).
[Стадия 3] Синтез метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата
Figure 00000183
Метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат (0,29 г, 0,60 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл), а затем добавляли карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и морфолин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при 60°C в течение двух суток, а затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Проводили экстракцию этилацетатом, а затем экстракт сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 60%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,20 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,50 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,25 (т, 4 H, J=4,8 Гц); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
[Стадия 4] Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида
Figure 00000184
Метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,15 г, 0,36 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли водный раствор гидроксиламина (50 масс.%, 1 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,81 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции метанол отгоняли при пониженном давлении и удаляли, а затем проводили экстракцию этилацетатом и водой, а затем собирали. Полученный экстракт сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, а затем получали твердый продукт, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d3) δ 11,14 (ушир. с, 1 H), 8,99 (ушир. с, 1 H), 7,85 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,66-7,27 (м, 6 H), 4,94 (с, 2 H), 3,41 (с, 2 H), 3,15 (с, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
Пример получения 2. Установление модели индуцированной сухости глаз на животных
Каждый день, 0,5 мг/0,2 мл скополамина гидробромида подкожно инъецировали мыши C57BL/6, а затем ей проводили воздушную вентиляцию в течение 18 часов каждые сутки в условиях влажности 40% или менее. Так мышь держали в течение семи суток, тем самым получая модель индуцированной сухости глаз.
Что касается указанной модели на мышах, соединение 374 по настоящему изобретению, полученное согласно примеру 1, растворяли до 0,1% в 10% растворе этанола (носитель-1) или 5% растворе полиэтиленгликоля 300 (носитель-2), а затем полученную смесь вводили посредством глазных капель в глаз мыши с сухим глазом каждые сутки в течение семи суток (таблица 13).
Таблица 13
Название группы Концентрация Путь введения Количество введений
Нормальная (контроль) - - -
Носитель-1 - Глазные капли Один раз/сутки
Носитель-2 - Глазные капли Один раз/сутки
Соединение 374+ носитель-1 (374-1) 0,1% Глазные капли Один раз/сутки
Соединение 374+ носитель-2 (374-2) 0,1% Глазные капли Один раз/сутки
Пример 1. Идентификация эффекта улучшения в отношении эрозии роговицы у мыши с сухостью глаз
Для идентификации терапевтического эффекта соединения в соответствии с настоящим изобретением на сухость глаза проводили окрашивание роговицы с использованием флуоресцентного красителя для роговицы мышей с индуцированной сухостью глаз, а затем оценивали степень эрозии роговицы по оксфордской схеме, одновременно проверяя то же самое с использованием биомикроскопии при помощи щелевой лампы (Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003; 22(7):640-50, Степень 0: норма, степень 5: наиболее тяжелое повреждение роговицы) (** p=0,036). Значения p вычисляли способом Крускалла-Уоллиса на основе критерия множественных сравнений Данна в качестве апостериорного критерия).
В результаты было идентифицировано, что мышь с индуцированной сухостью глаз (без носителя, носитель-1 и носитель-2) демонстрирует ухудшение симптомов эрозии роговицы вплоть до степени 4, однако экспериментальная группа мышей, которой дозировали соединение по настоящему изобретению через глазные капли, демонстрирует значительное улучшение степени эрозии роговицы до уровня степеней 1-2 независимо от растворителя (носитель-1 и носитель-2) (фиг.1). В результате наблюдения глазного яблока мыши невооруженным глазом было определено, что происходит выраженное повреждение роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз, которым дозируют носитель-1 через глазные капли или не дозируют его, но степень повреждения роговицы значительно снижается у мышей, которым дозируют соединение по настоящему изобретению через глазные капли (фиг.2).
Приведенные выше результаты указывают на то, что соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения сухости глаз.
Пример 2. Ингибиторный эффект на экспрессию воспалительных цитокинов у мышей с сухостью глаз
Для определения того, снижается ли уровень воспалительных цитокинов, о которых известно, что они демонстрируют увеличенную экспрессию при сухости глаз, посредством введения соединения по настоящему изобретению, проводили ПЦР в реальном времени на ткани роговицы мышей с индуцированной сухостью глаз.
Для проведения ПЦР в реальном времени роговицу отделяли от предварительно извлеченного глазного яблока мыши с сухостью глаз, а затем его клетки растворяли в реагенте тризоле. Затем, для образца РНК проводили синтез кДНК с использованием PrimeSctipt RT Master (TAKARA). После этого проводили ПЦР на системе StepOnePlusReal-Time PCR System (Applied Biosystems) с использованием SYBR Premix Ex Tap (TAKARA) и праймера, специфичного к каждому гену (IL-17, IL-6, TNF-α). Последовательность праймеров, использованных в эксперименте, является следующей (таблица 14).
Таблица 14
Ген-мишень Последовательность оснований
mIL-17 (F) 5’-TCCACCGCAATGAAGACCCTGATA-3’
(SEQ ID NO: 1)
(R) 5’-ACCAGCATCTTCTCGACCCTGAAA-3’
(SEQ ID NO: 2)
mIL-6 (F) 5’-TGGCTAAGGACCAAGACCAT-3’
(SEQ ID NO: 3)
(R) 5’-TAACGCACTAGGTTTGCCGA-3’
(SEQ ID NO: 4)
TNF-α (F) 5’-AGCCGATGGGTTGTACCTTGTCTA-3’
(SEQ ID NO: 5)
В результате было идентифицировано, что уровни экспрессии мРНК всех воспалительных цитокинов, т.е. IL-17, IL-6 и TNF-α, были значительно увеличены у мышей с индуцированной сухостью глаз, которым вводили носитель-1 через глазные капли или не проводили введение, но уровни экспрессии IL-17, IL-6 и TNF-α были значительно снижены у мышей, которым вводили соединение по настоящему изобретению через глазные уровни, до того же уровня, что и у здоровых мышей (фиг.3). Результаты эксперимента, приведенные выше, показывают, что введение соединения по настоящему изобретению при сухости глаз эффективно снижает уровень воспалительных цитокинов, в частности, IL-6, о которых известно, что они имеют корреляцию с тяжестью сухостью глаз, так что композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве эффективного терапевтического средства от сухости глаз.
В то время как конкретные части настоящего изобретения подробно описаны выше, специалистам в данной области очевидно, что такое подробное описание приведено только для иллюстрации предпочтительных иллюстративных вариантов осуществления, но его не следует истолковывать как ограничивающее объем настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что значительная часть объема настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP.
<120> КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗ
<130> P19001-CKD
<150> KR 10-2018-0041378
<151> 2018-04-10
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(F)_mIL-17
<400> 1
tccaccgcaa tgaagaccct gata 24
<210> 2
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(R)_mIL-17
<400> 2
accagcatct tctcgaccct gaaa 24
<210> 3
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(F)_mIL-6
<400> 3
tggctaagga ccaagaccat 20
<210> 4
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(R)_mIL-6
<400> 4
taacgcacta ggtttgccga 20
<210> 5
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(F)_TNF-alpha
<400> 5
agccgatggg ttgtaccttg tcta 24
<210> 6
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Pimer(R)_TNF-alpha
<400> 6
tgagatagca aatcggctga cggt 24
<---

Claims (106)

1. Применение соединения, представленного следующей формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения сухости глаз:
[Формула I]
Figure 00000185
где
A представляет собой
Figure 00000186
каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,
каждый из L1 и L2 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3 или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Q представляет собой C(=O), S(=O)2, S(=O) или C(=NH),
Y выбран из следующей группы:
Figure 00000187
M представляет собой C, N, O, S или S(=O)2, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)2, l и m равны 0,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)2CH3; галоген; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 алкоксиалкил; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой прямой или разветвленный C1-3 алкил или C3-10 циклоалкил;
Figure 00000188
, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-3 прямой или разветвленный алкил; и
Figure 00000189
или
Figure 00000190
,
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,
Rb представляет собой водород; гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген или
Figure 00000191
,
каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Z выбран из следующей группы:
Figure 00000192
причем когда Z представляет собой
Figure 00000193
, Y представляет собой
Figure 00000194
, и M представляет собой O,
Rb представляет собой гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген; или
Figure 00000195
и n равен 1 или 2,
каждый из Pa и Pb независимо представляет собой
Figure 00000196
; водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт,
где
Figure 00000197
представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:
Figure 00000198
каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,
каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-3 алкил; -CF3; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH3)2; галоген; фенил; -S((=O)2)CH3; или выбран из следующей группы:
Figure 00000199
2. Применение по п.1, где соединение, соответствующее формуле I выше, представляет собой соединение, приведенное в следующей таблице:
Таблица 1
Соединение Структура Соединение Структура 252
Figure 00000200
 262
Figure 00000201
 253
Figure 00000202
 263
Figure 00000203
 254
Figure 00000204
 279
Figure 00000205
 255
Figure 00000206
 280
Figure 00000207
 256
Figure 00000208
 281
Figure 00000209
 260
Figure 00000210
 309
Figure 00000211
 261
Figure 00000212
 311
Figure 00000213
Таблица 2
Соединение Структура Соединение Структура 334
Figure 00000214
 313
Figure 00000215
 335
Figure 00000216
 329
Figure 00000217
 336
Figure 00000218
 330
Figure 00000219
 337
Figure 00000220
 331
Figure 00000221
 338
Figure 00000222
 332
Figure 00000223
 339
Figure 00000224
 333
Figure 00000225
 340
Figure 00000226
Таблица 3
Соединение Структура Соединение Структура 341
Figure 00000227
 356
Figure 00000228
 342
Figure 00000229
 357
Figure 00000230
 343
Figure 00000231
 358
Figure 00000232
 352
Figure 00000233
 370
Figure 00000234
 353
Figure 00000235
 371
Figure 00000236
 354
Figure 00000237
 372
Figure 00000238
 355
Figure 00000239
 374
Figure 00000240
Таблица 4
Соединение Структура Соединение Структура 376
Figure 00000241
 385
Figure 00000242
 377
Figure 00000243
 386
Figure 00000244
 379
Figure 00000245
 389
Figure 00000246
 380
Figure 00000247
 390
Figure 00000248
 381
Figure 00000249
 391
Figure 00000250
 382
Figure 00000251
 392
Figure 00000252
 383
Figure 00000253
 393
Figure 00000254
Таблица 5
Соединение Структура Соединение Структура 394
Figure 00000255
 401
Figure 00000256
 395
Figure 00000257
 402
Figure 00000258
 396
Figure 00000259
 403
Figure 00000260
 397
Figure 00000261
 404
Figure 00000262
 398
Figure 00000263
 405
Figure 00000264
 399
Figure 00000265
 413
Figure 00000266
 400
Figure 00000267
 414
Figure 00000268
Таблица 6
Соединение Структура Соединение Структура 415
Figure 00000269
 440
Figure 00000270
 416
Figure 00000271
 441
Figure 00000272
 418
Figure 00000273
 450
Figure 00000274
 419
Figure 00000275
 451
Figure 00000276
 420
Figure 00000277
 453
Figure 00000278
 438
Figure 00000279
 454
Figure 00000280
 439
Figure 00000281
 455
Figure 00000282
Таблица 7
Соединение Структура Соединение Структура 456
Figure 00000283
 463
Figure 00000284
 457
Figure 00000285
 464
Figure 00000286
 458
Figure 00000287
 465
Figure 00000288
 459
Figure 00000289
 466
Figure 00000290
 460
Figure 00000291
 467
Figure 00000292
 461
Figure 00000293
 468
Figure 00000294
 462
Figure 00000295
 469
Figure 00000296
Таблица 8
Соединение Структура Соединение Структура 470
Figure 00000297
 482
Figure 00000298
 471
Figure 00000299
 483
Figure 00000300
 477
Figure 00000301
 484
Figure 00000302
 478
Figure 00000303
 485
Figure 00000304
 479
Figure 00000305
 486
Figure 00000306
 480
Figure 00000307
 487
Figure 00000308
 481
Figure 00000309
 488
Figure 00000310
Таблица 9
Соединение Структура Соединение Структура 489
Figure 00000311
 496
Figure 00000312
 490
Figure 00000313
 497
Figure 00000314
 491
Figure 00000315
 498
Figure 00000316
 492
Figure 00000317
 499
Figure 00000318
 493
Figure 00000319
 500
Figure 00000320
 494
Figure 00000321
 511
Figure 00000322
 495
Figure 00000323
 512
Figure 00000324
Таблица 10
Соединение Структура Соединение Структура 513
Figure 00000325
 529
Figure 00000326
 514
Figure 00000327
 530
Figure 00000328
 517
Figure 00000329
 531
Figure 00000330
 518
Figure 00000331
 532
Figure 00000332
 520
Figure 00000333
 533
Figure 00000334
 521
Figure 00000335
 543
Figure 00000336
 522
Figure 00000337
 544
Figure 00000338
Таблица 11
Соединение Структура Соединение Структура 545
Figure 00000339
 716
Figure 00000340
 577
Figure 00000341
 717
Figure 00000342
 578
Figure 00000343
 718
Figure 00000344
 580
Figure 00000345
 765
Figure 00000346
 651
Figure 00000347
 766
Figure 00000348
 683
Figure 00000349
 771
Figure 00000350
 684
Figure 00000351
 772
Figure 00000352
Таблица 12
Соединение Структура Соединение Структура 773
Figure 00000353
 801
Figure 00000354
 774
Figure 00000355
 802
Figure 00000356
 776
Figure 00000357
 803
Figure 00000358
 778
Figure 00000359
 826
Figure 00000360
 791
Figure 00000361
 827
Figure 00000362
 797
Figure 00000363
 828
Figure 00000364
 800
Figure 00000365
 829
Figure 00000366
3. Применение по п.1, где указанная сухость глаз включает сухость глаз, вызванную синдромом Шегрена, или сухость глаз, вызванную не синдромом Шегрена.
4. Применение по п.1, где экспрессия воспалительных цитокинов ингибируется.
5. Применение по п.4, где указанные воспалительные цитокины представляют собой IL-17, IL-6 или TNF-α.
6. Применение по п.1, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно.
7. Применение по п.6, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль вводят посредством глазных капель.
8. Применение по п.1, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в композицию вводят перорально.
9. Способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли
[Формула I]
Figure 00000367
где
A представляет собой
Figure 00000368
каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,
каждый из L1 и L2 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3 или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Q представляет собой C(=O), S(=O)2, S(=O) или C(=NH),
Y выбран из следующей группы:
Figure 00000369
M представляет собой C, N, O, S или S(=O)2, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)2, l и m равны 0,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)2CH3; галоген; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 алкоксиалкил; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой прямой или разветвленный C1-3 алкил или C3-10 циклоалкил;
Figure 00000188
, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-3 прямой или разветвленный алкил; и
Figure 00000189
или
Figure 00000190
,
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,
Rb представляет собой водород; гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген или
Figure 00000191
,
каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Z выбран из следующей группы:
Figure 00000370
причем когда Z представляет собой
Figure 00000371
, Y представляет собой
Figure 00000372
, и M представляет собой O,
Rb представляет собой гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген; или
Figure 00000195
и n равен 1 или 2,
каждый из Pa и Pb независимо представляет собой
Figure 00000196
; водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт,
где
Figure 00000197
представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:
Figure 00000198
каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,
каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-3 алкил; -CF3; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH3)2; галоген; фенил; -S((=O)2)CH3; или выбран из следующей группы:
Figure 00000373
10. Применение соединения, представленного формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз;
[Формула I]
Figure 00000374
где
A представляет собой
Figure 00000375
каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,
каждый из L1 и L2 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3 или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Q представляет собой C(=O), S(=O)2, S(=O) или C(=NH),
Y выбран из следующей группы:
Figure 00000376
M представляет собой C, N, O, S или S(=O)2, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)2, l и m равны 0,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)2CH3; галоген; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 алкоксиалкил; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой прямой или разветвленный C1-3 алкил или C3-10 циклоалкил;
Figure 00000188
, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-3 прямой или разветвленный алкил; и
Figure 00000189
или
Figure 00000190
,
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,
Rb представляет собой водород; гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген или
Figure 00000191
,
каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или -C1-3 прямой или разветвленный алкил,
Z выбран из следующей группы:
Figure 00000192
причем когда Z представляет собой
Figure 00000377
Y представляет собой
Figure 00000378
, и M представляет собой O,
Rb представляет собой гидрокси; -C1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF3; галоген; или
Figure 00000195
и n равен 1 или 2,
каждый из Pa и Pb независимо представляет собой
Figure 00000196
; водород; гидрокси; -C1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт,
где
Figure 00000197
представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:
Figure 00000198
каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,
каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-3 алкил; -CF3; -C1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH3; -C1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH3)2; галоген; фенил; -S((=O)2)CH3; или выбран из следующей группы:
Figure 00000379
RU2020136593A 2018-04-10 2019-04-09 Композиции для предупреждения или лечения сухости глаз RU2763423C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180041378A KR20190118251A (ko) 2018-04-10 2018-04-10 건성안의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR10-2018-0041378 2018-04-10
PCT/KR2019/004227 WO2019199034A1 (en) 2018-04-10 2019-04-09 Compositions for preventing or treating dry eye

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2763423C1 true RU2763423C1 (ru) 2021-12-29

Family

ID=68162935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020136593A RU2763423C1 (ru) 2018-04-10 2019-04-09 Композиции для предупреждения или лечения сухости глаз

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210161905A1 (ru)
JP (1) JP7136910B2 (ru)
KR (1) KR20190118251A (ru)
CN (1) CN112004539A (ru)
AU (1) AU2019252496C1 (ru)
BR (1) BR112020019221A2 (ru)
CA (1) CA3092815A1 (ru)
MX (1) MX2020009890A (ru)
MY (1) MY195340A (ru)
PH (1) PH12020551620A1 (ru)
RU (1) RU2763423C1 (ru)
WO (1) WO2019199034A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153877A1 (en) * 2006-12-26 2008-06-26 Pharmacyclics, Inc. Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
WO2012106343A2 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014178606A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017040564A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
KR100870104B1 (ko) * 2005-11-28 2008-11-26 주식회사 머젠스 안구건조증 치료 및 예방용 조성물
AR058296A1 (es) * 2005-12-09 2008-01-30 Kalypsys Inc Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica
MY195058A (en) * 2015-05-22 2023-01-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Heterocyclicalkyl Derivative Compounds as Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153877A1 (en) * 2006-12-26 2008-06-26 Pharmacyclics, Inc. Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
WO2012106343A2 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014178606A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017040564A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RATAY ML et al. Controlled release of an HDAC inhibitor for reduction of inflammation in dry eye disease. Acta Biomaterialia, Epub 09.03.2018, 71:261-270, DOI: 10.1016/j.actbio.2018.03.002. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7136910B2 (ja) 2022-09-13
US20210161905A1 (en) 2021-06-03
CN112004539A (zh) 2020-11-27
AU2019252496A1 (en) 2020-09-17
CA3092815A1 (en) 2019-10-17
AU2019252496B2 (en) 2022-05-26
WO2019199034A1 (en) 2019-10-17
EP3773596A1 (en) 2021-02-17
MY195340A (en) 2023-01-13
AU2019252496C1 (en) 2023-01-19
KR20190118251A (ko) 2019-10-18
BR112020019221A2 (pt) 2021-01-12
JP2021516693A (ja) 2021-07-08
PH12020551620A1 (en) 2021-07-19
MX2020009890A (es) 2020-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105142637B (zh) 用于预防或治疗干眼症的含瑞巴派特或其前药的口服药物组合物
US20220087976A1 (en) Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia
KR20220040480A (ko) 라이실 옥시다제의 디플루오로할로알릴아민 설폰 유도체 저해제, 제조 방법, 및 이의 용도
KR20090112673A (ko) 고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체
RU2763423C1 (ru) Композиции для предупреждения или лечения сухости глаз
RU2757273C1 (ru) Композиции для предупреждения или лечения увеита
KR101899613B1 (ko) 염증 및 혈관 증식 관련 안 질환의 치료 방법
JP2016056207A (ja) プロスタグランジンアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用方法
TWI721697B (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
JP6509244B2 (ja) 水晶体硬化抑制剤
US7772258B2 (en) Agent for treatment of allergic eye disease
JPWO2019131901A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤
CN107106572B (zh) 角膜上皮障碍治疗剂
IE20130078A1 (en) Methods for using thalidomide and thalidomide analogues to maintain or increase muscle mass in treating sarcopenia
CN101014369A (zh) 利用cox—2选择性抑制剂和ltb4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和疼痛的组合物
KR20140050080A (ko) N,n-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법
JP2020015707A (ja) 水泡性角膜症治療用医薬組成物
TW200536517A (en) Compositions of a phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor for the treatment of cyclooxygenase-2 mediated ocular disorders