BR112020019221A2 - Composições para prevenir ou tratar olho seco - Google Patents

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straight
branched chain
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dry eye
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BR112020019221-0A
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Young Il Choi
Nina Ha
Taek Hwan Shin
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Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.
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Abstract

a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar olho seco, contendo um composto representado por uma fórmula i, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como componente eficaz, assim como a um método de tratamento com o uso do composto, e ao uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar olho seco. a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção mostra um efeito excelente de prevenção ou tratamento de olho seco.

Description

“COMPOSIÇÕES PARA PREVENIR OU TRATAR OLHO SECO” Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar olho seco, compreendendo um composto representado por uma fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como componente eficaz, assim como a um método de tratamento com o uso do composto, e ao uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar olho seco. Antecedentes da Técnica
[0002] olho seco é uma doença multifatorial acompanhada por um desconforto ocular causado por uma falta de volume de lágrima ou um anormalidade de componentes de lágrima, um distúrbio visual, uma instabilidade de uma película lacrimal, e um dano a uma superfície de um globo ocular, em que o olho seco é conhecido por ser acompanhado por um aumento em osmolaridade da película lacrimal e uma inflamação na superfície do globo ocular (um aumento em citocinas inflamatórias).
[0003] O olho seco é uma doença ocular muito comum, que se acredita estar associada a um trabalho de curta distância como um uso de computador, uma anormalidade hormonal ou fatores ambientais como poluição de ar. Em particular, o olho seco é conhecido por aumentar com a idade e ocorrer em mulheres com uma frequência alta de acordo com uma diminuição em hormônio sexual após a menopausa.
[0004] Até o momento, entretanto, o mecanismo patológico do olho seco não foi esclarecido e um método de diagnóstico em proporção a uma gravidade de sintomas ainda não foi desenvolvido. Também, até o presente, a maioria dos agentes terapêuticos para olho seco tem sido um colírio, que é limitado apenas a um alívio temporal de sintomas, e, assim, há uma necessidade urgente pelo desenvolvimento de um agente terapêutico eficaz.
[0005] Contra esses cenários, os presentes inventores realizaram um grande esforço para desenvolver um agente terapêutico para olho seco e, assim, identificaram que um composto de acordo com a presente invenção pode ser valiosamente usado na prevenção ou tratamento de olho seco, completando, por meio disso, a presente invenção.
[0006] [Referências da Técnica Anterior]
[0007] [Documento de Patente]
[0008] (Documento de Patente 1) Publicação de Pedido de Patente Coreana nº 10-2014-0128886 Revelação da Invenção Problema Técnico
[0009] O objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar olho seco compreendendo um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz.
[0010] Um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um método para tratar olho seco, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto.
[0011] Um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar olho seco. Solução para o Problema
[0012] A mesma será descrita em detalhe da seguinte forma. Nesse ínterim, cada descrição e forma de modalidade reveladas na presente invenção pode ser aplicada a outras descrições e formas de modalidade das mesmas respectivamente. Em outras palavras, todas as combinações de vários elementos revelados na presente invenção estão contidas no escopo da presente invenção. Ademais, pode não ser observado que o escopo da presente invenção se limita à descrição específica descrita abaixo.
[0013] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar olho seco compreendendo um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz:
[0014] [Fórmula I]
[0015]
[0016] em que na Fórmula I,
[0017] A é
[0018] Xa e Xb são, cada um, independentemente CH ou N,
[0019] L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3 ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada,
[0020] Q é C(=O), S(=O)2, S(=O) ou C(=NH),
[0021] Y é selecionado a partir de um grupo a seguir:
[0022]
[0023] M é C, N, O, S ou S(=O)2, em que, nesse momento, no caso em que M é C, 1 e m são 1; no caso em que M é N, 1 é 1 e m é 0; e no caso em que M é O, S ou S(=O)2,1 e m são 0,
[0024] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substituída com pelo menos um halogênio; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidrila; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é substituída com um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; fenila, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; benzila, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; -S(=O)2CH3; halogênio; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila; -C(=O)R x, em que R x é C1-3 alquila ou C3-10 cicloalquila de cadeia linear ou ramificada; em que R c e R d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada; e ou
[0025] n é um número inteiro de 0, 1 ou 2,
[0026] Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; - C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; - C2-6 alcoxialquila de cadeia linear ou ramificada; -CF3; halogênio; ou
[0027] R e e R f são, cada um, independentemente hidrogênio ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada,
[0028] Z é selecionado a partir de um grupo a seguir:
[0029]
[0030] P a e P b são, cada um, independentemente ; hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; -CF3; -OCF3; - CN; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquilalcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CH2F; ou -C1-3 álcool,
[0031] em que é fenila, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetra-hidropiridina, piperidina ou um anel selecionado a partir de um grupo a seguir:
[0032]
[0033] x, y e z são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 ou 1,
[0034] R g1, R g2 e R g3 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquila; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquilalcóxi de cadeia linear ou ramificada; - C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; halogênio; fenila; - S((=O)2)CH3; ou selecionado a partir de um grupo a seguir:
[0035]
[0036] De acordo com uma modalidade específica da presente invenção, o composto representado pela fórmula I acima é um composto descrito na tabela 1 a tabela 12 a seguir:
[0037] [Tabela 1]
[0038] Composto Estrutura Composto Estrutura 252 262 253 263 254 279 255 280
Composto Estrutura Composto Estrutura 256 281 260 309 26l 311
[0039] [Tabela 2]
[0040] Composto Estrutura Composto Estrutura 312 334 313 335 329 336
Composto Estrutura Composto Estrutura 330 337 331 338 332 339 333 340
[0041] [Tabela 3]
[0042] Composto Estrutura Composto Estrutura 341 356 342 357
Composto Estrutura Composto Estrutura 343 358 352 370 353 371 354 372 355 374
[0043] [Tabela 4]
[0044] Composto Estrutura Composto Estrutura 376 385
Composto Estrutura Composto Estrutura
377 386
379 389
3θo 390
381 391
382 392
383 393
[0045] [Tabela 5]
[0046] Composto Estrutura Composto Estrutura 394 401 395 402 396 403 397 404 398 405 399 413 400 414
[0047] [Tabela 6]
[0048] Composto Estrutura Composto Estrutura 415 440 416 441 418 450 419 451 420 453 438 454
Composto Estrutura Composto Estrutura 439 455
[0049] [Tabela 7]
[0050] Composto Estrutura Composto Estrutura 456 463 457 464 458 465 459 466 460 467
Composto Estrutura Composto Estrutura 461 468 462 469
[0051] [Tabela 8]
[0052] Composto Estrutura Composto Estrutura 470 482 471 483 477 484 478 485
Composto Estrutura Composto Estrutura 479 486 480 487 481 488
[0053] [Tabela 9]
[0054] Composto Estrutura Composto Estrutura 489 496 490 497 491 498
Composto Estrutura Composto Estrutura 492 499 493 500 494 511 495 512
[0055] [Tabela 10]
[0056] Composto Estrutura Composto Estrutura 513 529 514 530
Composto Estrutura Composto Estrutura 517 531 518 532 520 533 521 543 522 544
[0057] [Tabela 11]
[0058] Composto Estrutura Composto Estrutura 545 716
Composto Estrutura Composto Estrutura
577 717
578 718
580 765
651 766
683 771
684 772
[0059] [Tabela 12]
[0060] Composto Estrutura Composto Estrutura 773 801 774 802 776 803 778 826 791 827 797 828
Composto Estrutura Composto Estrutura 800 829
[0061] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula I acima pode ser preparado por meio de um método revelado na Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Coreano n° KR 2014-0128886, mas não se limita à mesma.
[0062] Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável significa um sal convencionalmente usado em uma indústria de medicina, por exemplo, um sal de íon inorgânico preparado a partir de cálcio, potássio, sódio, magnésio e similares; um sal de inorgânico preparado a partir de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico, ácido sulfúrico e similares; um sal de ácido orgânico preparado a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidroiódico, etc.; um sal de ácido sulfônico preparado a partir de ácido metanossulfônico ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico e similares;
sal de aminoácido preparado a partir de glicina, arginina, lisina, etc.; sal de amina preparado a partir de trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina, picolina, etc.; e similares, mas os tipos de sal abordados na presente invenção não são limitados aos sais listados.
[0063] Como usado no presente documento, o termo "olho seco" significa uma doença de película lacrimal, que provoca irritação a um olho, por exemplo, uma doença ocular, que ocorre devido a uma falta de lágrima, uma evaporação excessiva de lágrima ou um desequilíbrio em componentes de lágrima, e mostra sintomas de olho seco como sensação de irritação provocada por corpo estranho, sensação de queimação, coceira, irritação, vermelhidão, dor nos olhos, visão distorcida, perda de visão e secreção lacrimal excessiva. Na presente invenção, o olho seco pode ser um resultado de outras doenças subjacentes como síndrome de Sjogren, e pode ser uma complicação de inflamação, isto é, oftalmodesmite, ou um corpo estranho dentro de um olho. Também, na presente invenção, o olho seco pode ser um resultado de infeção ou um efeito colateral de medicação, e uma exposição à toxina, produtos químicos ou outras substâncias podem se tornar uma causa para sintoma ou doença de olho seco. Em outras palavras, na presente invenção, o olho seco pode incluir tanto olho seco causado por síndrome de Sjogren quanto olho seco causado por síndrome de não Sjogren.
[0064] Na presente invenção, olho seco pode ser prevenido ou tratado por meio de uma administração de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Por exemplo, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode prevenir ou tratar olho seco através da mediação de imunorregulação. Em uma modalidade da presente invenção, a dita imunorregulação pode ser para inibir uma expressão de citocinas inflamatórias.
[0065] Em um exemplo da presente invenção, foi identificado que uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela Fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode não apenas aprimorar uma erosão corneana em um modelo animal de olho seco induzido (Figs. 1 e 2), mas também inibir de modo eficaz uma expressão de citocinas inflamatórias envolvidas em olho seco (Fig. 3), tendo assim um efeito excelente no tratamento de olho seco.
[0066] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender ainda pelo menos um tipo de um carreador farmaceuticamente aceitável, além do composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o propósito de administração. Como o carreador farmaceuticamente aceitável, solução salina, água esterilizada, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma combinação de pelo menos um componente dos mesmos podem ser usados, em que outros aditivos, como antioxidante, solução tampão, agente bacteriostático, etc., podem ser adicionados também aos mesmos caso necessário. Ademais, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em uma forma de dosagem injetável, como solução aquosa, suspensão, emulsão, etc., pílula, cápsula, grânulo ou comprimido de forma que o diluente, o agente dispersante, o tensoativo, o ligante e o lubrificante sejam adicionados ainda à mesma. Assim, a composição de acordo com a presente invenção pode ser um adesivo, medicamento líquido, pílula, cápsula, grânulo, comprimido, supositório, etc. Essas preparações podem ser formuladas por meio de um método convencional usado para formulação no campo da técnica à qual a presente invenção pertence de acordo com cada doença e/ou componente, ou de um método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (a versão mais recente), Mack Publishing Company, Easton PA.
[0067] Um exemplo não limitante de uma preparação para administração oral com o uso da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser um comprimido, trocisco, pastilha, suspensão solúvel em água, suspensão de óleo, pó preparado, grânulo, emulsão, cápsula rígida, cápsula macia, xarope, elixir ou similares. Para formular a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção em uma preparação para administração oral, um aglutinante como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, celulose, gelatina ou similares; um excipiente como fosfato dicálcico, etc.; um desintegrante como amido de maís, amido de batata-doce ou similares; um lubrificante como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, cera de polietileno glicol ou similares; e outros podem ser usados, e um agente adoçante, agente flavorizante, xarope, etc., podem ser também usados. Adicionalmente, no caso da cápsula, um carreador líquido, como óleo graxo, etc. pode ser usado ainda além dos materiais mencionados acima.
[0068] Um exemplo não limitante de uma preparação parenteral que usa a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser uma solução injetável, supositório, pó para inalação respiratória, preparação de aerossol para aspersão, pomada, pó para aplicação, óleo, creme, etc. Para formular a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção em uma preparação para administração parenteral, uma solução aquosa esterilizada, um solvente não aquoso, suspensão, emulsão, preparação seca por congelamento, preparação externa, etc. podem ser usadas. Como os ditos solvente e suspensão não aquosos, um óleo vegetal como propileno glicol, polietileno glicol e azeite de oliva; um éster injetável como oleato de etila; e outros podem ser usados, por exemplo, uma solução ou emulsão oftálmica, um gel oftálmico, uma pomada oftálmica ou uma loção oleosa, que contém uma composição para colírio, pode ser usada, mas sem limitação a isso.
[0069] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada oral ou parenteralmente. No caso da administração parental, tal composição pode ser localmente administrada, por exemplo, através de colírios, mas sem limitação a isso.
[0070] Se a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção for usada em uma forma de uma composição para colírio, a dita composição para colírio pode ser preparada pela suspensão de um composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em solução aquosa estéril, por exemplo, água salgada, solução tampão, etc., ou pela formação de composto das composições mencionadas acima em uma forma de pó solúvel na mesma antes do uso. Outros aditivos, por exemplo, um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), um agente de tampão (por exemplo, ácido bórico, mono-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.), um agente espessante (por exemplo, açúcares, por exemplo, lactose, manitol, maltose, etc.; por exemplo, ácido hialurônico ou sal do mesmo, por exemplo, hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc.; por exemplo, mucopolissacarídeos, por exemplo, sulfato de condroitina, etc.; por exemplo, poliacrilato de sódio, um polímero de carbóxi vinila, sal de ácido poliacrílico reticulado, etc.) podem ser incluídos na composição para colírio.
[0071] Em um exemplo da presente invenção, foi identificado que a composição farmacêutica contendo um composto representado pela Fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode não apenas aprimorar uma erosão corneana em um modelo animal de olho seco induzido, mas também inibir de modo eficaz uma expressão de citocinas inflamatórias envolvidas em olho seco, tendo assim um efeito excelente no tratamento de olho seco.
[0072] Uma dose diária de um composto representado por uma fórmula I de acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar em, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1 a 10.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 1 a
8.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 5 a 6.000 mg/kg, ou em uma faixa de cerca de 10 a 4.000 mg/kg, de preferência,
em uma faixa de cerca de 50 a 2.000 mg/kg, mas não se limita a isso, em que tal dosagem pode ser administrada também uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração.
[0073] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz e uma dosagem eficaz da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser diversificadas por meio de um método para formular a composição farmacêutica em uma preparação, um modo de administração, um tempo de administração e/ou uma via de administração, etc., e podem ser diversificadas de acordo com vários fatores incluindo um tipo e um grau de reações a serem alcançados por meio de uma administração da composição farmacêutica, um tipo de um indivíduo a ser administrado, idade, peso, condição de saúde geral, um sintoma ou gravidade de doença, gênero, dieta, excreção, um componente de outras composições de fármaco usado em conjunto ao mesmo tempo ou em momentos diferentes para o indivíduo correspondente, e assim por diante, assim como outros fatores similares bem conhecidos no campo da medicina, em que esses elementos versados na técnica podem determinar facilmente e prescrever uma dosagem eficaz para o tratamento desejado.
[0074] No caso da administração da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, a mesma pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada como um agente terapêutico individual ou em combinação com outros agentes terapêuticos, e pode ser também administrada sequencial ou simultaneamente com um agente terapêutico convencional. Ao considerar todos os fatores acima, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada em uma quantidade, que pode mostrar o efeito máximo com a quantidade mínima sem qualquer efeito colateral, em que tal quantidade pode ser determinada facilmente por esses elementos versados na técnica à qual a presente invenção pertence.
[0075] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode mostrar um efeito excelente mesmo quando usada sozinha, mas pode ser usada ainda em combinação com vários métodos, como terapia hormonal, tratamento com fármaco, etc. com a finalidade de aumentar uma eficiência terapêutica.
[0076] A presente invenção fornece também um método para tratar olho seco, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo em necessidade.
[0077] Como usado no presente documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz no tratamento de lúpus.
[0078] No método de tratamento de acordo com a presente invenção, uma dose diária total adequada do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser determinada por um médico responsável na faixa de decisão médica correta, e pode estar, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1 a 10.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 1 a 8.000 mg/kg, em uma faixa de cerca de 5 a 6.000 mg/ kg, ou em uma faixa de cerca de 10 a 4.000 mg/kg, e, de preferência, tal dose em uma faixa de cerca de 50 a
2.000 mg/kg pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia para administração. Entretanto, para o propósito da presente invenção, é preferencial que um quantidade terapeuticamente eficaz específica para um certo paciente seja aplicada diferentemente dependendo de vários fatores incluindo um tipo e um grau de reações a serem alcançados, uma composição específica incluindo se outras preparações são usadas ou não em alguns casos, idade, peso, condição de saúde geral, gênero e dieta de um paciente, um tempo de administração, uma via de administração e uma taxa de secreção da composição, um período de tratamento e um fármaco usado juntamente ou simultaneamente à composição específica, assim como outros fatores similares bem conhecidos em um campo da medicina.
[0079] O método para tratar olho seco de acordo com a presente invenção compreende não apenas lidar com a própria doença antes da expressão de seus sintomas, mas também inibir ou evitar tais sintomas ao administrar o composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. No gerenciamento da doença, uma dose preventiva ou terapêutica de um certo componente ativo pode variar dependendo das características e da gravidade da doença ou condição, e da via na qual o componente ativo é administrado. A dose e uma frequência da mesma podem variar dependendo da idade, peso e reações do paciente. Uma dose e uso adequados podem ser selecionados facilmente por esses elementos versados na técnica considerando naturalmente tais fatores. Ademais, o método para tratar olho seco de acordo com a presente invenção compreende ainda administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional, o que é útil no tratamento da doença, juntamente com o composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente ativo adicional pode mostrar um efeito sinérgico ou um efeito de aditivo juntamente com o composto da fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] A presente invenção fornece também um uso do composto representado pela fórmula I acima, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar olho seco. O composto representado pela fórmula I acima, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento pode ser combinado com um adjuvante farmaceuticamente aceitável, diluente, carreador, etc., e pode ser preparado em um agente compósito juntamente com outros agentes ativos, tendo, assim, uma ação de sinergia.
[0081] Os assuntos mencionados na composição farmacêutica inventiva, o método de tratamento e o uso são aplicados igualmente se não forem contraditórios entre si.
[0082] Efeitos Vantajosos da Invenção
[0083] Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado por uma fórmula I De acordo com a presente invenção, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode mostrar um excelente efeito de tratamento de olho seco, de modo que a composição farmacêutica pode ser amplamente usada para prevenção ou tratamento de olho seco. Breve Descrição dos Desenhos
[0084] A Fig. 1 mostra um resultado de realização de um teste de erosão corneana em um camundongo de olho seco induzido.
[0085] A Fig. 2 mostra um resultado de coloração de uma córnea no camundongo de olho seco induzido.
[0086] A Fig. 3 mostra um nível de expressão de citocinas no camundongo de olho seco inflamatório. Modo para a Invenção
[0087] Doravante no presente documento, a presente invenção será descrita em mais detalhes de acordo com os exemplos de preparação e modalidades. Entretanto, esses exemplos de preparação e modalidades são fornecidos apenas com o propósito de ilustração da presente invenção, e, assim, a presente invenção não se limita aos mesmos.
[0088]
[0089] Exemplo de Preparação 1. Síntese de {composto 374} {N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida}
[0090] [Etapa 1] Síntese de 4-((3- (trifluorometil)fenilamino)metil)benzoato de metila
[0091]
[0092] 3-(trifluorometil)benzenoamina (0,30 g, 1,84 mmol) e carbonato de potássio(0,76 g, 5,53 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (5 ml) e, então, 4- (bromometil)benzoato de metila (0,42 g, 1,84 mmol) foi inserido no mesmo. Uma mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por um dia e foi diluída com acetato de etila. Um reagente foi lavado com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, seco por meio de sulfato de magnésio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (0,37 g, 65 %) foi obtido.
[0093] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7,93 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,88-6,78 (m, 4 H), 4,42 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M + + H).
[0094] [Etapa 2] Síntese de 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila
[0095]
[0096] 4-((3-(Trifluorometil)fenilamino)metil)benzoato de metila (0,26 g, 0,82 mmol) e carbonocloridrato de 4- nitrofenila (0,33 g, 1,65 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 ml) e, então, carbonato de potássio (0,34 g, 2,47 mmol) foi inserido nos mesmos. Uma mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por um dia e foi diluída com acetato de etila. Um reagente foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 20 %) de modo que um composto do título (0,35 g, 89 %) foi obtido em uma forma oleosa incolor.
[0097] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,01 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H).
[0098] [Etapa 3] Síntese de 4-((N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila
[0099]
[0100] 4-((((4-Nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,29 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e, então, carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e morfolina (0,05 ml, 0,60 mmol) foram inseridos no mesmo. Uma mistura resultante foi reagida a 60 °C por dois dias e, então, foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada. A extração foi realizada por meio de acetato de etila, e, então um extrato foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (dióxido de silício; acetato de etila/hexano = 50 %) de modo que um composto do título (0,15 g, 60 %) foi obtido.
[0101] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,25 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M + + H).
[0102] [Etapa 4] Síntese de N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluorometil)fenil)morfolina-4-carboxamida
[0103]
[0104] 4-((N-(3-(Trifluorometil)fenil)morfolina-4- carboxamido)metil)benzoato de metila (0,15 g, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml), então, solução aquosa de hidroxilamina (50 % em peso, 1 ml) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,81 mmol) foram inseridos no mesmo e, então, agitados durante a noite. Após uma reação ser concluída, metanol foi destilado sob pressão reduzida e removido e, então, a extração foi realizada por meio de acetato de etila e água e, então, processado. Um extrato resultante foi seco por meio de sulfato de sódio anidro e filtrado e, então, concentrado sob pressão reduzida. Um resíduo foi agitado em éter dietílico e, então, um produto sólido foi produzido, filtrado e seco de modo que um composto do título (0,082 g, 54 %) foi obtido em uma forma sólida branca.
[0105] 1H RMN (400 MHz, MeOD-d 3) δ 11,14 (s l, 1 H),
8,99 (s l, 1 H), 7,85 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,66-7,27 (m, 6 H), 4,94 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M + + H).
[0106]
[0107] Exemplo de Preparação 2. Estabelecimento de um modelo animal de olho seco induzido
[0108] Todo dia, 0,5 mg/0.2 ml de bromidrato de escopolamina foi subcutaneamente injetado em um camundongo C57BL/6, que foi, então, submetido a ventilação de ar por 18 horas todos os dias em um ambiente com umidade de 40 % ou menos. Desse modo, o camundongo foi mantido por sete dias, estabelecendo, por meio disso, um modelo de camundongo de olho seco induzido.
[0109] Em relação ao dito modelo de camundongo, um composto 374 da presente invenção, preparado no Exemplo de Preparação 1, foi dissolvido a 0,1 % em solução de etanol a 10 % (veículo-1) ou polietileno glicol 300 a 5 % (veículo- 2), e, então, uma mistura resultante foi administrada através de colírios em um olho do camundongo de olho seco uma vez por dia por sete dias (Tabela 13).
[0110] [Tabela 13]
[0111] Nome de Via de Número de Concentração grupo administração administrações Normal - - - (Controle) Veículo-1 - Colírio Uma vez/dia Veículo-2 - Colírio Uma vez/dia Composto 374+ 0,1 % Colírio Uma vez/dia Veículo-1 (374-1)
Nome de Via de Número de Concentração grupo administração administrações Composto 374+ 0,1 % Colírio Uma vez/dia Veículo-2 (374-2)
[0112] Exemplo 1. Identificação de um efeito de aprimoramento em erosão corneana em um camundongo com olho seco
[0113] Para identificar um efeito terapêutico do composto de acordo com a presente invenção em olho seco, uma coloração corneana foi realizada com um corante fluorescente em um córnea do camundongo com olho seco induzido, e, então, um grau de erosão corneana foi avaliado por meio de um esquema de Oxford durante a verificação do mesmo com uma biomicroscopia de lâmpada de fenda (Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003; 22(7):640-50, Grau 0: normal, Grau 5: dano corneano mais grave). (** p=0,036. Os valores p foram calculados por meio do método Kruskall-Wallis com base em múltiplos testes de comparação de Dunn como teste post hoc.)
[0114] Como um resultado, foi identificado que o camundongo com olho seco induzido (sem veículo, veículo-1 e veículo-2) mostra uma deterioração de sintoma de erosão corneana de até Grau 4, mas o grupo experimental de camundongos dosados com o composto da presente invenção através de colírios mostra um aprimoramento notável no grau de erosão corneana para um nível de Graus 1 a 2 independentemente do solvente (veículo-1 e veículo-2) (Fig. 1). Como um resultado da observação de um globo ocular do camundongo a olhos nus, foi identificado que um dano corneano considerável ocorre ao camundongo de olho seco induzido dosado com o veículo-1 através de colírios ou não, mas um grau de dano corneano é notavelmente aliviado no camundongo dosado com o composto da presente invenção através de colírios (Fig. 2).
[0115] Os resultados acima sugerem que o composto da presente invenção pode ser usado de modo eficaz no tratamento de olho seco.
[0116] Exemplo 2. Efeito inibitório em expressão de citocinas inflamatórias no camundongo com olho seco
[0117] Para identificar se um valor de citocinas inflamatórias, conhecidas por mostrarem uma expressão aumentada em olho seco, é inibido por meio de uma administração do composto da presente invenção, uma PCR em tempo real foi realizada em um tecido corneano do camundongo com olho seco induzido.
[0118] Para realizar a PCR em tempo real, uma córnea foi separada de um globo ocular pré-extraído do camundongo com olho seco e, então, as células do mesmo foram dissolvidas com um reagente de trizol. Então, em relação a uma amostra de RNA, o cDNA foi sintetizado pelo uso de PrimeSctipt RT Master (TAKARA). Posteriormente, a PCR em tempo real foi realizada com Sistema de PCR em Tempo Real StepOne-Plus (Applied Biosystems) pelo uso de SYBR Premix Ex Tap (TAKARA) e um iniciador específico para cada gene (IL-17, IL-6, TNF-α). A sequências dos iniciadores usados no experimento são as seguintes (Tabela 14).
[0119] [Tabela 14]
[0120]
Gene- Sequência base alvo mIL-17 mIL-6 TNF-α
[0121] Como um resultado, foi identificado que os níveis de expressão de mRNA de citocinas inflamatórias, isto é, IL-17, IL-6 e TNF-α são todos consideravelmente aumentados no camundongo com olho seco induzido dosado com o veículo-1 através de colírios ou não, mas os níveis de expressão de IL-17, IL-6 e TNF-α são notavelmente diminuídos no camundongo dosado com o composto da presente invenção através de colírios para o mesmo nível do camundongo normal (Fig. 3). Os resultados experimentais acima mostram que a administração do composto da presente invenção para olho seco diminui de modo eficaz o nível de citocinas inflamatórias, em particular, IL-6 conhecida por ter correlação uma gravidade de olho seco, de modo que a composição da presente invenção pode ser utilizada como um agente terapêutico eficaz para olho seco.
[0122] Embora porções específicas da presente invenção tenham sido descritas em detalhes acima, é evidente para aqueles versados na técnica que tais descrições detalhadas são estabelecidas para ilustrar modalidades exemplificativas apenas, mas não são interpretadas para limitar o escopo da presente invenção.
Desse modo, deve-se compreender que o escopo substancial da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar olho seco caracterizada por compreender um composto representado por uma fórmula I a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente eficaz: [Fórmula I] em que A é Xa e Xb são, cada um, independentemente CH ou N, L1 e L2 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3 ou -C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada, Q é C(=O), S(=O)2, S(=O) ou C(=NH), Y é selecionado a partir de um grupo a seguir: M é C, N, O, S ou S(=O)2, em que, nesse momento, no caso em que M é C, 1 e m são 1; no caso em que M é N, 1 é 1 e m é 0; e no caso em que M é O, S ou S(=O)2,1 e m são 0, R a1 e R a2 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substituída com pelo menos um halogênio; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidrila; - C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, que é substituída com um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; um composto heterociclizado de 5 a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S como um membro de anel, em que, nesse momento, o composto heterociclizado pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3 ou halogênio; fenila, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; benzila, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio, C1-4 alcóxi, C1-2 alquila ou hidróxi; -S(=O)2CH3; halogênio; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila; -C(=O)R x,
em que R x é C1-3 alquila ou C3-10 cicloalquila de cadeia linear ou ramificada; em que R c e R d são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-3 alquila de cadeia linear ou ramificada; e ou n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alcoxialquila de cadeia linear ou ramificada;
-CF; halogênio; ou R e e R f são, cada um, independentemente hidrogênio ou -C1- 3 alquila de cadeia linear ou ramificada, Z é selecionado a partir de um grupo a seguir:
P a e P b são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que a mesma é não substituída ou pelo menos um hidrogênio é substituído com halogênio; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquilalcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CH2F; ou -C1-3 álcool, aqui é fenila, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetra- hidropiridina, piperidina ou um anel selecionado a partir de um grupo a seguir: x, y e z são, cada um, independentemente um número inteiro de 0 ou 1, Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um, independentemente hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquila; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquilalcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 hidroxialquila de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; halogênio; fenila; -S((=O)2)CH3; ou selecionado a partir de um grupo a seguir:
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula I acima é um composto descrito em uma tabela a seguir: [Tabela 1] Composto Estrutura Composto Estrutura 252 262
Composto Estrutura Composto Estrutura
253 263
254 279
255 280
256 281
260 309
261 311
[Tabela 2] Composto Estrutura Composto Estrutura
312 334
313 335
Composto Estrutura Composto Estrutura
329 336
330 337
331 338
332 339
333 340
[Tabela 3] Composto Estrutura Composto Estrutura
341 356
342 357
Composto Estrutura Composto Estrutura
343 358
352 370
353 371
354 372
355 374
[Tabela 4] Composto Estrutura Composto Estrutura
376 305
377 386
379 389
Composto Estrutura Composto Estrutura
380 390
381 391
382 392
383 393
[Tabela 5] Composto Estrutura Composto Estrutura
394 401
395 402
396 403
Composto Estrutura Composto Estrutura
397 404
398 405
399 413
400 414
[Tabela 6] Composto Estrutura Composto Estrutura
415 440
416 441
418 450
419 451
Composto Estrutura Composto Estrutura
420 453
438 454
439 455
[Tabela 7] Composto Estrutura Composto Estrutura
456 463
457 464
458 465
459 466
460 467
Composto Estrutura Composto Estrutura
461 468
462 469
[Tabela 8] Composto Estrutura Composto Estrutura
470 482
471 483
477 484
478 485
479 486
Composto Estrutura Composto Estrutura
480 487
481 488
[Tabela 9] Composto Estrutura Composto Estrutura
489 496
490 497
491 498
492 499
493 500
494 511
Composto Estrutura Composto Estrutura
495 512
[Tabela 10] Composto Estrutura Composto Estrutura
513 529
514 530
517 531
518 532
520 533
521 543
522 544
[Tabela 11] Composto Estrutura Composto Estrutura
545 716
577 717
578 718
580 765
651 766
683 771
684 772
[Tabela 12] Composto Estrutura Composto Estrutura 773 801 774 802 776 803 778 826 791 827 797 828 800 829
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito olho seco inclui olho seco causado por síndrome de Sjogren ou olho seco causado por síndrome de não Sjogren.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma expressão de citocinas inflamatórias é inibida.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que as ditas citocinas inflamatórias são IL-17, IL-6 ou TNF-α.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser localmente administrada.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, sendo a dita composição farmacêutica caracterizada por ser administrada por colírio.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição farmacêutica caracterizada por ser administrada oralmente.
9. Método para tratar olho seco caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1.
10. Uso do composto representado pela fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar olho seco.
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