BR112018012340B1

BR112018012340B1 - processo de produção de micropartículas e aparelhos

Info

Publication number: BR112018012340B1
Application number: BR112018012340-4A
Authority: BR
Inventors: Paul Seaman; Huw Jones; Liam MCALEER
Original assignee: Midatech Pharma (Wales) Limited
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2021-03-09
Also published as: JP7112325B2; EP3389840A2; GB201522423D0; CN108602035A; AU2016369412A1; WO2017103113A3; MX2018007466A; CN108602035B; WO2017103113A2; ES2749949T3; US20190193037A1; GB2551944B; US10981131B2; KR20180111800A; BR112018012340A2; EP3389840B1; AU2016369412B2; GB2551944A; US20210268461A1; PL3389840T3

Abstract

É FORNECIDO UM APARELHO PARA PRODUZIR MICROPARTÍCULAS POLIMÉRICAS SÓLIDAS, O APARELHO COMPREENDENDO UMA PLURALIDADE DE GERADORES DE GOTÍCULAS DE LÍQUIDO PARA FORMAR GOTÍCULAS DE LÍQUIDO DE UM PRIMEIRO LÍQUIDO E UM BOCAL PARA FORMAR UM JATO DE UM SEGUNDO LÍQUIDO, EM QUE A PLURALIDADE DE GERADORES DE GOTÍCULAS DE LÍQUIDO E O BOCAL ESTÃO DISPOSTOS UM EM RELAÇÃO AO OUTRO, DE MODO QUE, EM USO, GOTÍCULAS DE LÍQUIDO DA PLURALIDADE DE GERADORES DE GOTÍCULAS DE LÍQUIDO PASSAM ATRAVÉS DE UM GÁS PARA O REFERIDO JATO DO SEGUNDO LÍQUIDO. TAMBÉM É FORNECIDO UM PROCESSO PARA PRODUZIR MICROPARTÍCULAS SÓLIDAS, O PROCESSO COMPREENDENDO: FORNECER UM PRIMEIRO LÍQUIDO COMPREENDENDO UM SOLUTO E UM SOLVENTE, O SOLUTO COMPREENDENDO UM POLÍMERO BIOCOMPATÍVEL, A CONCENTRAÇÃO DO POLÍMERO NO PRIMEIRO LÍQUIDO SENDO AO MENOS 10% P/V, ?P? SENDO O PESO DO POLÍMERO E ?V? SENDO O VOLUME DO SOLVENTE, FORNECER UMA PLURALIDADE DE GERADORES DE GOTÍCULAS DE LÍQUIDOS, OPERÁVEL PARA GERAR GOTÍCULAS DE LÍQUIDO, FORNECER UM JATO DE UM SEGUNDO LÍQUIDO, FAZER COM QUE A PLURALIDADE DE GERADORES DE GOTÍCULAS DE LÍQUIDOS FORME GOTÍCULAS DE LÍQUIDO DO PRIMEIRO LÍQUIDO, PASSAR AS GOTÍCULAS DE LÍQUIDO ATRAVÉS DE UM GÁS PARA ENTRAR EM CONTATO COM O JATO DO SEGUNDO LÍQUIDO (...).

Description

Campo de invenção

[001] A presente invenção se refere a um aparelho e método para fazer micropartículas poliméricas, incluindo micropartículas que encapsulam uma carga útil farmacêutica.

Antecedentes da invenção

[002] Métodos e aparelhos relacionados para a produção de microesferas poliméricas são conhecidos. Em processos específicos, a formação de microesferas solidificadas é conseguida juntando dois fluidos dentro de parâmetros rigidamente controlados, induzindo um processo de dessolvatação. O fluido 1, conhecido como "fase dispersa", compreende um polímero biocompatível dissolvido em um ou mais solventes. Essa combinação forma uma solução na qual uma carga útil, como um ingrediente farmacêutico ativo (API), pode ser dissolvida. Gotículas de fases dispersas são ejetadas em um segundo fluido, conhecido como "fase contínua". O contato entre estes inicia um processo em que o solvente é extraído a partir do polímero e da carga útil, produzindo microesferas de polímero de transporte de carga útil precipitada dentro do que pode, então, ser considerado um fluido residual. Em certos processos, o processo de ejeção de gotículas faz uso do efeito piezoelétrico, pelo qual um cristal piezo sofre distorção quando um pulso elétrico é aplicado. Essa distorção resulta em um pulso de pressão, forçando uma gotícula a ser ejetada a partir de um bocal e também criando pressão negativa para puxar mais fluido, uma vez que a gotícula tenha sido ejetada. Muitos dispositivos de prateleira fazem uso desse princípio para gerar gotículas, particularmente na indústria de impressão.

[003] A US 6.998.074 descreve um método para formar microesferas de polímero em que o material polimérico é dispensado a partir de um orifício de uma cabeça de impressão de jato de tinta enquanto o orifício é imerso em um líquido.

[004] O WO95/13176 descreve um processo e dispositivo para produzir partículas de plástico a partir de gotículas de plástico.

[005] O WO2012/042273 e o WO2012/042274 descrevem aparelhos e processos para a preparação de pérolas sólidas que encapsulam agentes bioativos e que são adequados para uso em liberação sustentada, por exemplo, via injeção de depósito.

[006] O WO2013/014466 descreve um dispositivo de coleta de pérolas e um método para separar pérolas de um fluido transportador.

[007] Existe uma necessidade não satisfeita de um processo de produção de micropartículas e aparatos relacionados que ofereçam rendimento e/ou eficiência aumentados em comparação com os métodos de produção descritos anteriormente. A capacidade de produzir grandes quantidades de micropartículas de propriedades uniformes de uma maneira controlada, enquanto minimiza os materiais residuais, seria desejável, por exemplo, para o escalonamento na industrial farmacêutica. A presente invenção procura abordar estas e outras necessidades.

Breve descrição da invenção

[008] Em termos gerais, a presente invenção se refere a um aparelho e método para produção de micropartículas poliméricas em que uma pluralidade (por exemplo, uma matriz) de geradores de gotículas é configurada para dispensar gotículas de líquido em uma corrente comum de um segundo líquido (a fase contínua). Os presentes inventores concluíram, surpreendentemente, que a corrente do segundo líquido não necessita de estar em contato com um conduto ou canal de fluxo, mas podem assumir a forma de um jato (ou seja, uma corrente coerente de fluido projetado para um meio envolvente a partir de um bocal). Além disso, as gotículas podem ser dispensadas em paralelo, espaçadas ao longo da direção do fluxo da corrente do segundo líquido. Os métodos descritos anteriormente preveem uma relação 1:1 entre o gerador de gotículas e o canal de fluxo. Contudo, através da experimentação, os presentes inventores verificaram que a precipitação das gotículas ao entrar em contato com o segundo líquido é virtualmente instantânea e que as gotas são dispensadas diretamente ao longo da linha de fluxo da corrente do segundo líquido (por exemplo, tendo uma placa de bocal de gerador de gotículas alinhada com a linha de fluxo de um jato de segundo líquido) atinge a formação de micropartículas sem coalescência indevida e leva a uma redução significativa no consumo do segundo líquido (fase contínua), o que, por sua vez, reduz o custo e o resíduo do processo.

[009] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um aparelho para a produção de micropartículas poliméricas sólidas, o aparelho compreendendo: uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido para formar gotículas de líquido de um primeiro líquido; e um bocal para formar um jato de um segundo líquido, em que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido e o bocal estão dispostos um em relação ao outro de tal modo que, em uso, gotículas de líquido da pluralidade de geradores de gotículas de líquido passam através de um gás para o referido jato do segundo líquido.

[0010] Em alguns casos a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende ao menos um componente piezoelétrico operável para gerar gotículas. Em particular, os geradores de gotículas podem operar no modo gota sob demanda. O aparelho pode compreender adicionalmente um gerador de sinal operável para fornecer um campo elétrico ao componente piezoelétrico.

[0011] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido está na forma de uma cabeça de impressão a jato de tinta.

[0012] Em alguns casos a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende, cada um, uma saída de gerador de gotículas e em que as saídas do gerador de gotículas estão em uma linha ou em uma matriz. Em particular, a linha ou matriz de saídas do gerador de gotículas pode ser substancialmente paralela à direção do jato do referido bocal. Neste contexto, substancialmente paralelo é entendido como significando um desvio de não mais que 30° a partir de paralelo, opcionalmente não mais de 5° a partir de paralelo. O ângulo de deslocamento pode ser determinado, por exemplo, visualizando o aparelho de cima (“Vista de Pássaro”) e considerando a linha da direção do jato a partir do bocal e a linha formada pelas saídas do gerador de gotículas e estendendo notoriamente estas linhas para seu ponto de intersecção. Em alguns casos, a direção do jato a partir do bocal estará alinhada com a linha formada pelas saídas do gerador de gotículas, quando vista de cima (um exemplo desta disposição está representado na Figura 3).

[0013] Em alguns casos, o número de saídas do gerador de gotículas de líquido está no intervalo de 5 a 2.500, opcionalmente 256, 512 ou 1.024. Em particular, o número de saídas de gerador de gotículas de líquido pode estar no intervalo de 100 a 1.024.

[0014] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido é operável para gerar gotículas de líquido tendo um volume de gotícula individual no intervalo de 1 a 100 pL, opcionalmente no intervalo de 5 a 50 pL.

[0015] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquidos é operável para produzir gotículas de líquido a uma frequência no intervalo de 0,1 a 100 kHz, opcionalmente 1 a 10 kHz.

[0016] Em alguns casos, o aparelho compreende adicionalmente um meio receptor de micropartículas para receber micropartículas sólidas dispersas em um jato de líquido. Em particular, o meio receptor de micropartículas pode compreender um conduto tendo uma abertura disposta de modo que, em uso, o jato do segundo líquido entra na referida abertura a jusante da região do jato onde as gotículas de líquido entram no jato de segundo líquido. Em alguns casos, o meio receptor de micropartículas compreendem um tubo que tem uma abertura que fica voltado para o referido bocal. O tubo pode ser formado de material flexível ou rígido e pode compreender uma dobra de cotovelo. Tipicamente, o meio receptor de micropartículas é capaz de converter o movimento geralmente horizontal do jato contendo micropartículas em movimento vertical descendente para coleta das micropartículas e/ou separação das micropartículas a partir do segundo líquido.

[0017] Em alguns casos, o meio receptor de micropartículas compreende meio de remoção de fluido operável para remover fluido a partir do meio receptor de micropartículas e meio de coleta de micropartículas operável para remover micropartículas a partir do meio receptor de micropartículas.

[0018] Em alguns casos, o aparelho compreende adicionalmente meio para gerar fluxo do referido segundo líquido através do referido bocal. Em particular, o meio para gerar fluxo pode compreender um sistema de pressão regulada para produzir um fluxo sem pulso de líquido. Em certos casos, o meio para gerar fluxo pode compreender um reservatório para manter o segundo líquido, o referido reservatório tendo uma saída em comunicação fluida com o referido bocal.

[0019] Em alguns casos, o referido bocal tem uma redução na área da seção transversal na direção do fluxo, de modo a aumentar a velocidade de fluxo de um líquido que passa através do bocal e assim forma um jato.

[0020] Em alguns casos, o aparelho compreende adicionalmente uma câmera para monitoramento de gotículas de líquido geradas pela referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido. Alternativamente ou adicionalmente, o aparelho pode compreender adicionalmente uma fonte de luz para iluminar gotículas de líquido geradas pela referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido. Em particular, a fonte de luz pode compreender um estroboscópio de LED eletricamente coordenado com a pluralidade de geradores de gotículas de líquido que, em uso, a câmera é capaz de capturar uma imagem de gotículas de líquido ejetadas da pluralidade de geradores de gotículas de líquido em um período de tempo predeterminado (mas tipicamente ajustável pelo usuário) após ejeção das referidas gotículas de líquido. Por exemplo, o estroboscópio LED pode ter um atraso estroboscópio ajustável, intensidade estroboscópica ajustável e/ou configurações de largura de pulso ajustáveis, permitindo assim que o referido período de tempo predeterminado após a ejeção das referidas gotículas seja ajustado.

[0021] Em alguns casos, o aparelho compreende adicionalmente ao menos um regulador de temperatura para controlar a temperatura do líquido que entra na referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido e/ou a temperatura do líquido que entra no referido bocal. Em particular, o ao menos um regulador de temperatura pode compreender um primeiro resfriador para controlar a temperatura do primeiro líquido que entra na pluralidade de geradores de gotículas de líquido no intervalo de 5°C a 30°C, opcionalmente no intervalo de 12°C a 16°C ou 16°C a 20°C. Em certos casos, o ao menos um regulador de temperatura compreende um segundo resfriador para controlar a temperatura do segundo líquido que entra no bocal no intervalo de 0°C a 20°C, opcionalmente no intervalo de 2°C a 8°C ou 3°C a 9°C.

[0022] Em alguns casos, o bocal está disposto de modo que, em uso, o jato é direcionado de modo a definir uma linha horizontal ou arco que passa abaixo da pluralidade de geradores de gotículas de líquido. Em particular, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido pode estar disposta de modo que, em uso, as gotículas de líquido são ejetadas para baixo com uma velocidade inicial e/ou sob a ajuda da gravidade, através do referido gás, dentro do referido jato do segundo líquido. A pluralidade de geradores de gotículas de líquido pode ser disposta de modo que, quando vistas de cima, as respectivas saídas da pluralidade de geradores de gotículas de líquido estão em linha com e acima da direção do jato do referido bocal.

[0023] Em alguns casos, as saídas dos geradores de gotículas de líquido estão espaçadas em intervalos iguais. Em particular, as saídas de geradores de gotículas de líquido adjacentes podem estar espaçadas entre 0,1 e 0,2 mm, saídas medidas centro a centro.

[0024] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido é posicionada em relação ao bocal, de modo que a distância de percurso de uma gotícula de líquido a partir da saída de um gerador de gotículas de líquido até o ponto mais próximo do jato está no intervalo de 2 a 10 mm, opcionalmente 4 a 6 mm.

[0025] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um processo para a produção de micropartículas sólidas, o processo compreendendo: fornecer um primeiro líquido compreendendo um soluto e um solvente, o soluto compreendendo um polímero biocompatível, a concentração do polímero no primeiro líquido sendo ao menos 10% p/v, “p” sendo o peso do polímero e “v” sendo o volume do solvente, fornecer uma pluralidade de geradores de gotículas de líquidos operáveis para gerar gotículas de líquido, fornecer um jato de um segundo líquido, fazer com que a pluralidade de geradores de gotículas de líquidos forme gotículas de líquido do primeiro líquido, passar as gotículas de líquido através de um gás para entrar em contato com o jato do segundo líquido de modo a fazer com que o solvente saia das gotículas, formando assim micropartículas sólidas, em que a solubilidade do solvente no segundo líquido é ao menos 5g de solvente por 100ml do segundo líquido, o solvente sendo substancialmente miscível com o segundo líquido.

[0026] Em alguns casos, o primeiro líquido compreende adicionalmente ao menos um (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais materiais alvos diferentes) material alvo (também conhecido como “carga útil”) que se deseja encapsular dentro das micropartículas, o material alvo a ser incorporado no primeiro líquido como um particulado em solução. Em certos casos, o material alvo compreende um agente farmaceuticamente ativo ou um precursor de um agente farmaceuticamente ativo. Em particular, o material alvo pode ser um agente farmaceuticamente ativo para tratamento de um tumor, uma condição do sistema nervoso central (SNC), uma condição ocular, uma infecção (por exemplo, viral, bacteriana ou outro patógeno) ou uma condição inflamatória (incluindo condições autoinflamatórias).

[0027] Em alguns casos, o material alvo pode ser um peptídeo, um hormônio terapêutico, um quimioterápico ou um imunossupressor. Em particular, o material alvo pode compreender octreotida ou um sal do mesmo (por exemplo, acetato de octreotida) ou ciclosporina A ou um sal do mesmo.

[0028] Em alguns casos, o material alvo pode compreender uma pluralidade de nanopartículas. Em particular, as nanopartículas podem ter um agente farmaceuticamente ativo ou um precursor de um agente farmaceuticamente ativo ligado de forma covalente ou não covalente (por exemplo, eletrostaticamente) (diretamente ou por meio de um ou mais ligantes). As nanopartículas podem, por exemplo, ser como descritas no documento PCT/EP2015/076364, apresentado em 11 de novembro de 2015, publicado como WO 2016/075211 A1 - cujo conteúdo total é expressamente incorporado a este documento a título de referência.

[0029] Em alguns casos a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende ao menos um componente piezoelétrico operável para gerar gotículas. Em particular, os geradores de gotículas podem operar no modo gota sob demanda.

[0030] Em alguns casos, as respectivas saídas da pluralidade de geradores de gotículas de líquido estão substancialmente em linha com o referido jato do segundo líquido, de modo que as gotículas de líquido entram em contato com o jato do segundo líquido espaçado em paralelo ao longo do jato do segundo líquido.

[0031] Em alguns casos, o número de saídas do gerador de gotículas de líquido está no intervalo de 5 a 2.500, como 100 a 1.200, opcionalmente 256, 512 ou 1.024.

[0032] Em alguns casos, a frequência de geração de gotículas de líquido está no intervalo de 0,1 a 100 kHz, opcionalmente de 1 a 10 kHz.

[0033] Em alguns casos, as gotículas de líquido têm um volume de gotículas individual no intervalo de 1 a 100 pL, opcionalmente 20 a 60 pL.

[0034] Em alguns casos, a maior dimensão média (tipicamente o diâmetro) das micropartículas sólidas está no intervalo de 1 a 200 μm, opcionalmente 10 a 100 μm ou 15 a 25 μm ou 20 a 40 μm.

[0035] Em alguns casos, o coeficiente de variação da maior dimensão das micropartículas é de 0,1 ou menos, o coeficiente de variação sendo o desvio padrão da maior dimensão das micropartículas dividida pela maior dimensão média. Os presentes inventores descobriram que, apesar da escala de produção aumentada do método da presente invenção, as micropartículas resultantes exibem uma uniformidade excelente de tamanho e formato, ou seja, formam uma população substancialmente monodispersa.

[0036] Em alguns casos, a razão entre a maior dimensão e a menor dimensão das micropartículas está no intervalo de 2 a 1, opcionalmente de 1,1 a 1,01. Em particular, as micropartículas podem ser substancialmente esféricas (“microesferas”).

[0037] Em alguns casos, o jato do segundo líquido é gerado fornecendo um fluxo sem pulso contínuo, do referido segundo líquido e passando o referido fluxo do segundo líquido através de um bocal que faz uma redução na área da seção transversal disponível para fluxo e, assim, aumenta a velocidade de fluxo do segundo líquido, o referido bocal terminando em um orifício a partir do qual o jato do segundo líquido emerge.

[0038] Em alguns casos, o jato do segundo líquido passa através de um gás (por exemplo, ar).

[0039] Em alguns casos, o jato do segundo líquido não está em contato com qualquer parede ou canal durante, ao menos, parte do seu comprimento. Isto difere dos métodos descritos anteriormente, em que a fase contínua é geralmente fornecida como um fluxo em um canal ou em um conjunto, como um conjunto agitado em um recipiente de topo aberto. Em modalidades particulares, a parte do comprimento do jato não entre em contato com qualquer parede ou canal compreende uma zona de contato, a referida zona de contato sendo a zona do jato na qual as referidas gotículas de líquido entram em contato com o referido jato.

[0040] Em alguns casos, as gotículas de líquido passam através de gás (por exemplo, ar) para uma distância de 1 a 100 mm, opcionalmente de 2 a 10 mm antes de entrar em contato com o referido jato do segundo líquido.

[0041] Em alguns casos, o jato do segundo líquido flui substancialmente perpendicular à direção da ejeção da gotícula e substancialmente paralela ao eixo longitudinal da pluralidade de saídas dos geradores de gotículas de líquido.

[0042] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido está posicionada acima do jato do segundo líquido e as referidas gotículas de líquido são ejetadas para baixo no jato do segundo líquido com uma velocidade inicial e/ou sob a assistência da gravidade.

[0043] Em alguns casos, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido dispensa gotículas de líquido a partir de suas respectivas saídas simultaneamente. Em particular, as gotículas de líquido podem passar através do gás em paralelo antes de entrar em contato com o referido jato do segundo líquido.

[0044] Em alguns casos, a velocidade de fluxo do jato do segundo líquido e a frequência da geração de gotículas de líquido são selecionadas de modo que as gotículas de líquido e/ou as micropartículas sólidas não coalescem. Em particular, a taxa de fluxo do jato do segundo líquido pode estar no intervalo de 10 a 500 mL/min, como 20 a 200 mL/min ou 20 a 100 mL/min.

[0045] Em alguns casos, o processo é executado sob condições assépticas, opcionalmente dentro de uma cabine de fluxo laminar. Isto é particularmente adequado quando o material alvo é um farmacêutico e/ou quando as micropartículas se destinam ao uso terapêutico ou outro uso clínico. No caso em que o processo é executado em uma cabine de fluxo laminar, a posição relativa da pluralidade de geradores de gotículas de líquido e o jato do segundo líquido podem ser escolhidos para considerar a direção e velocidade do fluxo de ar da cabine de fluxo laminar, fazendo com que as gotículas de líquido contatem o jato do segundo líquido.

[0046] Em alguns casos, o processo da invenção compreende adicionalmente a captura de uma ou mais imagens de ao menos uma das referidas gotículas de líquido em um ponto de tempo predeterminado após a ao menos uma gotícula de líquido ter sido gerada. Em particular, o processo compreende adicionalmente derivar a partir das referidas uma ou mais imagens ao menos uma propriedade de gotículas de líquido selecionada do grupo que consiste em: velocidade da gotícula, volume da gotícula, raio da gotícula e desvio da gotícula da sua trajetória inicial. Desta maneira, o monitoramento (incluindo monitoramento ao vivo contínuo) das propriedades de gotículas pode ser integrado ou realimentado para ajustar, se necessário, um ou mais parâmetros do processo, como a frequência de geração de gotículas, a taxa de fluxo do segundo líquido ou a temperatura do primeiro e/ou do segundo líquidos para controlar o tamanho e outras propriedades das micropartículas produzidas.

[0047] Em alguns casos, a temperatura do primeiro líquido que entra na pluralidade de geradores de gotículas de líquido de líquido situa- se no intervalo de 5°C a 30°C, opcionalmente no intervalo de 12°C a 16°C ou 16°C a 20°C.

[0048] Em alguns casos, a temperatura do segundo líquido que entra no bocal está no intervalo de 0°C a 20°C, opcionalmente no intervalo de 2°C a 8°C ou 3°C a 9°C.

[0049] Em alguns casos, o solvente compreende sulfóxido de dimetila (DMSO).

[0050] Em alguns casos, o segundo líquido compreende uma mistura de água e um álcool (por exemplo, terc-butanol) ou água e um composto orgânico solúvel em água que não seja um álcool. Em particular, o segundo líquido pode ser 15% p/p de butanol terciário em água.

[0051] Em alguns casos, o polímero compreende um poli (lactídeo), um poli (glicolídeo), uma policaprolactona, um polianidrido e/ou um copolímero de ácido lático e ácido glicólico ou é qualquer combinação dos referidos polímeros ou copolímeros. Em particular, o polímero pode compreender o Resomer RG752H, Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04, Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 20A; Purasorb PG 20; Purasorb PDLG 5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, Purasorb PDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H, Resomer RG502H, Resomer RG752, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0052] Em alguns casos, o processo compreende adicionalmente a coleta das micropartículas sólidas, pela separação das micropartículas sólidas a partir do segundo líquido. Em particular, o processo pode compreender adicionalmente submeter as micropartículas a uma ou mais etapas de tratamento de pós-produção selecionadas do grupo consistindo em: lavagem, aquecimento, secagem, liofilização e esterilização.

[0053] Em alguns casos, o processo compreende adicionalmente a formulação ou embalagem das micropartículas em uma composição farmacêutica ou forma de liberação. Por exemplo, as micropartículas podem ser combinadas com um veículo, veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou forma de liberação pode ser uma injeção de depósito.

[0054] Em alguns casos, o processo do segundo aspecto da invenção emprega um aparelho de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[0055] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece uma micropartícula produzida ou produzível pelo processo do segundo aspecto da invenção.

[0056] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma pluralidade de micropartículas do terceiro aspecto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente, sal e/ou solução.

[0057] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece uma corrente líquida caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de micropartículas poliméricas sólidas em suspensão no líquido, em que a taxa de fluxo da corrente líquida está no intervalo de 0,8 cm3/s a 5 cm3/s e a densidade de micropartículas na corrente líquida está no intervalo de 100.000 micropartículas/cm3 a 750.000 micropartículas/cm3. Isto pode ser fornecido, por exemplo, tendo uma corrente líquida com uma taxa de fluxo entre 50 ml/minuto e 300 mL/min e ejetando para dentro das gotículas de líquido da corrente a uma taxa de disparo entre 1.000 Hz e 6.000 Hz de cada um dos 512 saídas do gerador de gotículas de líquido. As gotículas de líquido solidificam pelo processo de dessolvatação (ver acima) e fornecem 512.000 a 3.072.000 micropartículas/segundo, as quais são transportadas pelo fluxo da corrente líquida. A densidade comparativamente alta de micropartículas no fluxo resulta em produção de micropartículas mais eficiente com resíduo reduzido de fase contínua.

[0058] As micropartículas da corrente líquida deste aspecto da invenção podem ser como definidas em conexão com o segundo aspecto da invenção. Em particular, as micropartículas podem encapsular um material alvo selecionado do grupo que consiste em: (i)umagentefarmaceuticamenteativoou um precursor de um agente farmaceuticamente ativo; (ii)umagentefarmaceuticamenteativopara o tratamento de um tumor, uma condição do sistema nervoso central (SNC), uma condição ocular, uma infecção ou uma condição inflamatória; (iii)um peptídeo, um hormônio terapêutico, um quimioterapêutico ou um imunossupressor; e (iv)uma pluralidade de nanopartículas. Exemplos particulares de material alvo incluem: octreotida ou um sal do mesmo (por exemplo, acetato de octreotida) ou ciclosporina A ou um sal do mesmo.

[0059] Em alguns casos, a maior dimensão média das micropartículas sólidas está no intervalo de 1 a 200 μm, opcionalmente 10 a 100 μm ou 15 a 25 μm ou 20 a 40 μm. O coeficiente de variação da maior dimensão das micropartículas é de 0,1 ou menos, o coeficiente de variação sendo o desvio padrão da maior dimensão das micropartículas dividido pela maior dimensão média. A razão da maior dimensão para a menor dimensão das micropartículas pode estar no intervalo de 2 a 1, opcionalmente de 1,1 a 1,01. As micropartículas podem ser substancialmente esféricas.

[0060] Em alguns casos, a corrente líquida pode estar no formato de um jato. O jato pode ser como definido em conexão com o segundo aspecto da invenção. Em alguns casos, a corrente líquida deste aspecto da invenção pode ser produzida ou produzível utilizando um aparelho de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[0061] A presente invenção inclui a combinação dos aspectos e características preferenciais descritas, exceto quando tal combinação é claramente inadmissível ou é expressamente evitada. Estes e outros aspectos e modalidades da invenção são descritos em maior detalhe abaixo e com referência aos exemplos e figuras em anexo.

Breve Descrição das Figuras

[0062] A Figura 1 mostra uma ilustração (não em escala) do processo de dessolvatação pelo qual o solvente se difunde para fora de uma gotícula de líquido em contato com a fase contínua, produzindo assim uma microesfera sólida.

[0063] A Figura 2 mostra um diagrama esquemático de um gerador de gotículas piezoelétrico (cabeça de impressão).

[0064] A Figura 3 mostra uma ilustração esquemática de uma modalidade do aparelho da invenção.

Descrição detalhada da invenção

[0065] Na descrição da presente invenção, os termos que se seguem serão utilizados, e devem ser definidos como indicado abaixo.

Micropartículas

[0066] As micropartículas de acordo com a presente invenção podem estar no formato de pérolas sólidas. Como aqui utilizado em conexão com micropartículas ou microesferas, o sólido tem por objetivo abranger um gel. As micropartículas, como especificamente usado aqui, incluem qualquer partícula polimérica ou microesfera de escala de mícron (tipicamente de 1 μm até 999 μm de diâmetro). As micropartículas podem ser de geometria substancialmente esférica (também referidas aqui como "microesferas"). Em particular, a razão da maior dimensão para a menor dimensão da micropartícula pode ser não mais que 5, 4, 3, 2, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,05 ou não mais de 1,01.

Jato

[0067] Como usado aqui, um "jato" é uma corrente coerente de fluido que é projetada em um meio circundante a partir de um bocal ou abertura. Em particular, um jato do segundo líquido (fase contínua) pode ser uma corrente coerente do segundo líquido projetado para um gás (tipicamente ar) a partir de um bocal. O jato pode definir uma trajetória de fluxo, ao menos parte da qual não está em contato com qualquer parede sólida, conduto ou canal. O jato pode definir uma trajetória de fluxo (por exemplo, uma linha ou arco) que intersecta com a trajetória ou trajetórias das gotículas de líquido dispensadas a partir da pluralidade de geradores de gotículas. Por exemplo, o jato pode ser uma corrente do segundo líquido que passa através do ar abaixo da pluralidade de geradores de gotículas, pelo qual gotículas de líquido dispensadas pelos geradores de gotículas passam através do gás sob a assistência da gravidade para a corrente do segundo líquido e são transportadas pela referida corrente de segundo líquido. Tipicamente, a tensão superficial do segundo líquido contribui para que o jato tome o formato de corrente coerente. Em alguns casos, o jato tem uma seção transversal substancialmente circular. No entanto, outros formatos de secção transversal (por exemplo, achatadas ou de tipo oval) são especificamente contempladas e podem ser fornecidas, por exemplo, por meio de formatos de bocal particulares.

Polímero biocompatível

[0068] O polímero é tipicamente um polímero biocompatível. "Biocompatível" é tipicamente considerado como compatível com células vivas, tecidos, órgãos ou sistemas, e apresentando risco mínimo ou nulo de lesão, toxicidade ou rejeição pelo sistema imunológico. Exemplos de polímeros que podem ser usados são polilactídeos (com uma variedade de grupos terminais), como Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04, Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 20A ; poliglicolídeos (com uma variedade de grupos terminais), como Purasorb PG 20; policaprolactonas; polianidridos e copolímeros de ácido lático e ácido glicólico (com uma variedade de grupos terminais, razões L:G e peso molecular podem ser incluídos), como Purasorb PDLG 5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, Purasorb PDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H, Resomer RG502H, RG752, RG752H, ou combinações dos mesmos. Em alguns casos, é preferencial que o soluto seja substancialmente insolúvel em água (é conveniente usar água como o segundo líquido). Se o segundo líquido compreender água, é preferencial que o solvente seja um solvente orgânico miscível em água, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO), n-metil pirrolidona, hexafluoro-isopropanol, glicofurol, PEG200 e PEG400.

[0069] O peso molecular ponderal médio (MW) do polímero pode ser de 4 a 700 kDaltons, particularmente se o polímero compreender um poli (a-hidróxi) ácido. Se o polímero compreende um copolímero de ácido láctico e glicólico (frequentemente denominado "PLGA"), o referido polímero pode ter um peso molecular ponderal médio de 4 a 120kDaltons, preferencialmente de 4 a 15kDaltons.

[0070] Se o polímero compreende uma polilactídeo, o referido polímero pode ter um peso molecular ponderal médio de 4 a 700 kDaltons.

[0071] O polímero pode ter uma viscosidade inerente de 0,1-2 dl/g, particularmente se o polímero compreender um poli (a-hidróxi) ácido. Se o polímero compreender um copolímero de ácido láctico e glicólico (frequentemente denominado "PLGA"), o referido polímero pode ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 1 dl/g e, opcionalmente, de 0,14 a 0,22 dl/g. Se o polímero compreender um polilactídeo, o referido polímero pode ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 2 dl/g e, opcionalmente, de 0,15 a 0,25 dl/g. Se o polímero compreender um poliglicolídeo, o referido polímero pode ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 2 dl/g e, opcionalmente, de 1,0 a 1,6 dl/g. É preferencial que o primeiro líquido compreenda um material alvo que se deseja encapsular dentro das micropartículas sólidas. No entanto, é especificamente contemplado aqui que o processo da presente invenção pode, em certos casos, não incluir um material alvo. Por exemplo, o processo pode ser usado para produzir micropartículas de placebo, por exemplo, para uso como controle negativo em uma experiência ou teste clínico.

Material alvo

[0072] O material alvo (também conhecido como “carga útil”) pode ser incorporado no primeiro líquido como um particulado ou pode ser dissolvido. O material alvo pode compreender um agente farmaceuticamente ativo, ou pode ser um precursor de um agente farmaceuticamente ativo. Em alguns casos, o material alvo compreende um agente farmaceuticamente ativo, ou precursor (por exemplo, pró-fármaco) do mesmo, para o tratamento de um tumor, uma condição do sistema nervoso central (SNC), uma condição ocular, uma infecção ou uma condição inflamatória. Em alguns casos, o material alvo pode compreender um peptídeo, um hormônio terapêutico, um quimioterápico ou um imunossupressor. Em certos casos, o referido material alvo compreende uma pluralidade de nanopartículas (por exemplo, nanopartículas de ouro). Quando presentes, tais nanopartículas podem ter um agente farmaceuticamente ativo ou um precursor do mesmo ligado de forma covalente ou não covalente às mesmas.

[0073] Exemplos de agentes farmaceuticamente ativos incluem, por exemplo, qualquer agente que seja adequado para entrega parenteral, incluindo, mas não se limitando a, fármacos de fertilidade, hormônio terapêutico, proteína terapêutica, anti-infecciosos, antibióticos, antifúngicos, fármacos de câncer, analgésicos, vacinas, Medicamentos para SNC e imunossupressores. Exemplos particulares incluem octreotida ou sal do mesmo (por exemplo, acetato de octreotida) e ciclosporina A ou um sal do mesmo.

[0074] A liberação de fármacos em micropartículas poliméricas, especialmente por liberação controlada parenteral, intravitreal ou intracraniana, tem vantagens particulares no caso de fármacos que, por exemplo, possuem baixa solubilidade em água, elevada toxicidade, fracas característica de absorção, embora a invenção não se limita a usar tais agentes. O agente ativo pode ser, por exemplo, um fármaco molecular pequeno, ou uma molécula mais complexa, tal como uma molécula polimérica. O agente farmaceuticamente ativo pode compreender um agente peptídico. O termo "agente peptídico" inclui poli (aminoácidos), frequentemente referido geralmente como "peptídeos", "oligopeptídeos", "polipeptídeos" e "proteínas". O termo também inclui análogos de agente peptídico, derivados, derivados acilados, derivados glicosilados, derivados peguilados, proteínas de fusão e similares. Agentes peptídicos que podem ser usados no método da presente invenção incluem (mas não se limitam a) enzimas, citoquinas, anticorpos, vacinas, hormônios do crescimento e fatores de crescimento.

[0075] O material alvo (especialmente no caso de um agente farmaceuticamente ativo ou um precursor do mesmo) pode ser fornecendo em uma quantidade de 2-60% p/p em comparação com o peso do polímero, opcionalmente de 5 a 40% p/p, ainda opcionalmente de 5 a 30% p/p e mais opcionalmente de 5-15% p/p.

[0076] Se o material alvo compreender um agente peptídico, o primeiro líquido pode compreender um ou mais inibidores da alteração da estrutura terciária. Exemplos de inibidores de alteração da estrutura terciária são: sacarídeos, compostos compreendendo unidades de sacarídeos, polióis (tais como glicol, manitol, lactitol e sorbitol), agentes de tamponamento sólidos ou dissolvidos (tais como carbonato de cálcio e carbonato de magnésio) e sais de metais (tais como CaCl2, MnCl2, NaCl e NiCl2). O primeiro líquido pode compreender até 25% p/p de inibidores da alteração da estrutura terciária, a percentagem em peso do inibidor da alteração da estrutura terciária sendo calculada como uma percentagem do peso do polímero. Por exemplo, o primeiro líquido pode compreender de 0,1 a 10% p/p (opcionalmente de 1 a 8% p/p e ainda opcionalmente de 3 a 7% p/p) sal metálico e 0,1 a 15% p/p (opcionalmente de 0,5 a 6% p/p e ainda opcionalmente de 1 a 4% p/p) de poliol.

Segundo líquido

[0077] O segundo líquido (também aqui chamado de "fase contínua") pode compreender qualquer líquido em que o soluto (tipicamente um polímero) é substancialmente insolúvel. Um tal líquido é por vezes chamado de um "antissolvente". Líquidos adequados podem incluir, por exemplo, água, metanol, etanol, propanol (por exemplo, 1-propanol, 2-propanol), butanol (por exemplo, 1-butanol, 2-butanol ou terc-butanol), pentanol, hexanol, heptanol, octanol e álcoois superiores; éter dietílico, éter metil-terc butílico, éter dimetílico, éter dibutílico, hidrocarbonetos simples, incluindo pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, cicloheptano, octano, ciclooctano e hidrocarbonetos superiores. Se for desejado, uma mistura de líquidos pode ser usada.

[0078] O segundo líquido compreende preferencialmente água, opcionalmente com um ou mais agentes ativos de superfície, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol (por exemplo, 1- propanol, 2-propanol), butanol (por exemplo, 1-butanol, 2-butanol ou terc- butanol), álcool isopropílico, Polissorbato 20, Polissorbato 40, Polissorbato 60 e Polissorbato 80. Os agentes ativos de superfície, tais como álcoois, reduzem a tensão superficial do segundo líquido que recebe as gotículas, o que reduz a deformação das gotículas quando estas atingem o segundo líquido, diminuindo assim a probabilidade de formação de gotículas não esféricas. Isto é particularmente importante quando a extração do solvente da gotícula é rápida. Se o segundo líquido compreender água e um ou mais agentes ativos de superfície, o segundo líquido pode compreender um teor de agentes ativos de superfície de 1 a 95% v/v, opcionalmente de 1 a 30% v/v, opcionalmente de 1 a 25% v/v, adicionalmente opcionalmente de 5% a 20% v/v e ainda mais opcionalmente de 10 a 20% v/v. A % do volume do agente ativo de superfície é calculado em relação ao volume do segundo líquido.

Cabeça de impressão

[0079] Como usado aqui, “cabeça de impressão” ou “cabeça de impressão de jato de tinta” pode ser um componente, tipicamente empregado na impressão a jato de tinta ou depósito de material a jato de tinta, que compreende uma ou mais câmaras que atuam como reservatórios para um fluido a ser ejetado e ao menos dois bocais através dos quais gotículas do fluido são ejetadas em virtude da força aplicada por um material piezoelétrico operando no modo gota sob demanda. Os bocais da cabeça de impressão a jato de tinta podem ser dispostos em um padrão regular, como uma única linha ou uma matriz com mais de uma linha. A cabeça de impressão de jato de tinta pode ser uma cabeça de impressão de jato de tinta disponível para comercialização "usada" ou pode ser adaptada para uso nos métodos de produção de micropartículas da presente invenção ou pode ser feita para uso nos métodos de geração de micropartículas da presente invenção. Um exemplo de uma cabeça de impressão para uso de acordo com a presente invenção é a cabeça de impressão Konica Minolta 512LH, por exemplo, KM512LH-010532.

[0080] Todo o teor dos documentos WO2012/042274, WO 2012/042273 e WO 2013/014466 aqui incorporadas, a título de referência para múltiplas finalidades.

[0081] O seguinte é apresentado a título de exemplo e não deve ser interpretado como uma limitação ao escopo das reivindicações.

Exemplo Exemplo 1 - Geração de microesferas

[0082] A presente invenção visa fornecer encapsulamento consistente e preciso de compostos de fármacos ativos dentro de microesferas de polímero projetadas para liberar o fármaco no corpo de uma maneira controlada durante um período prolongado de tempo.

[0083] O presente exemplo emprega a tecnologia de jato de tinta gota sob demanda para produzir gotículas no intervalo de picolitros (pL). A tecnologia comprovou produzir gotas discretas e repetíveis em frequências de vários kHz em vários bocais injetores. A otimização do pulso de pressão é obtida ajustando a magnitude e a duração do campo elétrico fornecido. A temperatura na placa do bocal também pode ser controlada para alterar a viscosidade do fluido no ponto de ejeção.

[0084] A formação de gotículas é rastreada usando um sistema de visualização avançado (“JetXpert”) fornecido pelo ImageXpert. O sistema inclui uma câmera e estroboscópio LED que é acionado cada vez que um sinal de disparo (ciclo de trabalho de 5 Volts P-P Onda Quadrada 50%) é enviado para o atuador do gerador de gotículas. O resultado é uma imagem estática e monocromática da gotícula ejetada em um período de tempo predeterminado após a ejeção, que é atualizada em um tempo predeterminado, permitindo o monitoramento de gotículas potencialmente fora da especificação. Esse período de tempo é conhecido como o atraso do estroboscópio e pode ser inserido no programa de computador por um operador de processo. O atraso é variável e, portanto, todo o período de formação de gotículas é rastreável. O sistema permite a visualização de gotículas “em movimento”, atribuindo um valor inicial, final e tamanho da etapa através de nanossegundos que, por sua vez, automaticamente aumentam o atraso do estroboscópio para seguir a formação de gotículas e a trajetória de ejeção até o ponto de terminação predefinido.

[0085] O sistema de visualização pode ser calibrado para permitir que o usuário verifique propriedades importantes das gotículas ejetadas; ou seja, velocidade (metros por segundo), volume (pL), raio (μm) e seu desvio da trajetória original (os valores são fornecidos por média, desvio padrão, mínimo e máximo). Esses dados podem ser registrados automaticamente em uma planilha para atuar como um registro em lote. Imagens e vídeos também podem ser obtidos quando os dados não estão sendo gravados.

[0086] O segundo fluido passa pela parte inferior do gerador. As gotículas são ejetadas no ar, inicialmente, antes de serem capturadas pelo fluxo cruzado horizontal de fluido (isto é, o jato), coletando todas as gotículas de todos os bocais em uma corrente.

[0087] O fluxo abaixo do gerador de gotículas é laminar (ou seja, o jato do segundo líquido define uma linha geralmente horizontal ou arco que passa sob o gerador de gotículas), como visto na Figura 3. Os presentes inventores conceberam um bocal contendo uma redução abrupta para a área de secção transversal circular disponível para fluxo. Isso serve para aumentar a velocidade do fluxo na região imediatamente abaixo do gerador, com o objetivo de garantir que as gotas ejetadas não coalesçam. A velocidade do jato é tal que as gotículas são imediatamente removidas da trajetória das que estão atrás delas. O fluxo contínuo e sem pulso é fornecido por um sistema de pressão regulada.

[0088] A lógica sugeriria que a maneira ideal de evitar a coalescência seria fornecer um amplo canal de fluxo a 90° da placa do bocal do gerador. No entanto, através da experimentação, os presentes inventores descobriram que a precipitação é virtualmente instantânea e que a queima direta ao longo da linha da placa do bocal leva a uma redução significativa no consumo da fase contínua, o que reduz o custo e o desperdício do processo.

[0089] O bocal de fase contínua é montado em um suporte feito sob medida projetado pelos presentes inventores que se conecta a uma estrutura personalizada pronta para o aspecto à qual, por sua vez, é ligado os periféricos JetXpert. Diretamente oposto ao bocal do outro lado do gerador de gotícula está um cotovelo receptor para capturar a corrente que agora contém esferas solidificadas.

[0090] Ambas as temperaturas dos fluidos do processo são controladas por sistemas de resfriamento programáveis. O antissolvente é refrigerado em linha a montante do bocal antissolvente. No seu ponto de contato, a fase contínua é de 3-9°C. A fase dispersa é mantida a aproximadamente 16°C para manter a estabilidade da formulação carregada com fármaco, mas também para evitar o congelamento quando agitado através de preparação e mudanças de vácuo.

[0091] Descobriu-se que o método acima descrito de geração de micropartículas produziu um número maior de micropartículas por unidade de tempo e foi necessário um volume relativamente menor de antissolvente por micropartícula produzida quando comparado com o bocal de gerador de gotícula individual por método de canal descrito em WO2012/042273 e WO2012/042274. Por exemplo, quando é empregue uma cabeça de impressão a jato de tinta com 512 saídas de gerador de gotículas de líquido com uma taxa de disparo de 2.000 a 6.000 Hz, o número de micropartículas produzidas está no intervalo de 1.024.000 a 3.072.000 micropartículas por segundo. O método acima descrito, portanto, fornece maior potencial para produção em escala industrial e maior eficiência. A corrente líquida contendo as micropartículas sólidas formadas tem uma maior densidade de micropartículas, de modo que existe um nível mais baixo de desperdício da fase contínua para uma dada quantidade de micropartículas produzidas. No entanto, verificou-se que as micropartículas produziam excelente uniformidade, ou seja, eram altamente monodispersas.

Exemplo 2 - Micropartículas Carregadas com octreotida

[0092] Um exemplo particular do processo de produção de micropartículas descrito acima no Exemplo 1 é a produção de microesferas carregadas com octreotida (Q-Octreotide™) agora descritas.

[0093] A octreotida (também conhecido pela marca Sandostatin®, Novartis Pharmaceuticals) é um octapeptídeo que mimetiza farmacologicamente a somatostatina. A octreotida tem a seguinte estrutura química:

[0094] A octreotida é usada no tratamento de tumores produtores de hormônio do crescimento (acromegalia e gigantismo), tumores hipofisários que secretam hormônio estimulante da tiroide (tirotropinoma),diarreia e episódios de rubor associados à síndrome carcinoide e diarreia empessoas com tumores vasoativos intestinais (VIPomas).Materiais

Metodologia

[0095] Uma formulação mestre é composta:

Resomer RG752H Acetato de octreotida DMSO

[0096] A solução ativa é mantida a 12-16°C.

Anti-solvente 15% p/p de butanol terciário.

[0097] Gotículas de dispensação

[0098] A cabeça KM512LH foi executada com frequência definida para 4kHz.

[0099] Fluxo anti-solvente

125 mL/min, 2-8°C.

[00100] As microesferas carregadas com octreotida foram coletadas utilizando um coletor de microesferas (ver WO2013/014466), lavadas, liofilizadas e esterilizadas terminalmente (por exemplo, utilizando esterilização por raios gama ou por feixe de E).

[00101] Determinou-se que as microesferas carregadas com octreotida eram monodispersas e adequadas para uso farmacêutico de libertação sustentada.

[00102] Todas as referências aqui citadas são aqui incorporado na íntegra, a título de referência e para todos os efeitos na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patente ou patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência em sua totalidade.

[00103] As modalidades específicas aqui descritas são oferecidas a título de exemplo, não como limitação. Quaisquer subtítulos aqui contidos são incluídos apenas por conveniência e não devem ser interpretados como limitantes da divulgação de qualquer forma.

Claims

1.Aparelho para produzir micropartículas poliméricas sólidas, caracterizado pelo fato de que compreende: uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido para formar gotículas de líquido de um primeiro líquido, em que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende ao menos um componente piezoelétrico operável para gerar gotículas; e um bocal para formar um jato de um segundo líquido, em que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido e o bocal estão dispostos um em relação ao outro de tal modo que, em uso, gotículas de líquido da pluralidade de geradores de gotículas de líquido passam através de um gás para o referido jato do segundo líquido, e em que, em uso, a pluralidade de geradores de gotículas de líquido é operável para produzir gotículas de líquido a uma frequência na gama de 1 a 100 kHz por gerador de gotículas.

2.Aparelho, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido está na forma de uma cabeça de impressão de jato de tinta.

3.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende, cada um, uma saída de gerador de gotícula e em que as saídas do gerador de gotículas estão em uma linha ou em uma matriz.

4.Aparelho, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a linha ou matriz de saídas do gerador de gotículas é substancialmente paralela à direção do jato do referido bocal.

5.Aparelho, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que meios substancialmente paralelos deslocados por não mais de 30° a partir de paralelo, opcionalmente não mais de 5° a partir de paralelo.

6.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um meio receptor de micropartículas para receber micropartículas sólidas dispersas em um jato de líquido.

7.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda meio para gerar fluxo de líquido através do referido bocal, em que o referido meio para gerar fluxo compreende um sistema de pressão regulada para produzir um fluxo sem pulso de líquido.

8.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: uma câmera para monitoramento de gotículas de líquido geradas pela referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido; e/ou uma fonte de luz para iluminação de gotículas de líquido geradas pela referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido.

9.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda ao menos um regulador de temperatura para controlar a temperatura do líquido que entra na referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido e/ou a temperatura do líquido que entra no referido bocal.

10.Aparelho, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ao menos um regulador de temperatura compreende: um primeiro resfriador para controlar a temperatura do primeiro líquido que entra na pluralidade de geradores de gotículas de líquido no intervalo de 5°C a 30°C, opcionalmente no intervalo 12°C a 16°C ou 16°C a 20°C; e/ou um segundo resfriador para controlar a temperatura do segundo líquido que entra no bocal no intervalo de 0°C a 20°C, opcionalmente no intervalo de 2°C a 8°C ou 3°C a 9°C.

11.Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido está posicionada relativa ao bocal, de modo que a distância de percurso de uma gotícula de líquido a partir da saída de um gerador de gotículas de líquido para o jato está no intervalo 2 a 10 mm.

12.Processo para produzir micropartículas sólidas, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer um primeiro líquido compreendendo um soluto e um solvente, o soluto compreendendo um polímero biocompatível, a concentração do polímero no primeiro líquido sendo ao menos 10% p/v, “p” sendo o peso do polímero e “v” sendo o volume do solvente, fornecer uma pluralidade de geradores de gotículas de líquidos, operável para gerar gotículas de líquido, em que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido compreende ao menos um componente piezoelétrico operável para gerar gotículas e em que a pluralidade de geradores de gotículas de líquido é operável para produzir gotículas de líquido em uma frequência no intervalo de 1 a 100 kHz por gerador de gotículas, fornecer um jato de um segundo líquido, fazer com que a pluralidade de geradores de gotículas de líquidos forme gotículas de líquido do primeiro líquido, passar as gotículas de líquido através de um gás para entrar em contato com o jato do segundo líquido de modo a fazer com que o solvente saia das gotículas, formando assim micropartículas sólidas, em que a solubilidade do solvente no segundo líquido é ao menos 5g de solvente por 100ml do segundo líquido, o solvente sendo substancialmente miscível com o segundo líquido.

13.Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o primeiro líquido compreende ainda um material alvo que se deseja encapsular no interior das micropartículas, o material alvo sendo incorporado no primeiro líquido como um particulado ou em solução.

14.Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido material alvo compreende um agente farmaceuticamente ativo ou um precursor de um agente farmaceuticamente ativo.

15.Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o referido material alvo compreende um agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de um tumor, uma condição do sistema nervoso central (SNC), uma condição ocular, uma infecção ou uma condição inflamatória.

16.Processo, de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido material alvo compreende um peptídeo, um hormônio terapêutico, um quimioterápico ou um imunossupressor.

17.Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido material alvo compreende octreotida ou um sal do mesmo, ou ciclosporina A ou um sal do mesmo.

18.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que: as respectivas saídas da pluralidade de geradores de gotículas de líquido estão substancialmente em linha com o referido jato do segundo líquido, de modo que as gotículas de líquido entram em contato com o jato do segundo líquido espaçado em paralelo ao longo do jato do segundo líquido; o número de saídas do gerador de gotículas de líquido está no intervalo de 5 a 2.500, opcionalmente 256, 512 ou 1.024; a frequência de geração de gotículas de líquido está no intervalo de 1 a 10kHz por gerador de gotículas; as referidas gotículas de líquido têm um volume de gotícula individual no intervalo de 1 a 100pL, opcionalmente 20 a 60pL; e/ou a maior dimensão média das micropartículas sólidas está no intervalo de 1 a 200 μm, opcionalmente 10 a 100 μm ou 15 a 25 μm ou 20 a 40 μm.

19.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que: -o coeficiente de variação da maior dimensão das micropartículas é 0,1 ou menos, o coeficiente de variação sendo o desvio padrão da maior dimensão das micropartículas dividida pela maior dimensão média; e/ou -a razão da maior dimensão para ao menos a dimensão das micropartículas está no intervalo de 2 a 1, opcionalmente de 1,1 a 1,01.

20.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado pelo fato de que as micropartículas são substancialmente esféricas.

21.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado pelo fato de que oreferidojatodo segundolíquidoflui substancialmente perpendicular àdireçãodaejeção dagotícula e substancialmente paralela ao eixo longitudinal da pluralidade de saídas dos geradores de gotículas de líquido.

22.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 21, caracterizado pelo fato de que: -a referida pluralidade de geradores de gotículas de líquido distribui gotículas de líquido das respectivas saídas simultaneamente e em que as referidas gotículas de líquido passam através de gás em paralelo antes de entrar em contato com o referido jato do segundo líquido; e/ou -a velocidade de fluxo do jato do segundo líquido e a frequência da geração de gotículas de líquido são selecionadas de modo que as gotículas de líquido e/ou as micropartículas sólidas não coalescem.

23.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a captura de uma ou mais imagens de ao menos uma das referidas gotículas de líquido em um ponto de tempo predeterminado após a ao menos uma gotícula de líquido ter sido gerada.

24.Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda derivar a partir das referidas uma ou mais imagens ao menos uma propriedade de gotículas de líquido selecionada do grupo que consiste em: velocidade da gotícula, volume da gotícula, raio da gotícula e desvio da gotícula da sua trajetória inicial.

25.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 24, caracterizado pelo fato de que: -a temperatura do primeiro líquido que entra na pluralidade de geradores de gotículas de líquido de líquido situa-se no intervalo de 5°C a 30°C, opcionalmente no intervalo de 12°C a 16°C ou 16°C a 20°C; e/ou -a temperatura do segundo líquido que entra no bocal está no intervalo de 0°C a 20°C, opcionalmente no intervalo de 2°C a 8°C ou 3°C a 9°C.

26.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 25, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um poli (lactídeo), um poli (glicolídeo), uma policaprolactona, um polianidrido e/ou um copolímero de ácido lático e ácido glicólico ou é qualquer combinação dos referidos polímeros ou copolímeros.

27.Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende o Resomer RG752H, Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04, Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 20A; Purasorb PG 20; Purasorb PDLG 5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, Purasorb PDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H, Resomer RG502H, Resomer RG752, ou qualquer combinação dos mesmos.

28.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 27, caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda: - coletar as micropartículas sólidas pela separação das micropartículas sólidas a partir do segundo líquido; submeter às micropartículas a uma ou mais etapas de tratamento de pós- produção selecionadas do grupo consistindo em: lavagem, aquecimento, secagem, liofilização e esterilização; e/ou formular ou embalar as micropartículas em uma composição farmacêutica ou forma de liberação.

29.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 28, caracterizado pelo fato de que o processo emprega um aparelho conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.